Priv.-Doz. Dr. Wolfgang Schober Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie: Aufnahme und adverse Wirkungen von Nanomaterialien

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1 Priv.-Doz. Dr. Wolfgang Schober Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie: Aufnahme und adverse Wirkungen von Nanomaterialien 19. Sitzung des Landesgesundheitsrates, , München

2 Nanotechnologie in Deutschland und weltweit Eine wachstumsorientierte Branche Weltweit verfügbare Nanoprodukte geordnet nach regionaler Herkunft: Nanotechnologie in Deutschland (D): Institution, davon etwa 1000 Betriebe Anzahl der Produkte Gründungsjahr der Betriebe Weltmarktführerschaft in Bezug auf Nanotechnologieprodukte USA Europa Ostasien Andere Regionen (Project on Emerging Nanotechnologies, 2011) (BMBF, NanoDE Report, 2011) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 2

3 Definition und Einteilung von Nanomaterialien Nanomaterial (ein oder mehrere Dimensionen oder Oberflächen in nanoskaliger Form) Nanoobjekte (ein, zwei oder drei Dimensionen im Nanomaßstab) Nanostrukturierte Materialien (Interne- oder Oberflächenstrukturen nanoskalig) Nanoplättchen (ein Außenmaß im Nanomaßstab) Nanofaser (zwei Außenmaße im Nanomaßstab) Nanopartikel (drei Außenmaße im Nanomaßstab) Nanokomposite Nanocystaline Nanodraht Zusammenlagerung Agglomerate Nanostäbchen Aggregate Nanoröhrchen (DIN CEN ISO/TS 27687, 2008; ISO/TS :2010) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 3

4 Einflussfaktoren auf Aufnahme, Verteilung und Toxizität von Nanomaterialien im menschlichen Organismus Größe (aerodynamisch, hydrodynamisch) Größenverteilung Form Agglomeration/Aggregation Transportverhalten Oberflächeneigenschaften - Fläche (Porösität) - Ladung - Reaktivität - Chemie (Beschichtung, Kontaminanten) - strukturelle Defekte Löslichkeit (Fett, Wasser, in-vivo) Kristallinität Eigenschaften können sich ändern: - mit der Produktionsmethode, dem Herstellungsprozess, der Lagerung - bei Aufnahme in Umweltmedien, Organismus Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 4

5 Das Transportverhalten bestimmt das Ausmaß der Aufnahme und Toxizität von Nanomaterialien Clathrinbeschichtete Vesikel Pinozytose Caveole Phagozytose Diffusion durch adhäsive Interaktion Rezeptorvermittelte Zellaufnahme Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 5

6 Zusammenhang von Größe und spezifischer Oberfläche 1 Würfel mit Kantenlänge 1 cm Fläche: 6 cm 2 1 cm 1000 Würfel mit Kantenlänge 1 mm Fläche: 60 cm 2 Oberflächengröße (m 2 /g) UV-Strahlung Übergangsmetalle Fläche: 6000 m 2 (Oberflächenvergrößerung um den Faktor 10 7 im Vergleich zum Ausgangswürfel) Nanopartikel UV-Strahlung, Tageslicht Proteinbindung Protein (Fubini et al., Nanotox 2010) Würfel mit Kantenlänge 1 nm Oberflächenmoleküle (%) Durchmesser (nm) (Oberdörster et al., Environ Health Perspect 2005) Durchmesser (nm) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 6

7 Nanopartikel lagern sich nach inhalativer Aufnahme in allen Bereichen des Atemtrakts ab Rachen (Pharynx) Kehlkopf (Larynx) Mund Regionale Deposition (%) Trachea Oberer Bronchialbaum Regionale Deposition (%) Nanopartikel Mikropartikel (Kleinstreuer & Zhang, Ann Rev Fluid Mech 2010) (Oberdörster et al., Environ Health Perspect 2005) Regionale Deposition (%) Durchmesser (µm) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 7

8 Deponierte Nanopartikel wandern aus den Alveolen in die Blutkapillaren und sind damit systemisch verfügbar Blutkapillare Endothel Lymphe Interstitialraum Lymphe Alveolar- Typ-1-Zelle Surfactant Alveolarraum 1 Normale Caveole 2 Statische Caveole 3 Mobile Caveole 4 Caveosom 5 Transzellulärer Kanal Caveolen 6 Kapillarendotheliale Tight Junctions 7 Alveolarepitheliale Tight Junctions Nanoskaliger Partikel (Oberdörster et al., Environ Health Perspect 2005) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 8

9 Aufnahme-, Translokations- und Ausscheiderouten von Nanomaterialien im menschlichen Organismus Aufnahme Deposition Injektion Inhalation Ingestion Haut Lunge GI-Trakt Translokation und Metabolismus Lymphsystem Kochenmark Blutkreislauf Gehirn/ZNS Leber Herz Milz Niere Plazenta Brustmilch Ausscheidung Urin Fäces Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 9

10 Adverse Wirkungen von Nanomaterialien: Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen mit toxikologischer Relevanz für den Menschen Respirationstrakt Entzündungsreaktionen, Granulome, Fibrosen, Tumorbildung (Warheit et al. 2005, Sager et al. 2008, Creutzenberg 2011,...) Kohlenstoffnanoröhren - Entzündungsreaktionen in den Atemwegen, interstitielle Fibrose (Warheit et al. 2003, Lam et al. 2004, Müller et al. 2005, Shvedova et al. 2005, Li et al. 2007, McDonald & Mitchell 2008, Shvedova et al. 2008, Fenoglio et al. 2008, Ryman-Rasmussen et al. 2009, Wang et al. 2011) - Bildung von Pleuramesotheliomen (asbestähnliche Effekte) (Takagi et al., 2008, Poland et al., 2008) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 10

