DIABETOLOGIE 2/14. SGLT2-Inhibitoren in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN

Transkript

1 ISSN IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN LITERATUR DFP-Beitrag publiziert im Mai 2014, gültig bis Mai 2017 DIABETOLOGIE 2/14 SGLT2-Inhibitoren in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine komplexe Pathogenese gekennzeichnet, die neben den klassischen Defekten wie Insulinresistenz, gestörte Insulinsekretion und erhöhte hepatische Glukoseproduktion auch einen verminderten Effekt von Inkretinen sowie eine erhöhte renale Glukoseresorption umfasst. Die letzten beiden Phänomene sind nicht als Ursache, sondern als Folge der Hyperglykämie anzusehen und werden rezent durch neue therapeutische Ansätze wie Inkretinmimetika und Sodium-Glukose- Cotransporter-(SGLT)-2-Inhibitoren beeinflusst. SGLT2-Inhibitoren sind eine Klasse von Antidiabetika, die aufgrund ihres spezifischen Wirkmechanismus mit sämtlichen verfügbaren etablierten Medikamenten zur Therapie des Typ-2-Diabetes kombiniert werden können. Autor: Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik Klinische Abteilung für Endokrinologie & Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Wien 2 PUNKTE Weitere Fortbildungsangebote finden Sie auf und

2 Easy learning. ONLINE LERNEN LEICHT GEMACHT übersichtliche, auf einen Blick erfassbare Struktur abwechslungsreiches Lernen durch Mix aus Videos, Literatur, Fallbeispielen etc. schnelle Themensuche leichtes Selektieren nach Fachbereichen oder Zielgruppen einfach kinderleicht zu bedienen

3 diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 3 Sehr geehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen! EDITORIAL Dr. Peter Niedermoser Für uns Ärzte ist Fortbildung im Zuge des medizinischen Fortschritts unumgänglich. Das Angebot an guter Fortbildung wurde in den letzten Jahren kontinuierlich ausgebaut und von Ärzten intensiv genutzt. Das DFP-Diplom gilt als Vorzeigeprojekt hinsichtlich strukturierter Fortbildung. Die Vollversammlung der Österreichischen Ärztekammer hat Ende Juni 2013 im Rahmen des Österreichischen Ärztekammertages eine Änderung der Verordnung über ärztliche Fortbildung beschlossen. Diese DFP- Novelle, deren Bestimmungen mit 1. September 2013 in Kraft getreten sind, ist ein wichtiger Schritt sowohl für die Qualitätssicherung als auch für die Effizienzsteigerung bei den Abläufen. Die wichtigsten Änderungen betreffen zum einen die Verlängerung des Fortbildungs- und Gültigkeitszeitraums von DFP-Diplomen von drei auf fünf Jahre, zum anderen aber auch die künftig verpflichtende Glaubhaftmachung der Fortbildung gegenüber der Ärztekammer. Übergangsbestimmungen im Sinne der Ärzte sollen dabei unterstützen, den gesetzlichen Anforderungen nachzukommen. Die Verantwortung für die Fortbildung liegt aber letztendlich beim einzelnen Arzt und die Empfehlung lautet, sich rechtzeitig um den Erwerb des Diploms zu kümmern. Besonders möchte ich darauf hinweisen, dass wir im Zuge der Novelle bei unseren E-Learning-Fortbildungen die Gültigkeit der Approbation von zwei auf drei Jahre ausgedehnt haben. Das bedeutet, dass etwa Beiträge des DFP- Literaturstudiums den Ärztinnen und Ärzten über einen verlängerten Zeitraum zur Verfügung stehen und sich das E-Learning-Angebot insgesamt erweitern wird. Detaillierte Informationen erhalten Sie auf Eifriges Punktesammeln mit die PUNKTE wünscht Ihnen Dr. Peter Niedermoser Präsident des wissenschaftlichen Beirats der Akademie der Ärzte GmbH Dr. Peter Niedermoser ist langjähriger Präsident der Ärztekammer für Oberösterreich, dort auch DFP-Referent und war Leiter des Bildungsausschusses der Österreichischen Ärztekammer. VIDEOLEARNING: 2 DFP-PUNKTE Typ-2-Diabetes: Neue Wirkstoffe SGLT2-Hemmer, Compliance-relevante Aspekte der Diabetestherapie Auf finden Sie ein E-Learning- Modul, bestehend aus 2 Video-Beiträgen von der 29. Frühjahrstagung der Österreichischen Diabetes Gesellschaft 2013 in Bregenz, für das Sie bei erfolgreichem Beantworten des Fragebogens weitere 2 Punkte erlangen können. Vortrag 1: Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Wien SGLT2-Inhibition: das neue insulinunabhängige Therapieprinzip Vortrag 2: Dr. Helmut Brath, Wien Ist weniger mehr? Für und Wider strenger Blutzuckerziele bei Typ- 2-Diabetes umbruch-in-der-diabetestherapie/ Aktuell

4 4 die PUNKTE diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG SGLT2-Inhibitoren in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Lehrziel: Verständnis des Wirkmechanismus, der Effizienz und Sicherheit von SGLT2- Inhibitoren in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine erhöhte Morbidität und Mortalität an kardiovaskulären und onkologischen Erkrankungen gekennzeichnet. Zudem bilden Diabetiker in der westlichen Welt die größte Gruppe von Patienten, welche einer Nierenersatztherapie bedürfen, nichttraumatische Amputationen erleiden oder erblinden. Gerade für letztere Komplikationen spielt die Hyperglykämie neben der Diabetesdauer eine entscheidende Rolle. Verfügbare Antidiabetika sind generell sowohl in ihrer antihyperglykämischen Wirkung als auch in der Dauer ihrer Wirksamkeit limitiert. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die Kombination unterschiedlicher Substanzen mit komplementären therapeutischen Ansätzen in additiver Weise den Blutzucker senken und die Stoffwechseleinstellung verbessern kann. Somit ist die Rationale für die forcierte Suche nach innovativen Antidiabetika von höchster Priorität, vor allem in Anbetracht der steigenden Zahl von Diabetikern mitsamt den zunehmend unfinanzierbaren Gesundheitskosten. Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine komplexe Pathogenese gekennzeichnet, die neben den klassischen Defekten wie Insulinresistenz, gestörte Insulinsekretion und erhöhte hepatische Glukoseproduktion auch einen verminderten Effekt von Inkretinen sowie eine erhöhte renale Glukoseresorption umfasst. Die letzten beiden Phänomene sind nicht als Ursache, sondern als Folge der Hyperglykämie anzusehen und werden rezent durch neue therapeutische Ansätze wie Inkretinmimetika und Sodium-Glukose-Cotransporter-(SGLT)-2-Inhibitoren beeinflusst. Die Rolle der Niere bei Diabetes Die Niere beeinflusst die Glukosehomöostase durch Glukoneogenese und Glukosereabsorption. Von den Glomeruli werden täglich etwa 180 Gramm Glukose in den Primärharn filtriert (Abb. 1). Diese wird bis zu einem Blutzuckerwert von ca mg/dl (Nierenschwelle) im proximalen Tubulus vollständig rückresorbiert. Für den aktiven Glukosetransport sind die Sodium-Glukose-Cotransporter (SGLT) verantwortlich, wobei SGLT2 in den S1- und S2-Segmenten 90% der Glukose rückresorbiert. SGLT1, das vor allem von Enterozyten exprimiert wird, resorbiert ca. 10% der filtrierten Glukose (Abb. 1). Gemeinsam mit Natrium wird die Glukose aktiv durch SGLT aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle und von dort durch Glukosetransporter (GLUT) weiter in das Gefäßlumen transportiert. Bei Typ-2-Diabetes kommt es zu einer verstärkten Rückresorption von Glukose durch erhöhte Expression von SGLT mit konsekutiver Erhöhung der Nierenschwelle. Wirkmechanismus der SGLT2-Inhibitoren Die familiäre renale Glukosurie, auch Diabetes renalis genannt, ist durch eine verminderte tubuläre Glukoserückresorption bei normalen Blutzuckerwerten charakterisiert. Als Ursache findet sich eine Mutation im SGLT2-kodierenden Gen. Dieser Umstand führt zu keinen klinischen Konsequenzen, sodass der Krankheitswert dieser Mutation fraglich ist. Diese Beobachtung führte zu Anstrengungen, die Hemmung von SGLT2 therapeutisch beim Typ-2-Diabetes einzusetzen. Neben der Senkung des Blutzuckers sollte eine derartige Therapie auch eine Gewichtsreduktion durch den Kalorienverlust ermöglichen. Zudem ist eine Hypoglykämiegefährdung zumindest in Monotherapie unwahrscheinlich. In der Folge wurden verschiedene Substanzen entwickelt, welche die selektive

5 diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 5 Abb. 1: Gemeinsam mit Natrium wird die Glukose aktiv durch SGLT aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle und von dort durch Glukosetransporter (GLUT) weiter in das Gefäßlumen transportiert. den Dünndarm säumende Enterozyten K + K + SGLT1 Na + Na + Blockade der Glukoseresorption in der Niere zum Ziel haben. Derzeit liegen klinische Daten vorwiegend zu Dapagliflozin, Canagliflozin und Empagliflozin vor. In Österreich sind derzeit nur Dapagliflozin und Canagliflozin zugelassen. Im Folgenden wird auf die verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Vertreter eingegangen. Dapagliflozin wird in Dosierungen von 5 und 10 mg, Canagliflozin von 100 und 300 mg und Empagliflozin von 10 und 25 mg täglich eingesetzt. Antihyperglykämische Effektivität In allen Studien wurden durch die Medikation mit SGLT2-Inhibitoren in Monound Kombinationstherapie sowohl der Nüchternblutzucker um bis zu 29,6 mg/ dl (Dapagliflozin), 43 mg/dl (Canagliflozin) bzw. 31 mg/dl (Empagliflozin) als auch der postprandiale Glukosespiegel um bis zu 65 mg/dl (Canagliflozin) gesenkt. Die maximal berichteten HbA 1c - Senkungen betrugen für Dapagliflozin den proximalen Tubulus säumendes Epithelium Blutglukose 2Na + Glukose Na + Glukose 2Na + K + SGLT2 Na + 1,01%, für Canagliflozin 1,06% und für Empagliflozin 0,85%. Lag der HbA 1c - Wert vor Beginn der Therapie über 9%, konnte z.b. für Dapagliflozin eine Senkung um bis zu 2% festgestellt werden (Henry et al., J Clin Pract 2012). Dapagliflozin SGLT1 GLUT2 GLUT2 GLUT1 Glukose K + Na + Glukose K + Na + Glukose Monotherapie: Dapagliflozin senkte in einer 24-wöchigen Studie bei nicht zufriedenstellend eingestellten Typ-2-Diabetikern in einer Dosierung von 5 mg bzw. 10 mg täglich das HbA 1c um 0,77 bzw. 0,89%, unter Placebo fand sich eine Verminderung um 0,23% (Ferrannini et al., Diabetes Care 2010; Abb. 2). Der Nüchternblutzucker wurde um 24,1 bzw. 28,8 mg/dl gesenkt. Es fanden sich keine Episoden von signifikanten Hypoglykämien, das Körpergewicht verringerte sich um 2,8 bzw. 3,2 kg. K + Na + Glukose nach: Tahrani AA et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1(2): Duale Kombinationstherapie: Die Kombination von Dapagliflozin mit Metformin erbrachte in einer sechsmonatigen Studie in der Dosierung von 5 bzw. 10 mg einmal täglich eine Senkung des HbA 1c um 0,70 bzw. 0,84%, unter