Schilddrüsenmalignom (nach Thyreoidektomie): 1 2 ( -3) Tabletten täglich.

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1 Novothyral-Tabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Tablette enthält 100 µg Levothyroxin-Natrium (T 4, L-Thyroxin-Natrium) und 20 µg Liothyronin-Natrium (T 3, L-Triiodothyronin-Natrium). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Tablette. Fast weiße, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Non- oder Low-Responder unter L-Thyroxin-Therapie bei allen Formen der Hypothyreose. Bei Patienten mit Struma oder Rezidivprophylaxe nach Strumektomie bzw. Supressionstherapie nach Therapie eines Schilddrüsenkarzinoms, bei denen eine Störung der Konversion von T 4 zu T 3 in der Körperperipherie auf Grund von niedrigen T 3 -Konzentrationen im Serum vermutet wird. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung und Dauer der Anwendung: Die nachstehenden Angaben können nur als Richtlinie dienen. Der individuelle Levothyroxin-Tagesbedarf muss mittels klinischer Untersuchungen und geeigneter Laborparameter (z.b. TSH-, ft 3 -T 4 Bestimmung) kontrolliert werden. Der Bedarf an Schilddrüsenhormonen ist bei Patienten über 60 Jahre um ca. 25% niedriger als bei jüngeren Erwachsenen. Euthyreote Struma: Erwachsene: 1/2 1 Tablette täglich. Jugendliche: 1/2 1 Tablette täglich. Kinder (bis ca. 35 kg Körpergewicht): 1/2 1 Tablette täglich. Behandlungsdauer: Die Dauer der Therapie richtet sich nach den individuellen, klinischen Erfordernissen. Hypothyreose: Erwachsene: Initialdosis: 1/2 Tablette täglich, 14 Tage lang. Steigerung in 2-wöchigen Intervallen um jeweils 1/2 Tablette bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis. Erhaltungsdosis: 1/2 2 Tabletten täglich. Behandlungsdauer: lebenslang. Rezidivprophylaxe nach Strumektomie: Initial: 1/2 1 Tablette täglich Behandlungsdauer: Die Dauer der Therapie richtet sich nach den individuellen, klinischen Erfordernissen. Schilddrüsenmalignom (nach Thyreoidektomie): 1 2 ( -3) Tabletten täglich. Behandlungsdauer: lebenslang. Art der Anwendung: Die Einnahme von Novothyral sollte als einmalige Tagesdosis morgens nüchtern 1/2 Stunde vor dem Frühstück, möglichst mit etwas Flüssigkeit, erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, unbehandelte Hyperthyreose jeglicher Genese, unbehandelte Nebennierenrindeninsuffizienz, unbehandelte Hypophyseninsuffizienz, Myocardinfarkt, Angina pectoris, Myocarditis, Pancarditis, tachykarde Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vor Beginn einer Schilddrüsenhormontherapie sind folgende Krankheiten auszuschließen bzw. zu behandeln: Angina pectoris, Arteriosklerose, Bluthochdruck, Hypophysen- bzw. Nebenrindeninsuffizienz, Schilddrüsenautonomie. Bei der Einleitung einer Therapie mit Levothyroxin wird bei Patienten mit Risiko für psychotische Störungen empfohlen, mit einer niedrigen Dosis von Levothyroxin zu starten und diese Dosis bei Beginn der

2 Therapie nur langsam zu erhöhen. Eine Überwachung des Patienten ist angezeigt. Sollten Anzeichen für psychotische Störungen auftreten, ist eine Anpassung der Dosis von Levothyroxin in Betracht zu ziehen. Koronare Insuffizienz, Herzinsuffizienz, tachykarde Herzrhythmusstörungen: Vor einer Schilddrüsenhormontherapie ist die Koronarinsuffizienz zu behandeln. Die Novothyral-Therapie sollte in niedriger Dosis eingeleitet und in größeren Zeitabständen unter häufiger Kontrolle der Schilddrüsenhormonparameter sehr langsam gesteigert werden. Auch eine leichtere Hyperthyreosis factitia ist bei Koronarinsuffizienz, Herzinsuffizienz oder tachykarden Herzrhythmusstörungen unbedingt zu vermeiden. Diabetes mellitus: Da Schilddrüsenhormone die Glucoseresorption sowie Insulinsekretion und -empfindlichkeit beeinflussen, ist der Blutzuckerspiegel in der Initialphase der Behandlung mit Novothyral regelmäßig zu kontrollieren und bei Veränderungen die Dosierung des Antidiabetikums entsprechend anzupassen. Hypophysen- bzw. Nebennierenrindeninsuffizienz: Bei sekundärer Hypothyreose muss vor Einleitung