Ambroxol/Bromhexin, Hypersensitivitätsreaktionen Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG 76. Routinesitzung, 21.04.2015
Betroffene Arzneimittel und Indikationen Ambroxol ist aktiver Metabolit von Bromhexin Expektorantien Beide Wirkstoffe seit vielen Jahren auf dem Markt, in DE: 118 nat. zugelassene AM, 18 dezentral/mrp; 32 Zulassungsinhaber 2
Indikationen in Deutschland Ambroxol + Bromhexin, orale Darreichungsformen (außer Lutschtabletten): Sekretolytische Therapie bei akuten und chronischen bronchopulmonalen Erkrankungen, die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen. => Sofern die Darreichungsform für Kinder geeignet ist, keine Altersbeschränkung Ambroxol, Lutschtabletten: Schmerzlinderung bei akuten Halsschmerzen => sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden Ambroxol, Injektionslösung: Sekretolytische Therapie bei akuten und chronischen bronchopulmonalen Erkrankungen, die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen, bei Patienten, bei denen eine orale Behandlung mit Ambroxol nicht möglich ist. Ambroxol eignet sich als Zusatzmedikation zur Stimulierung alveolarer oberflächenaktiver Substanz (Surfactant) beim Atemnotsyndrom Früh- und Neugeborener. Prophylaktische Gabe bei Intensivpatienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen zur Reduktion der postoperativen Atelektasenbildung. => Keine Altersbeschränkung (auch nicht für die sekretolytische Indikation) 3
Indikationen in Deutschland Ambroxol, Infusionslösungskonzentrat: Zur Förderung der pränatalen Lungenreifung und Atemnotsyndrom-Prophylaxe: - bei drohender Frühgeburt in der 28. bis 34. Schwangerschaftswoche - bei indizierter vorzeitiger Schwangerschaftsbeendigung in der 28. bis 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer fetalen oder mütterlichen Notfallsituation (z. B. Rh-Inkompatibilität, Diabetes mellitus, EPH-Gestose). Prophylaktische Gabe bei Intensivpatienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen zur Reduktion der postoperativen Atelektasenbildung. Kombis Ambroxol/Doxycyclin, Ambroxol/Clenbuterol 4
Gegenstand des Verfahrens PSUR-Worksharing für Ambroxol, BE ist RMS für Originator 3 Problembereiche identifiziert: 1. Typ I oder Soforttyp-Hypersensitivität (u.a. anaphylaktische Reaktionen); starker Anstieg der Berichtsrate zwischen 2012-2014 2. Typ IV oder verzögerte Hypersensitivität assoziiert mit SCAR (schwere Hautreaktionen); Signal (210 Fälle insges.; davon 9 Verdachtsfälle Kausalität gesichert oder wahrscheinlich, 12 Fälle möglich) 3. Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ambroxol bei Kindern < 6 Jahre; 27% sämtlicher aufgetretener Verdachtsfälle bei dieser Patientengruppe -> Einleitung eines Art. 31-Verfahrens für Ambroxol/Bromhexin durch BE 5
Verfahrensablauf April 2014: Juni 2014: Sept. 2014: Okt. 2014 Jan. 2015: Feb. 2015: Notifizierung nach Art. 31 durch BE; Start, Rapporteure bestimmt (PT + BE/AT), Fragenliste, Terminplan Firmenstellungnahmen Liste der ausstehenden Fragen an Firmen und PDCO PDCO-Bewertung und Firmenstellungnahmen PRAC-Empfehlung, Überweisung an CMD(h)* CMD(h)-Mehrheitsposition; Überweisung an Europäische Kommission * da keine Zulassung im zentralen Verfahren 6
Fragen an die Zulassungsinhaber 1. Welchen klinischen Stellenwert hat nach Ihren Erfahrungen die Therapie mit Ambroxol, Bromhexin und ggf. Kombinationspräparaten (Ambroxol/Clenbuterol, Ambroxol/Doxycyclin) in der sekretolytischen Therapie? 2. Unterscheidet sich der Stellenwert der Therapie mit Ambroxol, Bromhexin und ggf. Kombinationapräparaten (z. B. Ambroxol/Clenbuterol) in der sekretolytischen Therapie bei Kindern von dem bei Erwachsenen? Sind Aussagen bezüglich des Stellenwertes in verschiedenen Altersgruppen möglich (0-2 Jahre, 2-6 Jahre, 6-12 Jahre)? 3. Sofern die Indikation für die sekretolytische Therapie entfallen würde, würde dadurch aus klinischer Sicht eine wichtige Therapieoption verloren gehen? Wie ist Ihrer Einschätzung nach eine Kontraindikation bei Kindern zu beurteilen (ggf. altersgruppenspezifisch: 0-2 Jahre, 2-6 Jahre, 3-12 Jahre)? 4. Welchen Stellenwert hat die Indikation Ambroxol eignet sich als Zusatzmedikation zur Stimulierung alveolarer oberflächenaktiver Substanz (Surfactant) beim Atemnotsyndrom Früh- und Neugeborener von Ambroxol-Injektionslösungen? Bestehen Therapiealternativen und wenn ja, welche? Wäre die Therapie dieser Früh- und Neugeborenen gefährdet, wenn diese Indikation entfallen würde? 5. Wie ist Ihre Einschätzung bezüglich der Indikation Zur Förderung der pränatalen Lungenreifung und zur Prophylaxe des Atemnotsyndroms (sofern bei der Schwangeren eine Kontraindikation für Kortikosteroide besteht)? 7
Ergebnis der Bewertung Der PRAC und die CMD(h) befanden, dass die Datenlage für bestimmte harmonisierte einschränkende Maßnahmen für die Anwendung generell und auch besonders an Kindern und Jugendlichen nicht ausreicht. Die jeweiligen nationalen Texte bleiben bestehen. 8
Beschlossene Änderungen der Fachinformation 4.4 Warnhinweise Im Zusammenhang mit der Anwendung von <Wirkstoff> gab es Berichte über schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP). Daher sollte im Falle von Symptomen oder Anzeichen eines progredienten Hautauschlages (manchmal verbunden mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) die Anwendung von <Wirkstoff> unverzüglich beendet und ärztlicher Rat eingeholt werden. 9
Beschlossene Änderungen der Fachinformation 4.8 Nebenwirkungen Erkrankungen des Immunsystems Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock, Angioödem und Juckreiz Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Hautausschlag, Urtikaria Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose) 10
Ständiger Ausschuss der Europäischen Kommission BE beantragt eine Sonder-Sitzung des Ständigen Ausschusses. Geplantes Datum: 12. Juni 2015 11
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