Placebo sank der HbA 1c -Wert um 0,30% (Bailey et al., Lancet 2010). In einer Verlängerungsperiode über zwei Jahre war die Senkung des HbA 1c für 5 bzw. 10 mg Dapagliflozin um 0,48 bzw. 0,78% weiter signifikant, während das HbA 1c in der Placebogruppe um 0,02% stieg. Die Abbruchrate war unter Placebo höher als unter Dapagliflozin (Bailey et al., BMC 2013). Zusätzlich zu Glimepirid 4 mg täglich in Monotherapie senkte Dapagliflozin 5 bzw. 10 mg täglich das HbA 1c um 0,63 und 0,82% (Strojek et al., Diab Obes Metab 2011). Im Vergleich mit dem Sulfonylharnstoff Glipizid bei bestehender Metformin-Therapie fand sich unter 10 mg Dapagliflozin eine gleichwertige Senkung des HbA 1c ( 0,52%), jedoch waren Körpergewicht (+1,2 vs. 3,2kg) und Hypoglykämierate (40,8 vs. 3,5%) unter Dapagliflozin niedriger (Nauck, Diabetes Care 2011). Nach insgesamt vier Jahren war Dapagliflozin hinsichtlich Diabeteseinstellung ( HbA 1c 0,3%), Körpergewicht ( 4,38 kg) und systolischem Blutdruck ( 3,67 mmhg) überlegen (Del Prato et al., Poster EASD 2013). Die Kombination von Dapagliflozin mit Pioglitazon erbrachte eine Verminderung des HbA 1c von 0,82% unter 5 mg und 0,97% unter 10 mg Dapagliflozin. Die unter Pioglitazon erwartete Gewichtszunahme war in der Dapagliflozin-Gruppe mit 0,7 1,4 kg deutlich geringer als unter Placebo (3 kg; Rosenstock et al., Diabetes Care 2012). Tripeltherapie/Insulintherapie: Die zusätzliche Gabe von Dapagliflozin in einer Konzentration von 10 mg täglich zusätzlich zu Sitagliptin mit und ohne Metformin-Begleittherapie erbrachte nach 48 Wochen im Vergleich zu Placebo eine Verminderung des HbA 1c von 0,5% und des Körpergewichts um 2,1 kg (Jabbour et al., Diabetes Care 2014). Eine rezente Metaanalyse von vier Studien, in denen Dapagliflozin über 24 Wochen in einer Tripeltherapie mit Metformin, Sulfonylharnstoff und Sitagliptin sowie Insulin untersucht wurde, erbrachte im Vergleich zu Placebo eine Verminderung des HbA 1c von 0,4 0,6% und des Körpergewichts von 1,7 2,2 kg.

6 6 die PUNKTE diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG Abb. 2: Veränderungen glykämischer Parameter über die Zeit Placebo (n = 75) Dapagliflozin 2,5 mg (n = 65) Dapagliflozin 5 mg (n = 64) Dapagliflozin 10 mg (n = 70) A Veränderung des HbA1c vom Ausgangswert (%) B Veränderung des NBZ vom Ausgangswert Veränderung des KG vom Ausgangswert (kg) 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1, Woche Woche C Woche NBZ = Nüchternblutzucker, KG = Körpergewicht Die zusätzliche Medikation von 10 mg Dapagliflozin über zwei Jahre bei Typ- 2-Diabetikern mit einer Kombinationstherapie von hohen Dosen Insulin und einem bzw. zwei oralen Antidiabetika erbrachte eine Senkung des HbA 1c um 0,8% bei stabiler Insulindosis und vermindertem Körpergewicht ( 0,9 bis 1,4 kg). Unter Placebo sank zwar ebenfalls das HbA 1c ( 0,4%), die tägliche Insulindosis wurde allerdings um durchschnittlich 18,3 Einheiten gesteigert und das Körpergewicht stieg um 1,8 kg (Wilding et al., Diab Obes Metab 2013). Canagliflozin Woche-24-Werte (95%-KI) 0,23 ( 0,43 bis 0,02) 0,58 ( 0,80 bis 0,36) 0,77 ( 0,99 bis 0,55) 0,89 ( 1,10 bis 0,67) Woche-24-Werte (95%-KI) 4,1 ( 11,8 bis 3,5) 15,2 ( 23,5 bis 7,0) 24,1 ( 32,5 bis 15,6) 28,8 ( 36,8 bis 20,9) Woche-24-Werte (95%-KI) 2,2 ( 3,3 bis 1,3) 3,3 ( 4,2 bis 2,3) 2,8 ( 3,8 bis 1,9) 3,2 ( 4,0 bis 2,3) nach: Ferrannini E et al., Diabetes Care 2010; 33(10): Monotherapie: Canagliflozin führte in einer Studie über 26 Wochen bei nicht zufriedenstellend kontrollierten Typ-2-Diabetikern in den Dosierungen 100 mg und 300 mg täglich zu einer HbA 1c -Senkung um 0,77 bzw. 1,03%, während es unter Placebo 0,14% waren. Beide Canagliflozin-Dosierungen senkten darüber hinaus den Nüchternblutzucker, den postprandialen Blutzucker (2-h-PPG), das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck im Vergleich zu Placebo signifikant. Die Hypoglykämie-Inzidenz war in allen Studiengruppen niedrig (Stenlöf et al., Diab Obes Metab 2013). Die Verlängerung der Studie auf 52 Wochen ergab, dass die Wirksamkeit von Canagliflozin in beiden Dosierungen auch über diesen Zeitraum erhalten blieb: Die HbA 1c -Senkung gegenüber dem Ausgangswert betrug dosisabhängig 0,81 bzw. 1,11%, die Senkung der Nüchternglukose 27,4 bzw. 39,1 mg/dl, die Gewichtsreduktion 3,3 bzw. 4,4 kg und die Senkung des systolischen Blutdrucks 1,4 bzw. 3,9 mmhg. Die Rate der dokumentierten Hypoglykämien war wieder in allen Gruppen gering (Stenlöf et al., Curr Med Res Opin 2014). Duale Kombinationstherapie: Bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin-Therapie erzielte die Zugabe von Canagliflozin 100 bzw. 300 mg täglich in einer 26-wöchigen Studie eine Senkung des HbA 1c um 0,79 bzw. 0,94%, unter Metformin plus Placebo sank der Wert um 0,17%. Das Körpergewicht verringerte sich unter der Kombination von Metformin plus Canagliflozin um 3,7 bzw. 4,2 kg, unter Metformin allein um 1,2 kg (Lavalle-Gonzales et al., Diabetologia 2013). Eine Studienverlängerung auf 52 Wochen mit Sitagliptin 100 mg als aktive Kontrolle zeigte für beide Canagliflozin-Dosierungen eine signifikant stärkere Gewichtsreduktion, eine Nüchternglukosesenkung und eine Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zur Kontrollgruppe (Lavalle-Gonzales et al., Diabetologia 2013). In einer aktiv kontrollierten Studie zur dualen Kombinationstherapie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin nicht zufriedenstellend eingestellt waren, zusätzlich Canagliflozin 100 oder 300 mg täglich oder Glimepirid (titrierte Dosis). Nach 52 Wochen war Canagliflozin in der Dosierung 100 mg hinsichtlich HbA 1c -Senkung mit Glimepirid vergleichbar (0,82 vs. 0,81%), Canagliflozin 300 mg war überlegen (0,93%). Wäh-

