CHMP empfiehlt Zulassung von Xadago TM (Safinamide) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in der EU

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1 CHMP empfiehlt Zulassung von Xadago TM (Safinamide) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in der EU Erster neuer chemischer Wirkstoff (NCE) seit 10 Jahren, der vom CHMP für die Behandlung von Parkinson-Patienten eine positive Bewertung erhält Positive Bewertung für den Einsatz von Safinamide als Zusatztherapie zu L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika für Patienten mit Parkinson-Krankheit im mittleren bis späten Stadium mit motorischen Fluktuationen Die Entscheidung basiert auf den Ergebnissen zweier internationaler Placebokontrollierter Phase-III-Studien mit über 1'100 Patienten Safinamide unterscheidet sich von der «Standardtherapie» durch langfristig anhaltende Wirksamkeit (mehr als zwei Jahre) Mailand, Italien, 19. Dezember 2014 Newron Pharmaceuticals S.p.A. («Newron»), ein Forschungs- und Entwicklungsunternehmen mit Schwerpunkt auf innovativen Therapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und Schmerzen, und ihr Partner Zambon S.p.A., ein internationales Pharmaunternehmen mit starkem Engagement im Bereich ZNS-Therapien, gaben heute bekannt, dass der europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Kommission die Empfehlung zur Zulassung von Xadago TM (Safinamide) gegeben hat. Diese bezieht sich auf den Einsatz als Zusatztherapie zu L-Dopa allein oder in Kombination mit Dopaminagonisten, Entacapon, Amantadin und/oder Anticholinergika zur Behandlung von Patienten mit Parkinson- Krankheit im mittleren bis späten Stadium, bei denen es trotz Stabilisierung unter der «Standardtherapie» zu motorischen Fluktuationen kommt. C. Warren Olanow, M.D., FRCPC, Henry P. & Georgette Goldschmidt Professor und Chairman Emeritus an der Neurologischen Klinik und Professor für Neurowissenschaften an der Mount Sinai School of Medicine, kommentierte: «Safinamide ist der erste zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zur Zulassung kommende neue chemische Wirkstoff seit 10 Jahren. In einer zweijährigen Doppelblind-Studie hat der Wirkstoff sich im Vergleich zur «Standardtherapie» als Zusatztherapie für Patienten mit L-Dopaassoziierten motorischen Fluktuationen durch einen schnellen Wirkungseintritt (innerhalb von zwei Wochen) und über die zwei Jahre der Studie anhaltende Verbesserungen der ON und OFF Zeiten ohne zusätzliche Dyskinesien ausgezeichnet. Kein anderer Wirkstoff hat bisher eine solche Wirkungsdauer in einer Doppelblindstudie gezeigt. Die Effekte von Safinamide basieren auf pharmakologischen Mechanismen, die sich von denen anderer Parkinson-Medikamente unterscheiden. Zu diesen Effekten gehört der duale Wirkmechanismus, bestehend aus der hochselektiven, reversiblen Hemmung von MAO-B und der spannungsabhängigen Natriumkanal-Blockade zur Inhibition der Glutamat-Ausschüttung, die an der Entwicklung von Dyskinesien beteiligt ist. Präklinische Forschungsergebnisse sowie die Daten einer grossen Zahl von Patienten mit Dyskinesien, die Teilnehmer einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie waren, zeigen, dass 1/7