11 Reinigung von eingewanderten feinen und ultrafeinen Partikeln aus der Pleurahöhle Pleura parietalis Pleura visceralis Lymphknoten Trachea rechter Hauptbronchus linker Hauptbronchus Partikelreinigung dreilappiger Lungenflügel zweilappiger Lungenflügel Alveole Zwerchfell Pleura besteht aus zwei Schichten: Pleura visceralis und Pleura parietalis (Donaldson et al., Part Fibre Toxicol 2010) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 11

12 Makrophagen können lange Asbestfasern und Kohlenstoffnanoröhren schlecht phagozytieren und abtransportieren Asbestfasern Kohlenstoffnanoröhren Clearance Entzündung Clearance Entzündung (Donaldson et al., Part Fibre Toxicol 2010) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 12

13 Lange Fasern akkumulieren durch erfolglose Phagozytose an den Stomata (St) im Pleuraspalt (PS) und induzieren Entzündungsprozesse im Pleuramesothel (PM) PM Erfolglose Phagozytose PS Proteasen, Oxidantien, Mitogene REM-Aufnahme: Pleuramesothel mit Stomata (St) und Makrophagen (M) St (Donaldson et al., Part Fibre Toxicol 2010) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 13

14 Adverse Wirkungen von Nanomaterialien: Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen mit toxikologischer Relevanz für den Menschen Respirationstrakt Entzündungsreaktionen, Zellproliferation, Zellschäden, Tumorbildung (Warheit et al. 2005, Sager et al. 2008, Creutzenberg 2011,...) Kohlenstoffnanoröhren - Entzündungsreaktionen in den Atemwegen, interstitielle Fibrose (Warheit et al. 2003, Lam et al. 2004, Müller et al. 2005, Shvedova et al. 2005, Li et al. 2007, McDonald & Mitchell 2008, Shvedova et al. 2008, Fenoglio et al. 2008, Ryman-Rasmussen et al. 2009, Wang et al. 2011) - Bildung von Pleuramesotheliomen (asbestähnliche Effekte) (Takagi et al., 2008, Poland et al., 2008) Herz-Kreislaufsystem Gesteigerte Blutgerinnung, erhöhte Trombusbildung, Beeinflussung der Vasoreaktivität (Nemmar et al. 2002, Nurkiewicz et al. 2008, LeBlanc et al. 2010, Jun et al. 2011, Kendall et al. 2011) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 14

15 Kriterien zur Risikoabschätzung: Eigenschaften von Nanomaterialien, die ein gesundheitliches Risiko für den Menschen begründen Löslichkeit in Wasser Bildung von Aggregaten Penetration von Barrieren Bio- und Umweltpersistenz Reaktivität Risiko gering gering hoch hoch hoch (SRU, Vorsorgestrategien für Nanomaterialien, 2011) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 15

16 Einteilung von Nanoobjekten in risikobezogene Stoffgruppen Gefährdung Nanoobjekte aus Stoffen mit bekannter spezifischer Toxizität: z.b. Cadmium, Kobalt, Nickel Nanoobjekte mit biobeständiger faserfömiger Gestalt: z.b. CNTs GBS-Nanoobjekte ohne bekannte spezifische Toxizität: z.b. Industrieruß, Aluminiumoxid, Titandioxid, Zirkonoxid Lösliche Nanoobjekte ohne Anzeichen einer signifikanten Toxizität: z.b. amorphe Kieselsäure Sicherheit Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 16

17 Zusammenfassung und Handlungsempfehlungen Der für die Gefährdungsbeurteilung maßgebliche Expositionspfad ist die inhalative Aufnahme von Nanoobjekten Wahrscheinliche Gesundheitseffekte beim Menschen bei längerer Exposition: Chronische Erkrankungen an Herz und Lunge Es lassen sich risikobezogene Nanostoffgruppen identifizieren. Morphologische Charakterisierung oft lückenhaft Europäische und nationale Vorschriften zur Chemikaliensicherheit gewährleisten Basissicherheit (massebezogene AGWs) Messverfahren unzureichend entwickelt und apparativ aufwendig Expositionsrisiko durch biologisch relevantere Parameter beschreiben (anzahlbezogene AGWs) Förderung der vorsorgeorientierten Begleitforschung: - - Lebensmittel- und Medikamentensicherheit Verbraucherschutz und Umwelthygiene Selbstverantwortung der Betriebe unterstützen: Schutzmaßnahmen an tatsächliche Risiken anpassen Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 17

18 Weitere Informationen im neuen Materialienband 5: Übersichtsarbeit aus über 300 Originalarbeiten zur Aufnahme, Verteilung und Toxizität von Nanomaterialien Aktuelle Daten zur Exposition von Beschäftigen in Betrieben, die Nanomaterialien verarbeiten Risikobewertung von Nanomaterialien im betrieblichen Umfeld: Kritische Expositionen, risikorelvante Nanostoffgruppen Schutzmaßnahmen bei Umgang mit Nanomaterialien am Arbeitsplatz (ab März 2013) Toxikologische Aspekte der Nanotechnologie 18