7 diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 7 rend das Körpergewicht unter Canagliflozin abnahm (4,2 bzw. 4,7 kg), nahm es unter Glimepirid im Mittel um 1,0 kg zu (Cefalu et al., Lancet 2013). Bereits in einer früheren 12-wöchigen Studie hatte sich Canagliflozin in den Dosierungen 100 und 300 mg als Add-on zu Metformin gegenüber der Zugabe von Sitagliptin oder Placebo als überlegen erwiesen (HbA 1c -Senkung 0,92 bzw. 0,95% vs. 0,74% und 0,22%; Rosenstock et al., Diabetes Care 2012). Tripeltherapie/Insulintherapie: Die zusätzliche Gabe von Canagliflozin 100 oder 300 mg zu einer dualen Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erbrachte nach 52 Wochen eine HbA 1c- Senkung von 0,74 bzw. 0,96% gegenüber 0,01% bei Weiterführung der dualen Therapie plus Placebo. Das Körpergewicht reduzierte sich um 2,2 bzw. 3,2 kg versus 0,9 kg. Beide Canagliflozin-Dosierungen führten zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als Placebo. Die Rate dokumentierter Hypoglykämien war in dieser Studie unter Canagliflozin höher, schwere Hypoglykämien traten aber insgesamt selten auf (Vercruysse et al., EASD 2013, Abstr. Nr. 934). In einer aktiv kontrollierten Vergleichsstudie erhielten die Patienten zusätzlich zur dualen Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff entweder Canagliflozin 300 mg täglich oder Sitagliptin 100 mg täglich. Nach 52 Wochen erreichten unter Canagliflozin mehr Patienten einen HbA 1c -Wert < 7% (47,6 vs. 35,3%), die HbA 1c -Senkung war stärker ausgeprägt (1,03 vs. 0,66%) und die Patienten verloren mehr Körpergewicht (2,5 vs. 0,3 kg; Schernthaner et al., Diabetes Care 2013). Eine weitere Studie verglich zunächst über 26 Wochen die Tripeltherapie mit Canagliflozin 100 oder 300 mg täglich zusätzlich zu einer Basisbehandlung mit Metformin und Pioglitazon, während die Kontrollgruppe zusätzlich Placebo erhielt. Dabei zeigte sich für Canagliflozin eine stärkere HbA 1c -Senkung (0,89 bzw. 1,03% vs. 0,26%), die Gewichtsreduktion sowie die Senkung von Nüchternglukose und systolischem Blutdruck waren bei beiden Canagliflozin-Dosierungen signifikant stärker als unter Placebo. In einer Studienverlängerung auf 52 Wochen blieb der HbA 1c -senkende Effekt der zusätzlichen Gabe von Canagliflozin erhalten (Forst et al., Diab Obes Metab 2014; Abb. 3). Die Kombination von Canagliflozin 100 bzw. 300 mg mit Insulin erbrachte in einer Substudie der CANVAS-Studie nach 18 Wochen bei beiden Canagliflozin-Dosierungen eine stärkere HbA 1c -Senkung als Insulin allein (0,63 bzw. 0,72% vs. 0,01%). Weiters war unter beiden Canagliflozin-Dosierungen eine Gewichtsreduktion zu verzeichnen (1,8 bzw. 2,3 kg), während die Patienten unter Insulin geringfügig zunahmen (0,1 kg). Auch die Nüchternglukose-Werte und der Blutdruck wurden durch die Zugabe von Canagliflozin stärker gesenkt, die Hypoglykämierate war etwas höher (Matthews et al., EASD 2012, Abstr. Nr. 764) Empagliflozin Monotherapie: Die Behandlung mit Empagliflozin in den Dosierungen 10 mg und 25 mg täglich senkte bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes den HbA 1c - Wert über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant stärker (0,74 bzw. 0,85%); die HbA 1c -Senkung unter Sitagliptin betrug 0,73%. Darüber hinaus wurde eine Abnahme der Nüchternglukose und des Körpergewichts verzeichnet (Roden et al., Lancet Diabetes Endocinol, 2013). Duale Kombinationstherapie: Die Kombination von Empagliflozin und Metformin erzielte in einer Studie über 24 Wochen eine HbA 1c -Senkung von 0,70% (Empagliflozin 10 mg) bzw. 0,77% (Empagliflozin 25 mg) im Vergleich zu 0,13% unter Metformin allein. Der mittlere Tagesblutzucker verringerte sich um 9,64 bzw. 14,36 mg/dl versus 1,99 mg/dl. Eine deutliche Verbesserung wurde durch diese Kombination auch hinsichtlich Nüchternblutzucker, postprandialer Glukose, Gewichtsreduktion und systolischem Blutdruck verzeichnet. Schwere Hypoglykämien traten in keiner der Gruppen auf (Häring et al., ADA 2013, Abstr. Nr P). In der 78-wöchigen offenen Extensionsphase von zwei 12-wöchigen verblindeten Dosisfindungsstudien erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes Empagliflozin 10 mg oder 25 mg in Monotherapie oder zusätzlich zu Metformin. Nach insgesamt 90 Wochen betrug die HbA 1c -Senkung unter Empagliflozin (mit oder ohne Metformin) 0,34 bzw. 0,63%, unter Metformin-Monotherapie 0,56% und unter dem aktiven Komparator Sitagliptin 0,40%. Der Gewichtsverlust war unter Empagliflozin am stärksten ausgeprägt (2,2 bzw. 4,0 kg vs. 1,3 kg unter Metformin und 0,4 kg unter Sitagliptin). Hypoglykämien traten in allen Gruppen selten auf, schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet (Ferrannini et al., Diabetes Care 2013). Tripeltherapie/Insulintherapie: In der Dreifachkombination von Empagliflozin mit Metformin und Sulfonylharnstoff führte die Empagliflozin-Dosierung 10 mg über 24 Wochen zu einer stärkeren HbA 1c -Senkung als die 25-mg-Dosierung (0,82 bzw. 0,77%); beide Dosierungen waren der Abb. 3: Tripeltherapie mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg zusätzlich zur Basisbehandlung mit Metformin und Pioglitazon. In der Studienverlängerung auf 52 Wochen blieb der HbA 1csenkende Effekt erhalten. CANA 100 mg CANA 300 mg Ausgangswert (%) 8,0 7,8 0,2 mittlere Veränderung (± Standardabweichung) des HbA1c vom Ausgangswert (%) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1, Woche Mittlere Veränderung (95%-KI) 0,92 ( 1,06 bis 0,79) 1,03 ( 1,17 bis 0,89) nach: Forst T et al., Diab Obes Metab 2014; Epub ahead of print

8 8 die PUNKTE diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG Zugabe von Placebo (HbA 1c -Senkung von 0,17%) überlegen. Im Vergleich zur Verabreichung von Placebo senkte Empagliflozin auch den mittleren Tagesglukosespiegel und den systolischen Blutdruck (Häring et al., Diabetes Care 2013). Die Kombination von Empagliflozin mit einem Basalinsulin erbrachte nach 18 Wochen eine HbA 1c -Reduktion von 0,7% im Vergleich zu Placebo. Am Ende der gesamten Studienlaufzeit von 78 Wochen konnte der tägliche Insulinbedarf durch die Zugabe von Empagliflozin um durchschnittlich 6,7 IU reduziert werden, wobei sich hier ebenfalls die 10-mg-Dosierung als effektiver erwies als die 25-mg- Dosierung (Rosenstock et al., Can J Diab 2013). Spezielle Populationen Niereninsuffizienz: Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beeinflusst die Fähigkeit der SGLT2-Inhibitoren bezüglich des Ausmaßes der Hemmung der Glukoserückresorption. Daher ist mit einer geringeren antidiabetischen Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren bei eingeschränkter Nierenfunktion zu rechnen (Chao et al., Clinical Diabetes 32, 1/2014). Unter Dapagliflozin fand sich bei Patienten mit einer GFR zwischen 30 und 60 ml/min keine gegenüber Placebo signifikante Verbesserung der Diabeteseinstellung. Unter Canagliflozin in einer Dosierung von 300 mg täglich zeigte sich eine Verminderung des HbA 1c von 0,44% (vs. 0 03% unter Placebo), allerdings war dieser Effekt auf Patienten mit einer GFR von über 45 ml/min beschränkt. SGLT2-Inhibitoren führen zu einer transienten Senkung der GFR, die aber in der Regel auf die Ausgangswerte zurückkehrt und sich dort stabilisiert. Unter Canagliflozin kam es zudem zu einer Verminderung des Albumin/Kreatinin-Quotienten um bis zu 117,5 mg/g (Yale et al., American Diabetes Association 2012). Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist natürlich von einer höheren Prävalenz der Niereninsuffizienz sowie von einer größeren Anfälligkeit für genitale Infektionen bzw. Harnwegsinfekte infolge von Erkrankungen wie Harninkontinenz auszugehen. Die Wirksamkeit der SGLT2- Inhibitoren scheint für alle Altersgruppen gleich gut zu sein, allerdings kommt es bei älteren Patienten häufiger zu unerwünschten Wirkungen. In einer Studie an Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit bestehender oraler antidiabetischer Therapie führte die zusätzliche Gabe von Canagliflozin zu einer Verminderung des HbA 1c um bis zu 0,73% (Bode et al., European Association for the Study of Diabetes 2012). Zusätzliche Wirkungen Neben der antihyperglykämischen Wirkung werden den SGLT2-Hemmern noch weitere Effekte auf einige mit Typ-2-Diabetes assoziierte Risikofaktoren zugeschrieben. Körpergewicht: SGLT2-Inhibitoren können das Körpergewicht zwischen 1,09 und 5,05 kg vermindern (Review Rosenwasser, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013). Für Dapagliflozin konnte ein anhaltender Effekt hinsichtlich der Körpergewichtsreduktion auch über vier Jahre gezeigt werden (Del Prato et al., ADA 2013, Poster 62-LB). Dieser Effekt lässt sich durch den Kalorienverlust infolge der Glukosurie erklären. Es handelt sich um eine Verminderung sowohl des viszeralen als auch des subkutanen Fettdepots. Die Gewichtsreduktion erfolgt anfangs vermutlich durch eine gewisse diuretische Wirkung etwas schneller. Es scheint sich jedoch um einen lange anhaltenden Gewichtsverlust zu handeln, der allerdings in seiner absoluten Größe durch einen Adaptationsmechanismus wie bei jeder Verringerung des Körpergewichts limitiert ist. Bei Patienten im fortgeschrittenem Stadium des Diabetes findet sich vor allem in Kombination mit Insulin bzw. Pioglitazon ein größerer Effekt als bei jenen in früheren Stadien, wie z.b. bei Monotherapie (bis 5 kg vs. 2,5 kg). Dapagliflozin konnte auch die durch Pioglitazon bedingte Gewichtszunahme vermindern, was sich zum Teil durch die natriuretische Wirkung, die das Auftreten von peripheren Ödemen verringert, erklären lässt (Zhang et al., DOM 2010). Blutdruck: Sämtliche SGLT2-Inhibitoren vermindern den Blutdruck systolisch ( 1,66 bis 6,9 mmhg) und diastolisch ( 0,88 bis 3,4 mmhg; Review Rosenwasser, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013). In einer Analyse von Daten aus Phase- II-Studien bei hypertensiven Patienten war Empagliflozin imstande, den systolischen Blutdruck um bis zu 17 mmhg zu senken (Hach et al., CODHy 2012). Dies mag zum Teil durch die Gewichtsreduktion mitbedingt sein. Als Hauptmechanismus, vor allem in der initialen Phase der Therapie, wird jedoch eine osmotische Diurese durch die erhöhte Natriumausscheidung angenommen. Zusätzlich wird auch eine verminderte Reninsekretion aus dem juxtaglomerulären Apparat infolge der vermehrten Natriumkonzentration im Harn als zusätzlicher Effekt diskutiert (Review Rosenwasser, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013). Lipide: Dapagliflozin hat nur eine geringe Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. In verschiedenen Studien fanden sich geringgradige Erhöhungen sowohl von LDL- als auch HDL-Werten sowie eine geringe Verminderung der Triglyzeridspiegel (Chao et al., Clinical Diabetes 2014). In einer Dosierung von 300 mg täglich zeigte sich unter Canagliflozin eine Erhöhung des LDL-Cholesterins um 7,1%, des HDL-Cholesterins um bis zu 10,6% sowie eine Verminderung der Triglyzeride um 2,3% (Foote et al., Diab Vasc Dis Res 2012). Harnsäure: Die Medikation mit SGLT2- Inhibitoren senkt die Harnsäurespiegel um bis zu 17,8% (Hardy et al., ADA 2011). Dies ist vermutlich auf eine durch die erhöhte tubuläre Glukosekonzentration verstärkte Aktivität von GLUT-9 in der apikalen Membran des proximalen Tubulus zurückzuführen, welche Glukose gegen Urat austauscht (Cheeseman et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2009). Zusammenfassend fand eine Metaanalyse von Studien mit SGLT2-Inhibitoren eine durchschnittliche Senkung des HbA 1c von 0,66% gegenüber Placebo und 0,06% gegenüber einem Komparator. Das Körpergewicht verminderte sich gegenüber der Kontrollsubstanz um 1,8 kg, der systolische Blutdruck um 4,45 mmhg. Das Risiko für genitale Infektionen war um 40% erhöht, die Hypoglykämierate ähnlich jener der Vergleichssubstanzen (Vasilakou et al., Ann Intern Med 2013).

9 diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 9 Limitationen und unerwünschte Wirkungen Aufgrund des Wirkmechanismus ist ein Einsatz der SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Niereninsuffizienz, zumindest bei einer GFR unter 45 ml/min, nicht sinnvoll. Zudem ist die Gefahr der Dehydratation und Elektrolytentgleisung bei Herzinsuffizienz und gleichzeitiger Diuretikatherapie zu bedenken. Eine unplausible Häufung von Blasenkrebsfällen unter Dapagliflozin, die zu einer verspäteten Zulassung in den USA führte, konnte in der Folge nicht verifiziert werden. Die erhöhte Konzentration von Glukose im Harn kann das Wachstum von Bakterien mit der Konsequenz eines Harnwegsinfekts fördern, die Prävalenz wird zwischen 2,9 und 13,3% angegeben (Review Rosenwasser, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013). Die erhobenen Daten beruhen meist auf der Schilderung von Symptomen und sind daher bezüglich einer Häufung von Harnwegsinfekten inkonklusiv. Es dürfte allerdings bei Frauen häufiger zu Harnwegsinfekten kommen als bei Männern. Genitale Candidainfektionen finden sich in Form von Vulvovaginitis bzw. Balanitis. Auch diese Infektionen sind bei Frauen (7,4 25%) häufiger als bei Männern (2,5 8,3%). Allerdings ist anzumerken, dass auch in der Placebogruppe z.b. in den Studien mit Canagliflozin Harnwegsinfekte in 4,2% und Genitalmykosen in 3,8% (bei Frauen) vorkamen (modifiziert nach Stenlöf, 2013). Beide Infektionserkrankungen traten vorwiegend innerhalb des ersten Jahres der Behandlung auf und kehrten mit einer Rate von < 3% wieder. Der Schweregrad war mild bis mäßiggradig, die Behandlung erfolgte mit Standardmedikationen, die Abbruchrate in Studien aufgrund dieser Infektionen lag unter 1%. Trotz eines berichteten Anstiegs von Markern der Knochenresorption und einer geringen Verminderung jener der Knochenformation fand sich bisher kein erhöhtes Frakturrisiko für SGLT2-Inhibitoren (Review Rosenwasser, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013). Unter Dapagliflozin kam es nach 102 Wochen zu keinem relevanten Ansteigen von Serummarkern der Knochenresorption, auch KORRESPONDENZADRESSE: Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik Klinische Abteilung für Endokrinologie & Stoffwechsel Universitätsklinik für Innere Medizin III Währinger Gürtel A-1090 Wien Tel./Fax: +43/1/ Mobil: +43/664/ bernhard.ludvik@meduniwien.ac.at Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Krankenhaus Wien-Hietzing, 3. Medizinische Abteilung mit Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie die Knochendichte veränderte sich nicht signifikant gegenüber Placebo (Bolinder et al., Diabetes Obes Metab 2013). Zusammenfassung: SGLT2-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Antidiabetika, die aufgrund ihres spezifischen Wirkmechanismus der Verminderung der Glukosereabsorption mit sämtlichen verfügbaren etablierten Medikamenten zur Therapie des Typ-2-Diabetes kombiniert werden können. Neben der guten antidiabetischen Wirksamkeit finden sich günstige Effekte auf Körpergewicht, Blutdruck und Harnsäure. Die Wirksamkeit ist bei eingeschränkter Niereninsuffizienz vermindert. An unerwünschten Wirkungen finden sich gehäufte genitale Candidainfektionen sowie Harnwegsinfekte, vor allem bei Frauen. Die Relevanz von Veränderungen der Lipidspiegel und von Markern des Knochenstoffwechsels ist derzeit noch nicht abschätzbar, dazu bedarf es länger dauernder Studien. Eine endgültige Bewertung dieser interessanten antidiabetischen Substanzklasse bezüglich der Auswirkungen auf kardiovaskuläre Endpunkte kann erst nach Vorliegen entsprechender, bereits initiierter Studien erfolgen. Lecture Board: Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner Prim. Univ.-Prof. Dr. Friedrich Hoppichler Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Forxiga 5 mg Filmtabletten, Forxiga 10 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, andere Antidiabetika, exkl. Insuline, ATC Code: A10BX09. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Forxiga 5mg Filmtabletten: Jede Tablette enthält Dapagliflozin [(2S) Propan 1,2 diol] (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 25 mg Lactose. Forxiga 10mg Filmtabletten: Jede Tablette enthält Dapagliflozin [(2S) Propan 1,2 diol] (1:1) 1 H2O, entsprechend 10 mg Dapagliflozin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 50 mg Lactose. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Lactose, Crospovidon (E1201), Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b). Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Eisen(III) hydroxid oxid x H2O (E172). ANWENDUNGSGEBIETE: Forxiga ist bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ 2 Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert als: Monotherapie: Wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren bei Patienten, bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird. Add on Kombinationstherapie: In Kombination mit anderen Blutzucker senkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit einer Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation bezüglich verfügbarer Daten zu verschiedenen Kombinationen). GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: Bristol Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Bristol Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex, UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Stand: 10/2013. Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z.b. Austria Codex) zu entnehmen. Impressum Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Karin Duderstadt. Produktion: Julia Reisenauer. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Mag. Andrea Crevato, onlinelektorat@aon.at. Layout/DTP: Patrick Kloepfer. Fotos: fotolia.com. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Druckauflage: Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Heraus geber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden Personenund Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind selbstverständlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die gesetzliche Offenlegung gemäß 25 Mediengesetz finden Sie unter

10 10 die PUNKTE diabetologie 2/2014 DIPLOMFORTBILDUNG DIE FRAGEN zu Beitrag auf Seite 4 Fax an: +43/1/ oder Web: Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben. 1. Nach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen 4 von 6 Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen 2 DFP-Fachpunkte angerechnet. 2. Schicken Sie diese Seite per Post oder Fax an Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Fax: +43/1/ Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖÄK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte Ihrem Online-Fortbildungskonto gut geschrieben werden können. 3. Sie haben auch im Internet bei der österreichischen akademie der ärzte die Möglichkeit, den Artikel zu lesen bzw. die Fragen zu beantworten: 1. Die Nieren beeinflussen die Glukosehomöostase durch: (2 richtige Antworten) a) Glukoneogenese b) Insulin-mediierte Glukoseaufnahme c) Glukosereabsorption d) Sekretion von Glukagon-like-Peptide 1 e) Sekretion von Glucose-dependent Insulinotropic Peptide 2. SGLT2-Inhibitoren haben folgende Effekte: (1 richtige Antwort) a) Hemmung der Glukoseresorption im Darm b) Erhöhung der Nierenschwelle für die Glukoseresorption c) Hemmung der Glukoseresorption im proximalen Tubulus d) Verminderung der renalen Glukoneogenese e) Förderung der Insulin-mediierten Glukoseaufnahme 3. Die Gewichtsreduktion bei Therapie mit SGLT2-Inhibitoren (3 richtige Antworten) a) ist ein transientes Phänomen. b) erklärt sich größtenteils durch den renalen Glukoseverlust. c) betrifft auch das viszerale Fett. d) erklärt sich hauptsächlich durch die Natriurese. e) beträgt zwischen 1 und 5 kg. 4. SGLT2-Inhibitoren (3 richtige Antworten) a) dürfen nicht mit Insulin kombiniert werden. b) verlieren bei einer GFR unter 45 ml/min ihre Wirkung. c) sind in der Tripeltherapie zugelassen. d) sind bei älteren Patienten weniger wirksam. e) senken Nüchtern- und postprandialen Blutzucker. 5. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren zählen: (2 richtige Antworten) a) genitale Candidainfektionen b) Beinödeme c) Erhöhung des Blutdrucks d) Harnwegsinfektionen bei Frauen e) Meteorismus 6. Die Wirkungen von SGLT-2-Inhibitoren umfassen (3 richtige Antworten) a) eine Verminderung der Harnsäure. b) eine Reduktion von LDL-Cholesterin. c) die Senkung des Blutdrucks. d) einen Anstieg von Serumnatrium. e) die Steigerung von HDL-Cholesterin. Wichtiger Hinweis: Ab sofort werden Ihnen Ihre erlangten Punkte direkt auf Ihr Online-Konto gutgeschrieben. Bei positiver Auswertung dieses Fragebogens möchte ich eine Teilnahmebestätigung per Post: ja nein Arzt/Ärztin für Allgemeinmedizin Facharzt/Fachärztin für ÖÄK-Arztnummer** - Name* Geb.-Dat.* 1 9 Adresse* Telefon Ordinationsstempel mit Unterschrift Bitte in Blockbuchstaben ausfüllen! * muss ausgefüllt werden; ** Abfragemöglichkeit auf

11 PROMOTION die PUNKTE 11 Dapagliflozin (Forxiga ) und Dapagliflozin/Metformin (Xigduo ) Fixkombination von Dapagliflozin und Metformin ante portas Seit einigen Monaten steht mit Dapagliflozin (Forxiga ) ein Antidiabetikum mit neuem Wirkmechanismus zur Verfügung, das bereits kurze Zeit nach der Zulassung 4-Jahres-Daten vorweisen kann. Kürzlich erhielt die Fixkombination von Dapagliflozin und Metformin (Xigduo ) die EU-Zulassung. Entgeltliche Einschaltung der Firma AstraZeneca ID , 02/2014 Fachkurzinformation siehe Seite 9 Vertreter neuer Wirkstoffklassen kommen in der Regel zuerst als Monosubstanzen auf den Markt, und es muss mehr oder weniger lange auf geeignete Fixkombinationen gewartet werden. Nicht so beim SGLT2-Hemmer Dapagliflozin. Zwischen dem Launch als Forxiga in Österreich und der Zulassung der Fixkombination von Dapagliflozin und Metformin als Xigduo durch die Europäische Kommission vergingen gerade einmal vier Monate. Dapagliflozin, der erste Wirkstoff, der die Glukosurie zum antidiabetischen Wirkprinzip machte, gewährleistet vom Früh- bis zum Spätstadium des Typ-2-Diabetes eine anhaltende HbA 1c -Senkung bei sehr geringem Hypoglykämierisiko. 1, 2 Der insulinunabhängige glukosesenkende Effekt von Dapagliflozin setzt lediglich eine ausreichende Nierenfunktion voraus. Weitere Vorteile von Dapagliflozin sind sein gewichts- und blutdrucksenkender Effekt. 3 Nachweislicher Langzeiteffekt, unverändertes Sicherheitsprofil: Kein anderer SGLT2- Hemmer verfügt wie Dapagliflozin über 4-Jahres-Daten 4. Diese belegen, dass Dapagliflozin einen nachhaltigeren Effekt auf den Glukosestoffwechsel hat als Glipizid. Der HbA 1c -Anstieg von Woche 52 bis Woche 208 war unter Dapagliflozin geringer als unter Glipizid (Abb.). Zu Woche 208 lag der durchschnittliche HbA 1c im Dapagliflozin-Arm signifikant um 0,30 Prozentpunkte niedriger als im Glipizid-Arm (95%-KI: 0,51; 0,09). Auch der Vorteil der Gewichtsreduktion durch Dapagliflozin blieb bis Woche 208 erhalten ( 4,38 kg versus Glipizid; 95%-KI: 5,31; 3,46), und der systolische Blutdruck war unter Dapagliflozin am Ende der Beobachtungszeit ebenfalls um Abb.: Die HbA 1c-Senkung bleibt unter Dapagliflozin länger erhalten als unter Glipizid (4-Jahres-Daten der Vergleichsstudie zwischen Dapagliflozin und Glipizid) veränderung in HbA1c (%) 0,4 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 Dapagliflozin + Metformin Werte für Woche 208 Glipizid + Metformin 0,20 % (95%-KI: 0,05; 0,36) Diff. 0,30 % (95%-KI: 0,51; 0,09) 0,10 % (95%-KI: 0,25; 0,05) 0,8 Keine Rescue-Therapie Rescue-Therapie 1, Studienwoche nach: Del Prato S et al., ADA 2013, Poster 62 LB 3,67 mmhg niedriger (95%-KI: 5,92; 1,41). Die Langzeitdaten bestätigen das günstige Sicherheitsprofil des SGLT2-Hemmers. Hypoglykämien waren unter Dapagliflozin ungefähr zehnmal seltener als unter Glipizid. Zumindest eine Hypoglykämie wurde bei 5,4% der Dapagliflozin-Patienten und bei 51,5% verzeichnet. Genitalinfektionen (GI) und Harnwegsinfekte (HWI) traten unter Dapagliflozin häufiger auf als unter Glipizid (14,3% vs. 2,9% bzw. 13,5% vs. 9,3%), die Mehrzahl davon während des ersten Studienjahres (GI: 10,8 vs. 1,7%; HWI: 8,6 vs. 5,4%). Nur drei Patienten des Dapagliflozin-Arms brachen die Therapie aufgrund einer Genitalinfektion oder eines Harnwegsinfekts ab. Umfangreiches Diabetesportfolio: Neben dem SGLT2-Hemmer Dapagliflozin (Forxiga ) und seiner Fixkombination mit Metformin (Xigduo ) umfasst das Diabetes-Portfolio von AstraZeneca auch den DPP-4-Hemmer Saxagliptin (Onglyza ) und seine Fixkombination mit Metformin (Komboglyze ) sowie das GLP- 1-Analogon Exenatide (Byetta, Bydureon ). Damit ist AstraZeneca das einzige Pharmaunternehmen in Österreich, das über Wirkstoffe dieser drei wichtigen Substanzklassen verfügt. 1 Zhang L et al., Diabetes Obes Metab 2010; 12: Plosker GL, Drugs 2012; 72: Bailey CJ, Trends Pharmacol Sci 2011; 32: Del Prato S et al., ADA 2013, Poster 62 LB 5 Nauck MA et al., Diabetes Care 2011; 34:

12 Für Ihre Patienten mit Typ 2 Diabetes FORXIGA Die andere Art der Blutzuckerkontrolle: überschüssige Glukose - einfach ausscheiden Die ERSTE Therapie, die überschüssige Glukose und die damit verbundenen Kalorien einfach über die Nieren ausscheidet 1 HbA 1c senken Gewicht reduzieren * Entfernt bis zu 70g Glukose/Tag 1 ID , 02/2014 * Forxiga TM ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klini schen Studien. 1 1 Forxiga TM Fachinformation