einer Substitutionstherapie die Ursache abgeklärt werden. Falls erforderlich, muss bei Vorliegen einer Nebennierenrindeninsuffizienz eine entsprechende Substitutionstherapie vor der Einnahme von Novothyral eingeleitet werden. Schilddrüsenautonomie: Autonomien in der Schilddrüse sind durch eine gezielte Diagnostik vor Beginn der Therapie mit Novothyral auszuschließen. Hypothyreose: Initial ist die Therapie mit niedriger Tagesdosis einzuleiten und je nach Alter des Patienten und Schwere der Erkrankung die Dosis langsam, unter regelmäßiger Kontrolle der Schilddrüsenhormonparameter, bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis zu erhöhen. Andernfalls kann es bei koronarer Herzkrankheit in Einzelfällen zu einer Verstärkung der Symptomatik von Angina pectoris oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Bei Erwachsenen muss immer einschleichend therapiert werden. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sind eine sehr vorsichtige Dosierung und häufige ärztliche Kontrollen notwendig. Bei der Levothyroxin/Liothyronin-Therapie hypothyreoter postmenopausaler Frauen, die ein erhöhtes Osteoporoserisiko aufweisen, ist zur Vermeidung supraphysiologischer Blutspiegel von Levothyroxin/Liothyronin die Schilddrüsenfunktion engmaschig zu kontrollieren. Hinweise zu Patienten mit Diabetes mellitus und zu Patienten unter Antikoagulantien-Behandlung siehe Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen. Hypothyreose und/oder eine verminderte Kontrolle von Hypothyreose kann auftreten, wenn Orlistat und Levothyroxin gemeinsam verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten die Levothyroxin einnehmen, sollten ihren Arzt konsultieren bevor sie eine Behandlung mit Orlistat beginnen oder beenden oder ändern, da Orlistat und Levothyroxin möglicherweise zu verschiedenen Zeiten eingenommen werden müssen und die Dosis von Levothyroxin gegebenenfalls eine Anpassung benötigt. Darüber hinaus wird empfohlen, die Serumhormonspiegel des Patienten zu überwachen. Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Novothyral - Tabletten nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Colestyramin, Colestipol: Resorption von Schilddrüsenhormonen vermindert. Novothyral sollte bei gleichzeitiger Behandlung 4-5 Stunden vor der Gabe von Colestyramin bzw. Colestipol verabreicht werden. Antidiabetika: Blutzuckersenkung vermindert. Bei Diabetikern ist der Blutzuckerspiegel in der Initialphase der Behandlung mit Novothyral regelmäßig zu kontrollieren und bei Veränderungen die Dosierung des Antidiabetikums entsprechend anzupassen. Cumarin-Derivate: Verstärkte Blutgerinnungshemmung, Verlängerung der Prothrombin-Zeit. Dadurch kann die Gefahr von Hämorrhagie, wie z.b. CNS oder gastointestinale Blutungen, vor allem bei älteren Patienten erhöht werden. Bei Gabe von Antikoagulantien sind regelmäßige Kontrollen zu Beginn und während der Novothyral-Medikation erforderlich. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion des Antikoagulantiums angezeigt. Proteasehemmer: Proteasehemmer (z.b. Ritonavir, Indinavir, Lopinavir) können die Wirkung von Levothyroxin beeinflussen. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenhormonwerte sind zu empfehlen. Gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen. Aluminiumhaltige Präparate, eisenhaltige Präparate, Calciumcarbonat: Die Resorption von Levothyroxin/Liothyronin kann durch die gleichzeitige Einnahme von aluminiumhaltigen, Magensaft bindenden Antazida, Calciumcarbonat oder eisenhaltigen Arzneimitteln vermindert werden. Deshalb sollte die Einnahme von Novothyral mindestens 2 Stunden vor diesen erfolgen. Phenytoin:

3 Phenytoin kann Levothyroxin von den Plasmaproteinen verdrängen. Dies resultiert in erhöhtem ft4. Andererseits verstärkt Phenytoin den hepatischen Metabolismus von Levothyroxin. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenhormonwerte sind zu empfehlen. Während der Novothyral-Therapie darf Phenytoin nicht intravenös verabreicht werden. Salizylate, Dicumarol, Furosemid, Clofibrat: Verdrängung von Schilddrüsenhormonen durch Salizylate, Dicumarol, hohe Dosen von Furosemid (250 mg) und Clofibrat aus der Plasmaeiweißbindung. Dies führt zu einer Erhöhung des ft 4 Anteils. Propylthiouracil, Glucocorticoide, Beta-Sympatholytika, Amiodaron und iodhaltige Kontrastmittel: Diese Substanzen inhibieren die periphere Konversion von T 4 in T 3. Amiodaron kann, bedingt durch seinen hohen Iodgehalt, sowohl eine Hyperthyreose als auch eine Hypothyreose auslösen. Besondere Vorsicht ist bei der nodösen Struma mit möglicherweise unerkannter Autonomie geboten. Digitalis: Digitaliswirkung kann verringert werden. Orlistat: Hypothyreose und/oder eine verminderte Kontrolle einer Hypothyreose kann auftreten, wenn Orlistat und Levothyroxin zur selben Zeit eingenommen werden. Dies ist möglicherweise auf eine verringerte Absorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zurückzuführen sein. Sevelamer: Sevelamer kann die Absorption von Levothyroxin vermindern. Deshalb wird bei diesen Patienten empfohlen, Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu Beginn und während der Medikation, zu kontrollieren. Falls notwendig muss die Levothyroxin Dosis angepasst werden. Tyrosinkinase-Inhibitoren: Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Sunitinib) können die Wirksamkeit von Levothyroxin vermindern. Deshalb wird bei diesen Patienten empfohlen, Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu Beginn und während der Medikation, zu kontrollieren. Falls notwendig muss die Levothyroxin Dosis angepasst werden. Sertralin, Chloroquin/Proguanil: Diese Substanzen setzen die Wirksamkeit von Levothyroxin/ Liothyronin herab und führen zu einem TSH- Anstieg. Barbiturate: Barbiturate, Carbamazepin und andere Substanzen, die das Enzymsystem der Leber induzieren können, können die hepatische Clearance von Levothyroxin/Liothyronin steigern. Östrogene: Während der Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva oder während einer postmenopausalen Hormonersatztherapie kann der Levothyroxin/Liothyronin-Bedarf ansteigen. Sojaprodukte: Sojaprodukte können die intestinale Aufnahme von Novothyral vermindern. Insbesondere zu Beginn oder nach Beendigung einer sojahaltigen Ernährung kann eine Dosisanpassung von Novothyral notwendig werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist die Einnahme von Novothyral besonders konsequent fortzusetzen. Schwangerschaft Während der Schwangerschaft kann der Bedarf an Schilddrüsenhormonen erhöht sein. Regelmäßige und engmaschige Kontrollen der Schilddrüsenhormonwerte sollten sowohl während der Schwangerschaft als auch danach durchgeführt werden. Eine nicht behandelte Hypothyreose kann zu fetalen Schäden oder Aborten führen. Schilddrüsenhormone müssen daher während der gesamten Schwangerschaft weiter eingenommen werden. Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta nur in unwirksam geringen Mengen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass es keine Anhaltspunkte für eine Substanz-induzierte Teratogenität und/oder Foetotoxizität beim Menschen im empfohlenen Dosierungsbereich gibt. Exzessiv hohe Levothyroxin-Dosen während der Schwangerschaft können sich negativ auf die fetale und postnatale Entwicklung auswirken. Stillzeit Die in die Muttermilch sezernierte Menge an Schilddrüsenhormon reicht nicht zur Induktion einer Hyperthyreose oder zur Suppression der TSH-Sekretion beim Säugling aus. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Überempfindlichkeitsreaktionen können zum Wirkstoff wie zu den sonstigen Hilfsstoffen auftreten. Bei sachgemäßer Anwendung und unter Kontrolle der klinischen Befunde sowie der labordiagnostischen Werte sind Nebenwirkungen während der Behandlung mit Novothyral nicht zu erwarten. Wird im Einzelfall die Dosisstärke nicht vertragen oder liegt eine Überdosierung vor, so können, besonders bei zu schneller Dosissteigerung zu Beginn der Behandlung, Symptome auftreten, wie sie auch bei einer Überfunktion der