2 Safinamide darüber hinaus das Potential hat, L-dopa-induzierte Dyskinesien bei Patienten mit Parkinson-Krankheit zu verbessern.» Fabrizio Stocchi, M.D., Professor für Neurologie, Direktor des Parkinson s Disease & Movement Disorders Research Centre und des Institute for Research and Medical Care, IRCCS San Raffaele, Rom, der seit Beginn an den Safinamide-Studien beteiligt war, sagte: «Die Wirksamkeit von Safinamide als Zusatztherapie zu L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika für fluktuierende Patienten ist belegt. Safinamide hat signifikante Verbesserung von motorischen Fluktuationen, Parkinsonismus, Lebensqualität und Aktivitäten des täglichen Lebens ohne jegliche zusätzliche ON- Zeit mit störenden Dyskinesien gezeigt. Meine Erfahrung der letzten 10 Jahre aus der Behandlung von Parkinson-Patienten mit Safinamide in Rom zeigt, dass der Wirkstoff selbst bei längeren Behandlungszeiträumen äusserst gut verträglich ist. Dies bestätigen auch alle vorliegenden Daten. Safinamide erfordert weder spezielles medizinisches Monitoring, noch Einschränkungen bei der Ernährung, noch besondere Vorsichtsmassnahmen, da das Wechselwirkungsrisiko sehr gering ist.» Ravi Anand, M.D., CMO von Newron: «Die CHMP-Entscheidung zu Safinamide ist ein grossartiges Ergebnis für Parkinson-Patienten und behandelnde Ärzte. Sie eröffnet ihnen eine Therapiealternative, die für Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium unter L-dopa, die den Grossteil (über 75%) aller Patienten mit dieser zunehmend beeinträchtigenden Krankheit ausmachen, eine Verbesserung gegenüber der «Standardtherapie» darstellt. Das einzigartige Profil von Safinamide mit schnellem Wirkungseintritt und lang anhaltender Wirkung, die selbst nach zwei Jahren in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie noch signifikant ist, konnte bislang für kein anderes Parkinson-Medikament nachgewiesen werden. Darüber hinaus verbesserte Safinamide die von Patienten und Pflegepersonen bewerteten Parameter der Lebensqualität, einschliesslich PDQ39 und EQ-5D, sowie depressive Zustände. Wir danken den CHMPund EMA-Mitarbeitenden für ihre wissenschaftliche Beratung in der Entwicklung von Safinamide und für die fristgerechte Prüfung des Zulassungsantrags.» Maurizio Castorina, CEO von Zambon Pharma: «Wir freuen uns sehr über die Entscheidung des CHMP, die den therapeutischen Nutzen von Xadago TM anerkennt. Gespannt erwarten wir nun die EU-Marktzulassung seitens der Europäischen Kommission, damit das Produkt beginnend in der ersten Jahreshälfte 2015 in den Markt eingeführt und sein Nutzen Parkinson-Patienten zugänglich gemacht werden kann. Zambon wird alles tun, um die schnelle Verfügbarkeit und den Markterfolg von Xadago TM sicher zu stellen.» Die positive Empfehlung der CHMP zu Xadago TM wird nun von der Europäischen Kommission geprüft, die für die Zulassung von Medikamenten in der Europäischen Union zuständig ist. Die endgültige Entscheidung ist für alle 28 Mitgliedstaaten der EU sowie für Island, Liechtenstein und Norwegen bindend. 2/7

3 Telefonkonferenz Das Newron Management bietet am Freitag, 19. Dezember, 14:00 MEZ, eine Telefonkonferenz mit folgenden Einwahlnummern an: +41 (0) (Europa) +44 (0) (UK) +1 (1) (USA) Entwicklungsprogramm für Safinamide Der EU-Zulassungsantrag basierte auf einem umfassenden Entwicklungsprogramm mit über 300 präklinischen Studien und 37 klinischen Studien, die in über 30 Ländern mit über 3'000 behandelten Probanden durchgeführt wurden. Die Sicherheit von Safinamide ist an >1'100 Patienten für 1 Jahr, >500 Patienten für 2 Jahre, >220 Patienten für 3 Jahre und >160 Patienten für 4 Jahre dokumentiert. L-dopa-Pivotstudien mit Safinamide In zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Safinamide als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium mit motorischen Fluktuationen untersucht, die bis dahin L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika erhielten: SETTLE (Studie 27919; mg/tag; 24 Wochen; N=549) und Studie 016/018 (50 und 100 mg/tag; doppelblinde, Placebokontrollierte 2-Jahres-Studie; N=669). Die Ergebnisse der Analysen (mitt, On-Treatment-Population; MMRM) für Studie 016/018 und die SETTLE-Studie zeigen in Bezug auf motorische Fluktuationen ein einheitliches Nutzenprofil mit statistisch signifikanten Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, der täglichen ON-Zeit (ON-Zeit ohne störendende Dyskinesien), und des zentralen sekundären Parameters, der von Patienten im 18-Stunden-Tagebuch dokumentierten OFF-Zeit. Statistisch signifikante Wirksamkeit wurde auch für andere sekundäre Parameter festgestellt, einschliesslich motorischer Symptome (UPDRS III), Lebensqualität (gezeigt durch Veränderungen in den von Patienten/Pflegepersonen bewerteten PDQ39, EQ-5D), depressive Symptome gemessen anhand der GRID-HAMD- Skala, für die vom Arzt gemessene Gesamtveränderung gegenüber dem Ausgangswert (CGI-C) sowie die von Patienten/Pflegepersonen bewerteten Aktivitäten des täglichen Lebens (UPDRS II). In der SETTLE-Studie wurden für Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) für ON-Zeit (0,9 Std., 95% KI [0,6, 1,2], p<0,0001), OFF-Zeit (-1,0 Std., 95% KI [-1,3, - 0,7], p<0,0001), UPDRS III (-1,82, 95% KI [-3,01, -0,62], p=0,003), UPDRS II (-0,4, p=0,0564), PDQ-39 (p=0,006) sowie EQ-5D (p<0,001) beobachtet. Der Anteil an Patienten, der zum Endpunkt im CGI-C als sehr stark/stark verbessert eingeschätzt wurde, war unter Safinamide (24,4%, p=0,0001) signifikant höher als unter Placebo (9,5%). 3/7

4 Ferner ergaben weitere Analysen der Ansprechraten ein Wirkungsspektrum in Form eines grösseren Anteils an Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung ( 1 Stunde) bei ON- und OFF-Zeit bei gleichzeitiger Verbesserung des UPDRS III um 30% für Safinamide im Vergleich zu Placebo (18,1% vs. 8,8%, p=0,0017). In der ersten, sechs-monatigen, Behandlungsphase der Studie 016/018 wurden für Safinamide im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt für ON-Zeit (50 mg/tag: 0,5 Std., 95% KI [0,1, 0,9], p=0,0054; 100 mg/tag: 0,7 Std., 95% KI [0,3, 1,0], p=0,0002), OFF- Zeit (50 mg/tag: -0,6 Std., 95% KI [-0,9, -0,3], p=0,0002; 100 mg/tag: -0,7 h, 95% KI [- 1,0, -0,4], p<0,0001), UPDRS III (50 mg/tag: -1,6, 95% KI [-3,0, -0,2], p=0,0207; 100 mg/tag: -2,3, 95% KI [-3,7, -0,9], p=0,0010) und UPDRS II (50 mg/tag: -0,7, 95% KI [- 1,3, -0,0], p=0,0367; 100 mg/tag: -1,1, 95% KI [-1,7, -0,5], p=0,0007) beobachtet. Der Anteil an Patienten, der zum Endpunkt im CGI-C als sehr stark/stark verbessert eingeschätzt wurde, war unter Safinamide höher (50 mg/tag: 33,2%, p=0,0017; 100 mg/tag: 36,1%, p=0,0002) als unter Placebo (19,8%). Ferner zeigten Analysen der Ansprechraten, dass der Anteil an Patienten unter Safinamide mit klinisch bedeutsamer Verbesserung ( 1 Stunde) im Vergleich zu Placebo höher war bei ON- und OFF-Zeit bei gleichzeitiger Verbesserung von 30% im UPDRS III (50 mg/tag: 24,0%, p=0,0216; 100 mg/tag: 25,9%, p=0,0061 vs. Placebo: 15,1%), UPDRS II (ADL), (100 mg/tag: -1,0, 95% KI [-1,7; -0,3], p=0,0060) und PDQ-39 (Gesamtscore) (-16,5, 95% KI (-31,9, -1,1), p=0,0360). Die Daten aus Studie 018 zeigten für Safinamide auch noch nach zwei Behandlungsjahren eine signifikante Wirkung. Statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt wurden für Safinamide im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) für ON-Zeit (50 mg/tag: 0,6 Std., 95% KI [0,1, 1,0], p=0,0110; 100 mg/tag: 0,7 Std., 95% KI [0,2, 1,1], p=0,0028), OFF-Zeit (50 mg/tag: -0,5 Std., 95% KI [-0,8, -0,2], p=0,0028; 100 mg/tag: -0,6 h, 95% KI [-0,9, -0,3], p=0,0003), UPDRS III (100 mg/tag: -2,1, 95% KI [-3,5, -0,6], p=0,0047) und UPDRS II (100 mg/tag: -1,1, 95% KI [-1,8, -0,4], p=0,0010), GRID-HAMD (100 mg/tag: -0,57, 95% KI [-1,13, -0,01] p<0,05) sowie PDQ-39-Gesamtscore (100 mg/tag: -18,36, 95% KI [-33,75, -2,97], p=0,0195) beobachtet. In den gepoolten Studien 016 und SETTLE wurden im Vergleich zu Placebo unter Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen für ON-Zeit ohne störende Dyskinesien (50 mg/tag: 0,5 Std., p=0,0010; 100 mg/tag: 0,7 Std., p<0,0001) und OFF-Zeit (50 mg/tag: -0,6 Std., p<0,0001; 100 mg/tag: -0,9 Std., p<0,0001) beobachtet. Eine statistisch signifikante Verbesserung wurde im Vergleich zu Placebo unter beiden Dosierungen für den UPDRS III beobachtet (50 mg/tag: -1,5, p=0,0052; 100 mg/tag: -1,5, p=0,0002). In der Ansprechanalyse der gepoolten Studien 016/SETTLE zeigte ein signifikant höherer Anteil an Patienten in beiden Safinamide-Gruppen (50 mg/tag: 54,8%, p=0,0106; 100 mg/tag: 56,2%, p<0,0001) im Vergleich zu Placebo (43,1%) eine Verbesserung von 60 Minuten bzgl. der ON-Zeit und ein signifikant höherer Anteil an Pati- 4/7

5 enten wurde im CGI-C im Vergleich zu Placebo als sehr stark/stark verbessert eingeschätzt (50 mg/tag: 33,2%, p=0,0002; 100 mg/tag: 29,6%, p<0,0001; Placebo: 14,0%). Studien mit Parkinson-Patienten im frühen Stadium Die Wirksamkeit von Safinamide als Add-on-Therapie zu einem einzigen Dopaminagonisten wurde in drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht: Studie 009 (0,5 und 1,0 mg/kg/tag [bzw. ~40 und 80 mg/tag]; 12 Wochen, N=100), Studie 015/017 ( und mg/tag; 24 Wochen, gefolgt von einer 52-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Verlängerung, N=269) und MOTION (Studie 27918; 50 und 100 mg/tag; 24 Wochen, gefolgt von einer 78-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Verlängerung, N=678). In diesen Studien demonstrierte Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen in den primären Wirksamkeits-Messungen und wesentlichen gewählten sekundären Schlüsselmessungen. Der CHMP kam jedoch zu dem Schluss, dass der medizinische Bedarf für eine zusätzliche Therapie für Patienten im Frühstadium und die für Safinamide in dieser Patientengruppe beobachtete Effektgrösse insgesamt keine zwingende Begründung für die Zulassung in diesem Anwendungsbereich in Europa ergeben. Über die Parkinson-Krankheit Die Parkinson-Krankheit ist nach der Alzheimer Krankheit die zw eithäufigste chronische progressive neurodegenerative Störung im Alter, die 1-2% der w eltw eiten Bevölkerung 65 betrifft. Die Prävalenz des Parkinson-Krankheit-Marktes w ird voraussichtlich in den nächsten Jahren aufgrund der Zunahme der Weltbevölkerung und Fortschritten in der Gesundheitsversorgung w eiter w achsen, da diese Faktoren zu einer Alterung der Bevölkerung und somit zu einem erhöhten Risiko für die Parkinson-Krankheit (PD) beitragen. Die Diagnose von PD geschieht im Wesentlichen anhand der Leitsymptome Muskelsteifigkeit (Rigor), Zittern (Tremor), sow ie Haltungsinstabilität und Bew egungsverlangsamung (Bradykinesie). Schreitet die Krankheit fort, w erden die Symptome gravierender. Patienten im frühen Stadium können leichter mit L-dopa versorgt w erden. L-dopa bleibt die effektivste Behandlungsmöglichkeit bei Parkinson und über 75% der Patienten, die an der Parkinson-Krankheit leiden, w erden mit L-dopa behandelt. Dennoch führt eine längerfristige Behandlung mit L-dopa zu ernsthaft einschränkenden motorischen Fluktuationen, Phasen der normalen Bew egungsfunktion (ON-time) und Phasen beeinträchtigter Bew egungsfunktion (OFF-time). Desw eiteren erfahren viele Patienten durch die hoch dosierte Medikation mit L-dopa bei fortschreitender Krankheit unw illkürliche Bew egungen, die als L-dopa induzierte Dyskinesien (LID) bekannt sind. Bei fortschreitender Krankheit w erden zusätzlich zu den bereits verordneten w eitere Medikamente eingenommen, der Fokus liegt dabei auf der Behandlung der Symptome, sow ie der Einschränkung von LID und OFF-time -Effekten von L-dopa. Aktuelle Therapien zielen auf das dopaminerge System, w elches in die Pathogenese der Parkinson-Krankheit involviert ist, und die meisten aktuelle Therapien w irken durch die Erhöhung der dopaminergen Übertragung, w elche zu einer Verbesserung der motorischen Symptome führen. Es gibt zunehmende Erw artungen, dass eine Fokussierung auf die nicht-dopaminergen Systeme zu Verbesserungen der Parkinson-Symptome w ie Dyskinesie, die von aktuellen dopaminergischen Therapien nicht verbessert w erden, führt. Über Newron Pharmaceuticals Newron (SIX: NWRN) ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf neuartige Therapien für Patienten mit Erkrankungen des Zentralen Nervensystems (ZNS) und Schmerzen konzentriert. Hauptsitz des Unternehmens ist in Bresso bei Mailand, Italien. Nach der Einreichung des Zulassungsantrags (MAA) für Safinamide zur Behandlung von Parkinson bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Dezember 2013, bei der Swissmedic (März 2014 durch Zambon) sowie der NDA bei der US-amerikanischen Food and 5/7

6 Drug Administration (Mai 2014) arbeitet Newron zusammen mit seinen Partnern an der weltweiten Zulassung des Produkts. Die Zambon Group besitzt die globalen Vermarktungsrechte an Safinamide mit Ausnahme Japans und anderer asiatischer Schlüsselregionen. Dort besitzt Meiji Seika die Rechte zur Entwicklung und Vermarktung des Produkts. Zusätzliche Projekte von Newron konzentrieren sich auf vielversprechende Therapien für Patienten mit seltenen Krankheiten und befinden sich in unterschiedlichen Stadien der klinischen Entwicklung, darunter Sarizotan für Patienten mit Rett-Syndrom, snn0031 für Parkinson- Patienten, die auf orale Therapien nicht ansprechen, snn0029 für Patienten mit ALS und Ralfinamide für Patienten mit bestimmten seltenen Schmerzindikationen. Ausserdem entwickelt Newron NW-3509 als mögliche erste Zusatztherapie für die Behandlung von Patienten mit Positivsymptomen von Schizophrenie. Über Zambon Zambon ist ein führendes italienisches Pharma- und Feinchemikalien-Unternehmen, das sich über die Jahre eine grosse Reputation für qualitativ hochwertige Produkte und Dienstleistungen erworben hat. Zambon ist in drei therapeutischen Gebieten gut aufgestellt: Atemwegserkrankungen, Schmerzen und Frauenheilkunde. Zudem investiert Zambon massgeblich in seinen Einstieg auf dem Gebiet des ZNS. Zambon S.p.A. bietet hochqualitative Produkte dank integrierter Produktionskette, die Zach (Zambon Chemicals), einen präferierter Partner für API, Auftragssynthese und Generikaproduktion, einschliesst. Die Gruppe engagiert sich stark in der Therapie chronischer Atemwegserkrankungen wie asthma und BPCO und, über Xadago TM, in der Indikation Parkinson Erkrankung. Zambon ist in Mailand domiziliert und wurde 1906 in Vicenza gegründet. Das Unternehmen ist in 15 Ländern mit Tochtergesellschaften und mehr als 2,600 Arbeitnehmern vertreten, und verfügt über Fertigungsbetriebe in Italien, der Schweiz, Frankreich, China und Brasilien. Produkte von Zambon werden in 73 Ländern vertrieben. Details zu Zambon unter Für weitere Informationen: Medien Italien Stefan Weber - CEO Phone: pr@newron.com Investoren und Analysten Stefan Weber - CEO Phone: ir@newron.com UK/Globale Medien Julia Phillips FTI Consulting Phone: +44 (0) Zambon Luca Primavera Phone: Mobile: luca.primavera@zambongroup.com Schweiz Martin Meier-Pfister IRF Communications Phone: Important Notices This document contains forward-looking statements, including (without limitation) about (1) Newron s ability to develop and expand its business, successfully complete development of its current product candidates and current and future collaborations for the development and commercialisation of its product candidates and reduce costs (including staff costs), (2) the market for drugs to treat CNS diseases and pain conditions, (3) Newron s anticipated future revenues, capital expenditures and financial resources, and (4) assumptions underlying any such state- 6/7

7 ments. In some cases these statements and assumptions can be identified by the fact that they use words such as will, anticipate, estimate, expect, project, intend, plan, believe, target, and other words and terms of similar meaning. All statements, other than historical facts, contained herein regarding Newron's strategy, goals, plans, future financial position, projected revenues and costs and prospects are forward-looking statements. By their very nature, such statements and assumptions involve inherent risks and uncertainties, both general and specific, and risks exist that predictions, forecasts, projections and other outcomes described, assumed or implied therein will not be achieved. Future events and actual results could differ materially from those set out in, contemplated by or underlying the forward-looking statements due to a number of important factors. These factors include (without limitation) (1) uncertainties in the discovery, development or marketing of products, including without limitation negative results of clinical trials or research projects or unexpected side effects, (2) delay or inability in obtaining regulatory approvals or bringing products to market, (3) future market acceptance of products, (4) loss of or inability to obtain adequate protection for intellectual property rights, (5) inability to raise additional funds, (6) success of existing and entry into future collaborations and licensing agreements, (7) litigation, (8) loss of key executive or other employees, (9) adverse publicity and news coverage, and (10) competition, regulatory, legislative and judicial developments or changes in market and/or overall economic conditions. Newron may not actually achieve the plans, intentions or expectations disclosed in forward-looking statements and assumptions underlying any such statements may prove wrong. Investors should therefore not place undue reliance on them. There can be no assurance that actual results of Newron's research programmes, development activities, commercialisation plans, collaborations and operations will not differ materially from the expectations set out in such forward-looking statements or underlying assumptions. Newron does not undertake any obligation to publicly up-date or revise forward looking statements except as may be required by applicable regulations of the SIX Swiss Exchange where the shares of Newron are listed. This document does not contain or constitute an offer or invitation to purchase or subscribe for any securities of Newron and no part of it shall form the basis of or be relied upon in connection with any contract or commitment whatsoever. 7/7