Bakterien unter Beschuss

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1 34 rubin herbst 13 RUB-Forscher auf der Suche nach neuen Antibiotika Bakterien unter Beschuss Eine komplizierte OP ist erfolgreich verlaufen, und trotzdem schwebt der Patient in Lebensgefahr. Im Krankenhaus hat er sich eine Infektion eingefangen, und kein Antibiotikum schlägt an. Aufgrund des exzessiven Einsatzes der Medikamente sind die Bakterienstämme gegen alle Antibiotika resistent geworden. Werden demnächst keine neuen Antibiotika entdeckt, könnte dieses Szenario Alltag werden. Um das zu verhindern, forscht Juniorprofessorin Dr. Julia Bandow (Abb. 2) mit der achwuchsgruppe Mikrobielle Antibiotikaforschung nach neuen antibiotischen Wirkstoffen. In der atur produzieren zum Beispiel Pilze und Bakterien antibiotische Stoffe. Mittlerweile werden einige Antibiotika aber auch synthetisch hergestellt. Der Mensch setzt sie ein, um schädliche Bakterien abzutöten und so Krankheiten zu verhindern oder zu heilen. Bakterien sind jedoch äußerst anpassungsfähig und entwickeln schnell Abwehrmechanismen gegen die Medikamente (Info 1). In zehn Jah- ren schlägt möglicherweise keins der derzeit zugelassenen Antibiotika mehr an, da die Bakterien gegen alle Wirkstoffe resistent geworden sind, sagt Julia Bandow. Denn trotz dieser düsteren Prognosen haben Pharmafirmen die Antibiotikaforschung bereits heute weitgehend eingestellt, unter anderem weil die Gewinne wegen der kurzen Therapiedauer relativ gering ausfallen. Also sind andere Forschungseinrichtungen gefragt. Julia Bandow widmete sich der Antibiotikaforschung schon in ihrer Promotion und sucht auch heute noch nach neuen Wirkstoffen gegen Bakterien. Gemeinsam mit fünf Partnern stellte sie 2009 das Projekt Innovative Antibiotika aus RW (InA, Info 2) auf die Beine. Das Team um Bandow sucht nach jenen natürlich antibakteriell wirkenden Stoffen, die bisher nicht bekannt sind und deswegen noch nicht als Pharmazeutika eingesetzt werden. Da diese jedoch selten sind, versuchen die Forscher darüber hinaus, Antibiotika im Labor herzustellen. Synthetische Medikamente könnten den Vorteil haben, Abb. 2: Juniorprofessorin Dr. Julia Bandow (rechts) testet Substanzen auf ihre antibiotischen Eigenschaften. Das Bakterium Streptomyces rimosus (große braune Kolonien oben rechts in der Petrischale) produziert das Antibiotikum und sondert es in den umgebenden ährboden ab (links). In diesem Bereich können keine anderen Bakterien (kleine Kolonien) wachsen.

2 Abb. 1: Auf der Suche nach neuen Antibiotika: Proteinanalysen geben erste Einblicke in den Wirkmechanismus potenzieller Medikamente. 35

3 36 rubin herbst 13 info 1 dass die Bakterien langsamer Resistenzen gegen sie entwickeln, weil sie ihnen vollkommen unbekannt sind. Einige der synthetischen Substanzen, die die Forscher auf ihre antibiotischen Eigenschaften prüfen, liefert der RUB-Lehrstuhl für Anorganische Chemie I von Prof. Dr. ils Metzler-olte. Die Chemiker testen sie außerdem auf Zytotoxizität, also ob sie neben den Bakterien auch menschliche Zellen angreifen. Wenn die Substanzen für menschliche Zellen harmlos sind, gehen die antibiotischen Wirkstoffe an die Mikrobiologen zurück. Wir sind darauf spezialisiert herauszufinden, wie genau diese chemischen Substanzen die Bakterienzellen töten, erklärt Bandow. Denn um für ein potenzielles Antibiotikum eine Zulassung als Arzneimittel zu erlangen, muss bekannt sein, wie genau die Substanz die lebenswichtigen Prozesse eines Bakteriums stört. Um den Wirkmechanismus zu ententstehung Von resistenzen Bakterien vermehren sich äußerst schnell und sind gut darin, sich ihrer Umwelt anzupassen. Durch Mutationen entwickeln sie zufällig Mechanismen, die die Wirkung der Antibiotika stören oder verhindern. Sie erkennen die Medikamente zum Beispiel als toxische Substanzen und pumpen sie aus der Zelle. ach dem Prinzip der evolutionären Selektion überleben eben diese mutierten Zellen besonders gut und pflanzen sich erfolgreich fort. Durch diesen Prozess werden Bakterien nach und nach gegen Antibiotika resistent. Schon der Entdecker des Penicillins, Alexander Fleming, warnte Anfang des vergangenen Jahrhunderts davor, dass antibiotische Medikamente irgendwann ihre Wirkung verlieren, wenn sie zu oft oder nicht korrekt angewendet werden. Abb. 3: Proteom-Analyse: Mit 2D-Gelen untersuchen die Mikrobiologen die Proteinausstattung von Zellen. Zunächst füttern sie die Bakterien mit radioaktiven Vorstufen von Proteinen; diese bauen die Bakterien in alle Proteine ein, die sie neu herstellen. Anschließend isolieren die Forscher die Proteine und trennen sie unter anderem nach ihrer Größe auf. Jeder Fleck auf dem hier gezeigten Autoradiogramm repräsentiert ein bestimmtes Protein; je größer der Fleck, desto höher die Menge des neu synthetisierten Proteins. Grün: Proteine, die Bakterien ohne Antibiotikabehandlung bilden. Gelb: Proteine, die Bakterien mit und ohne Antibiotikabehandlung bilden. Rot: Proteine, die Bakterien nur nach Antibiotikabehandlung bilden; hier nach Behandlung mit Cerulenin, einem Hemmer der Fettsäurebiosynthese. Die nach der Behandlung gebildeten Proteine (rot, beschriftet) sind für die Synthese der Zellmembran wichtig. OC Mn OC Fe O O H O O H schlüsseln, verglich Bandows Team die Proteinausstattung von unbehandelten Bakterien mit der Proteinausstattung von Bakterien, die sie mit einer antibiotischen Substanz behandelt hatten (Abb. 3). Antibiotika greifen in bestimmte Prozesse in der Zelle ein, sie hemmen zum Beispiel wichtige Proteine für den Aufbau der Zellmembran. Dieser Störung versuchen die Bakterien entgegenzuwirken, indem sie mehr membranaufbauende Proteine herstellen. Finden die Forscher nach der Antibiotikabehandlung also vermehrt Proteine, die Bestandteile für die Zellmembran herstellen, ist das ein Indiz dafür, dass die getestete Substanz in genau diesen Prozess eingreift. Insgesamt Substanzen testete das InA-Konsortium. Bei 60 von ihnen fanden die Mikrobiologen eine vielversprechende antibiotische Aktivität, 25 waren außerdem ungefährlich für menschliche Zellen. Von diesen potenziellen Antibiotika klärt Julia Bandows Gruppe die Wirkmechanismen auf. Eine der Erfolg versprechenden Substanzen enthält gleich drei Reste, die jeweils aus einem Kohlenwasserstoffanteil und einem Metallatom bestehen. Diese sogenannten organometallischen Reste sind miteinander über ein Rückgrat aus Peptidnukleinsäuren, kurz PA, verknüpft; das PA-Rückgrat ist ein DA-ähnliches Molekül mit Peptidbindungen (Abb. 4). Da es in dieser Form in der atur nicht vorkommt, ist es für Bakterien schwer abbaubar ein Hindernis bei der Entwicklung von Resistenzen, hoffen die Forscher. Das organometallische PA-Molekül attackiert die Bakterien gleich auf mehreren Wegen (Abb. 5). Die PA greift die Bakte- Re PF 6 Abb. 4: Strukturformel eines potenziellen neuen Antibiotikums. Das PA-Rückgrat (rot) ist mit drei organometallischen Resten verbunden, die einen Eisenkomplex (Fe), einen Mangankomplex (Mn) beziehungsweise einen Rheniumkomplex (Re) beinhalten. Als Gegenion für das positiv geladene PA-Molekül dient das negative geladene Ion Hexafluorophosphat (PF 6- ).

4 37 a) b) c) Kontrolle FcPA RcPA isin Abb. 5: Wirkmechanismus entschlüsseln: Die PA- Substanz mit Eisenkomplex (FcPA) und ohne Eisenkomplex (RcPA) unterzogen die Mikrobiologen einer Reihe von Tests (a bis d) und stellten sie dem Antibiotikum isin gegenüber, welches als Konservierungsmittel in Lebensmitteln dient. Die Kontrollzellen wurden nicht behandelt. a) Das grün fluoreszierende Protein MinD ist normalerweise an den Zellpolen lokalisiert (Kontrolle). Die Antibiotikabehandlung lässt die übliche Ionenverteilung an der Zellmembran (Protonengradient) zusammenbrechen. Das hat zur Folge, dass MinD sich in der Zelle verteilt. b) isin sorgt als einzige der hier gezeigten Substanzen für Löcher in der Zellmembran, durch die der rot fluoreszierende Farbstoff eindringen kann. In Zellen, die mit PA behandelt wurden, dringt der Farbstoff nicht ein, weil die Membran intakt bleibt. c) Lichtmikroskopische Aufnahmen von Zellen, die mit Methanol/Essigsäure fixiert wurden. Alle gezeigten Antibiotika schädigen die Zellwand, sodass die darunter liegende Membran sich ausstülpt. d) PA mit Eisenkomplex löst oxidativen Stress in Bakterienzellen aus, angezeigt durch den rot fluoreszierenden Farbstoff. d) rienmembran an. Sie stört somit die Diffusionsbarriere, die das Innere der Zelle von der äußeren Umgebung trennt, sagt Bandow. Dadurch bricht etwa der Energiehaushalt zusammen. Zusätzlich behindert die PA die Synthese der Zellwand, also der äußeren Hülle des Bakteriums, die die Zellmembran umgibt. Das bringt die Stabilität der Zelle in Gefahr, so die Bochumer Biologin. Um die Wirkung des Antibiotikums weiter zu verstärken, fügten die Forscher in dem PA-Molekül einen eisenhaltigen organometallischen Rest ein. Der Eisenkomplex bedingt, dass in der Zelle reaktionsfreudige Sauerstoffverbindungen entstehen, die die DA und die Proteine der Bakterien schädigen; man spricht von oxidativem Stress. Auch ohne diese zusätzliche Komponente kann die PA Bakterien abtöten. Der Eisenkomplex fügt dem neuen Antibiotikum jedoch einen weiteren Wirkmechanismus hinzu. So benötigen die Bakterien noch mehr Zeit, um Resistenzen zu entwickeln. Dass eine Zelle sich gegen mehrere Angriffe gleichzeitig wehren kann, ist eben unwahrscheinlicher, info 2 als wenn man mit nur einer einzigen Kugel schießt, erklärt Bandow. Insgesamt vier Substanzen prüfen Bandows Projektpartner nun in Tierversuchen. Sollten die potenziellen Medikamente auch diesen Test erfolgreich bestehen, würden sie anschließend in klinischen Studien untersucht, bevor sie tatsächlich auf den Markt kommen. Außerdem entwickeln die RUB-Chemiker derzeit weitere Substanzen. Von mindestens zweien wollen wir den Wirkmechanismus noch aufklären, so Bandow. Da die Projektförderung bald ausläuft, bemühen die Wissenschaftler sich derzeit um eine Folgefinanzierung. Sollte die Forschung des InA-Projekts weiter so vielversprechend verlaufen wie bisher, könnte am Ende der langwierigen Suche die Entdeckung eines neuen Antibiotikums stehen. tst Antibiotikaforschung in RW Das Projekt Innovative Antibiotika aus RW (InA) wird im Rahmen von BIO.RW.red gefördert, einem Programm der RW-Landesregierung für den Bereich Biotechnologie. Dadurch hat sich RW zu einem wichtigen Standort für die Antibiotikaforschung entwickelt. Das Konsortium besteht aus insgesamt sechs Partnern: An der Ruhr-Universität sind die achwuchsgruppe Mikrobielle Antibiotikaforschung von Juniorprofessorin Dr. Julia Bandow und der Lehrstuhl für Anorganische Chemie I von Prof. Dr. ils Metzler-olte beteiligt. Weitere Expertise kommt von Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Prof. Dr. Hans-Georg Sahl an der Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn sowie den beiden Unternehmen Squarix biotechnology aus Marl und AiCuris in Wuppertal, einer Ausgründung der Bayer Pharma AG. Weitere Infos:

5 rubin herbst 13 Impressum Herausgeber Rektorat der Ruhr-Universität Bochum in Verbindung mit dem Dezernat Hochschulkommunikation (Abteilung Wissenschaftskommunikation) der Ruhr-Universität Bochum Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. Astrid Deuber-Mankowsky (Fakultät für Philologie), Prof. Dr. Reinhold Glei (Fakultät für Philologie), Prof. Dr. Achim von Keudell (Fakultät für Physik und Astronomie), Prof. Dr. Ulrich Kück (Fakultät für Biologie), Prof. Dr.-Ing. Ulrich Kunze (Fakultät für Elektrotechnik u. Informationstechnik), Prof. Dr. Alfred Ludwig (Fakultät für Maschinenbau), Prof. Dr. Denise Manahan-Vaughan (Medizinische Fakultät), Prof. Dr. Käte Meyer-Drawe (Fakultät für Philosophie und Erziehungswissenschaft), Prof. Dr. Christian Tapp (Katholisch-Theologische Fakultät), Prof. Dr. Klaus T. Überla (Medizinische Fakultät), Prof. Dr. Jörg Winter (Prorektor für Forschung) Redaktion Dr. Julia Weiler, jwe (Redaktionsleitung); Dr. Maren Volkmann, mv; Tabea Steinhauer, tst; Meike Drießen, md; Dr. Barbara Kruse, bk; Marion elle (Bildredaktion); Christian Busche (Webauftritt); Andreas Rohden (Webauftritt) Bildnachweis S. 10, Abb. 3: Reprinted (Adapted) from euron, 40/3, Pleger, Foerster, Ragert, Dinse, Schwenkreis, Malin, icolas, Tegenthoff, Functional Imaging of Perceptual Learning in Human Primary and Secondary Somatosensory Cortex, , Copyright (2003), with permission from Elsevier; S. 17, Abb. 3: Lars Bog; S. 18, Abb. 4: Primap.com; S. 20, Abb. Info: Dirk Steinhöfel; S. 24, Abb. 3: IKEA-Servicenummer /Inter IKEA Systems B.V. 2013; S. 28, Abb. 3: istock; S. 36, Abb. 4 und S. 37, Abb. 5: Adapted with permission from ACS Chemical Biology Wenzel, Patra, Senges, Ott, Stepanek, Pinto, Prochnow, Vuong, Langklotz, Metzler-olte, Bandow: Analysis of the Mechanism of Action of Potent Antibacterial Hetero-tri-organometallic Compounds: A Structurally ew Class of Antibiotics. Copyright (2013) American Chemical Society; S. 39, Abb. 1: istock; S. 45, Abb. 4 links: Matthias Ibeler, DOTI, 2010; S. 45, Abb. 4 rechts: Offshore-Stiftung, Multibrid, Jan Oelker, 2009; S.46, Abb. 2: Wikimedia Commons/Public domain, User Matt Crypto; S. 49, Abb. 5: istock Die Redaktion hat sich um die Einholung der nötigen Bildrechte mit allen Mitteln bemüht; wo das nicht möglich war, bitten wir eventuelle Rechteinhaber, sich mit der Redaktion in Verbindung zu setzen. Anschrift Dezernat Hochschulkommunikation, Abteilung Wissenschaftskommunikation, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Tel. 0234/ , Fax: 0234/ , rubin@rub.de, Satz und Layout Rand und Band GmbH Studio für Kommunikation, Wandastraße 18, Essen, Druck AZ Druck und Datentechnik GmbH, Kempten Auflage 4000 Anzeigenverwaltung und -herstellung vmm Wirtschaftsverlag GmbH&Co. KG, Maximilianstraße 9, Augsburg, Kathrin Reichherzer, Tel. 0821/ , Bezug der Zeitschrift RUBI ist erhältlich im Dezernat Hochschulkommunikation (Abteilung Wissenschaftskommunikation) der Ruhr- Universität Bochum zum Einzelpreis von 4 Euro. Jahresabonnement (zwei Hefte inkl. Porto/Jahr): 7 Euro. Das Wissenschaftsmagazin RUBI erscheint zweimal im Jahr, ein Teil der Auflage als Beilage zur Universitätszeitschrift RUBES. ISS achdruck bei Quellenangabe und Zusenden von Belegexemplaren RUBI ABOIERE Immer das eueste aus der Forschung der Ruhr-Universität Bochum: Das bietet RUBI zweimal jährlich. Wir schauen in die Labors und Bibliotheken, besuchen die Werkhallen und nehmen Sie mit allgemeinverständlichen Berichten mit in die Welt der Wissenschaft. Als RUBI-Abonnent/in verpassen Sie keine Ausgabe. RUBI kommt jedes Frühjahr und jeden Herbst per Post zu Ihnen nach Hause. Abonnieren Sie RUBI (Einzelpreis 4 Euro) zum Preis von 7 Euro jährlich (inklusive Porto). Online-Bestellung: Bestell-Hotline: 0234/ Bestell-Adresse: Ruhr-Universität Bochum, Dezernat Hochschulkommunikation, Bochum ABO-BESTELLUG RUBI Hiermit bestelle ich das Wissenschaftsmagazin RUBI zum Preis von 7,- Euro jährlich (inklusive Porto). Lieferadresse Titel Straße PLZ Datum ame Stadt Unterschrift Abonnementbedingungen Die Jahresrechnung wird mit dem ersten Heft per Post zugestellt. Das Abonnement ist kündbar zum Ende eines Kalenderjahres. Die Kündigung muss spätestens zwei Wochen vor Ende des Kalenderjahres schriftlich mitgeteilt werden. Das Abonnement verlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, sofern es nicht bis zum Ende des laufenden Jahres gekündigt wird. Widerrufsrecht Mir ist bekannt, dass ich diese Bestellung innerhalb von 14 Tagen schriftlich bei der Ruhr-Universität Bochum,Dezernat Hochschulkommunikation, Redaktion RUBI, Bochum, widerrufen kann und dass zur Wahrung der Frist die rechtzeitige Absendung des Widerrufs genügt.