4 Schilddrüse vorkommen: z.b. Tachykardie, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen (z.b. atriale Fibrillation und Extrasystolen), pektanginöse Zustände, Kopfschmerzen, Muskelschwäche und Krämpfe, Hitzegefühl, Fieber, Erbrechen, Menstruationsstörungen, Pseudotumor cerebri, Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Hyperhidrosis, Gewichtsabnahme, Diarrhoe. Die Tagesdosis sollte in diesem Fall reduziert und die Medikation für mehrere Tage unterbrochen werden. Sobald sich die Nebenwirkung rückgebildet hat, kann die Behandlung unter vorsichtiger Dosierung wieder aufgenommen werden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 AT-1200 Wien Fax: + 43 (0) Website: Überdosierung Ein erhöhter T 3 -Wert stellt im Vergleich zu erhöhten T 4 - oder ft 4 -Werten einen zuverlässigeren Indikator für eine Überdosierung dar. Bei Überdosierung treten Symptome einer ausgeprägten Stoffwechselsteigerung auf. Abhängig vom Grad der Überdosierung werden eine Unterbrechung der Tabletteneinnahme und Kontrolluntersuchungen empfohlen. Symptome können sich äußern als starke betasympathomimetische Wirkungen, wie Tachykardie, Angstzustände, Erregung und Hyperkinese. Die Beschwerden können durch Betarezeptorenblocker gemildert werden. Bei extremen Dosen kann eine Plasmapherese hilfreich sein. Bei Patienten mit langjährigem Schilddrüsenhormon-Abusus sind mehrere Fälle eines plötzlichen Herztodes beschrieben worden. Das Auftreten von Krampfanfällen oder eine Zunahme der Anfallshäufigkeit bei Patienten mit Epilepsie kann bei Überdosierung oder Überschreiten der individuellen Dosistoleranz auftreten. Eine Überdosierung von Levothyroxin kann zu einer Hyperthyreose führen. Es können Symptome einer akuten Psychose auftreten, besonders bei Patienten mit einem Risiko für psychotische Störungen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormone, Kombination aus Levothyroxin und Liothyronin. ATC-Code: H03AA03. Die in Novothyral enthaltenen synthetischen Schilddrüsenhormone sind in ihrer Wirkung mit den von der Schilddrüse endogen gebildeten Hormonen T 3 und T 4 identisch. Die Hormone Levothyroxin (T 4 ) und Liothyronin (T 3 ) werden in der Schilddrüse gebildet und gelangen von dort im Verhältnis von 10 zu 1 (T 4 zu T 3 ) ins Blut. Mit 80% liegt der Hauptort der Liothyroninbildung jedoch in peripheren Organen (insbesondere Leber und Niere). Hier wird Levothyroxin zu etwa gleichen Teilen in das aktive T 3 und das stoffwechselinaktive,,reverse T 3 umgewandelt. Liothyronin stellt somit das eigentliche Wirkprinzip der Schilddrüse dar, während Levothyroxin als Prohormon angesehen werden muss (Levothyroxin ist ca. fünfmal schwächer wirksam als Liothyronin). Der zelluläre Wirkungsmechanismus der Schilddrüsenhormone beruht auf einer gesteigerten Proteinsynthese und Enzymaktivierung. Die physiologischen Hormonwirkungen betreffen Zelldifferenzierung und Wachstum, Steigerung des Energieumsatzes, Temperaturregulation und Beschleunigung der Stoffwechselprozesse. Die Erhöhung der Schilddrüsenhormonkonzentration unter Novothyral führt über einen negativen Feed-back- Mechanismus zu einer supprimierten TSH-Sekretion der Hypophyse. Die aus Schilddrüsenhormonmangel resultierende TSH-Stimulation mit folgender Vergrößerung der Schilddrüse wird gehemmt bzw. eine Rückbildung der Struma erreicht. Diese Wirkung von Novothyral wird zur Suppressionstherapie der euthyreoten Struma und zur Rezidivprophylaxe und -therapie nach Strumektomie herangezogen. Bei Hypothyreose und nach Thyreoidektomie substituiert Novothyral den Mangel an Schilddrüsenhormonen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Oral appliziertes Levothyroxin-Natrium wird bei Nüchterneinnahme in deutlicher Abhängigkeit von der Art der Darreichungsform bis zu 80%, oral appliziertes Liothyronin zu 78 95% resorbiert. Beide Hormone werden vorwiegend aus dem Dünndarm resorbiert. In Leber und Niere erfolgt die Umwandlung des inaktiven Prohormons" Levothyroxin in das stoffwechselwirksame Liothyronin. Die Plasmaproteinbindung beträgt für Levothyroxin 99,97%, für Liothyronin 99,70%.

5 Die Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, sodass sich das gebundene Hormon im Plasma in einem fortwährenden und sehr raschen Austausch mit der Fraktion des freien Hormons befindet. Die Plasma- Halbwertszeit von Levothyroxin beträgt im Mittel 7 Tage, die von Liothyronin etwa 1 Tag. Bei Hyperthyreose ist sie verkürzt, bei Hypothyreose verlängert. Schilddrüsenhormone erscheinen wegen der hohen Proteinbindung nur in geringen Mengen im Hämodialysat. Bei beiden Hormonen ist eine Zunahme der Bindungskapazität während der Schwangerschaft oder einer Östrogentherapie nachgewiesen. Eine Erniedrigung der Bindungskapazität kann bei ausgeprägter Hypoproteinämie (Leberzirrhose), im Zusammenhang mit schweren Erkrankungen oder durch Medikamenteneinfluss (z.b. Glucocorticoide, Betarezeptorenblocker, iodhältige Medikamente) entstehen. Die Elimination der Schilddrüsenhormone erfolgt einerseits renal, andererseits nach Konjugation in der Leber enteral (Durchlaufen des enterohepatischen Kreislaufs). Die gesamte metabolische Clearance-Rate von Levothyroxin liegt bei 1,2 l Plasma/die/70 kg, die von Liothyronin bei 24 l Plasma/ die/70 kg. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität: Die akute Toxizität von Levothyroxin und Liothyronin ist sehr gering. Bei Vergiftungen (Suizidversuche) wurden Dosen bis 10 mg Levothyroxin komplikationslos vertragen. Mit ernsten Komplikationen muss nicht gerechnet werden, es sei denn, dass eine koronare Herzkrankheit besteht. Chronische/subchronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies durchgeführt. Bei der Ratte wurden bei hohen Dosen Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen und veränderte Organgewichte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet. Reproduktionstoxizität: Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta nur zu einem sehr kleinen Anteil. Beim Menschen liegen vielfältige Erfahrungen mit einer Levothyroxin-Therapie in allen Phasen der Schwangerschaft vor. Die Erfahrung hat gezeigt, dass es keine Anhaltspunkte für eine Substanz-induzierte Teratogenität und/oder Foetotoxizität beim Menschen im empfohlenen Dosierungsbereich gibt. Exzessiv hohe Levothyroxin-Dosen während der Schwangerschaft können sich negativ auf die fetale und postnatale Entwicklung auswirken. Fertilität Ebenso bestehen keine Verdachtsmomente für eine Schädigung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Langzeituntersuchungen am Tier wurden nicht durchgeführt. Beim Menschen haben sich bisher keine Verdachtsmomente für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms ergeben. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Lactose-Monohydrat Maisstärke Gelatine Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung aus transparenter Polypropylen-Folie und heißsiegellackfähiger Aluminium-Folie. 20, 30 und 100 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. Inhaber der Zulassung Merck GmbH Wien 8. Zulassungsnummer Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 26. November 1973 / 1. August Stand der Information

6 Mai 2015 Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig.