common? PFAS at do a What pizza do a box, pizza box, a a polar bear bear and you have in and you have in common? common? PFAS Nicholas Nicholas Kristof, 4. Kristof, Juni 2015 4. Juni 2015 1
PFOA und PFOS - Humanbiomonitoring und umweltmedizinische Bewertung - PD Dr. med. Jürgen Hölzer Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin Ruhr-Universität Bochum 12. Oktober 2017 Arbeitstagung Umweltmedizin/-hygiene des ÖGD NRW Essen
Die nächsten Minuten Hintergrund PFT/PFAS Humanbiomonitoring belasteter Bevölkerungsgruppen in NRW Daten zur umweltmedizinischen Bewertung (PFOA/PFOS) HBM-I-Wert-Definition Tierexperimentelle Daten Epidemiologische Studien Bewertung HBM-I-Wert für PFOA und PFOS Ausblick 3
PFOS Poly- und perfluorierte Verbindungen Substanzgruppe PFAS: 1.Kurzkettige (1-4 C), gasförmige Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) und Fluorkohlenwasserstoffe (FKW) 2.Perfluorcarbonsäuren, Perfluorsulfonsäuren, Leitsubstanzen: PFOA und PFOS, Fluortelomeralkohole (4 bis 14 C). 3.Langkettige, feste Fluorpolymere. PTFE (Polytetrafluorethylen) - Teflon, Gore-Tex. 4.Fluorierte Polymere. Polymere mit einem Grundgerüst ohne Fluor mit kurzen, perfluorierten Nebenarmen. PFOA Leitsubstanzen PFOS, PFOA Produktion seit 1950er Jahren deutlich zunehmend Wasser-, Schmutz- und Fettabweisend Behandlung von Textilien, Kochgeschirr, Papier Oberflächenaktive Eigenschaften Feuerlöschmittel, Galvanisierprozesse 4
Stabil durch C-F Bindung Umweltverhalten PFOS, PFOA Praktisch nicht biologisch abbaubar, werden nicht metabolisiert Wasserlöslich Ubiquitäre Verbreitung: Wasser, (Atmosphäre), Organismen Hintergrundbelastung in Deutschland im µg/l Bereich (Blutserum) Hauptaufnahmeweg über Nahrung Einstufung von PFOS als PBT-Stoff (persistent, bioakkumulativ, toxisch) Europäische Kommission: weitgehendes Verbot von PFOS seit 2008. 2009 Aufnahme von PFOS in die Liste der Stockholm Convention* on POPs (Persistent Organic Pollutants), 2014 Aufnahme von PFOA in die Kandidatenliste der zu beschränkenden Stoffe *Stockholmer Übereinkommen über persistente organische Schadstoffe, auch POP-Konvention, ist eine Übereinkunft über völkerrechtlich bindende Verbots- und Beschränkungsmaßnahmen für bestimmte langlebige organische Schadstoffe 5
Aufnahmepfad Trinkwasser Bild: www.ernaehrungsmed.de 6
Pressespiegel 7
Wie kam es zur Kontamination des Arnsberger Trinkwassers? Recyclingfirmen produzieren Bodenverbesserer aus z.bsp. Abfällen der Lebensmittelindustrie Mutmaßlich wurde hoch PFTkontaminierter Industriemüll in das Produkt Terrafarm Landwirte erhalten Geld, nehmen Material ab (Bodenverbesserer der Firmen GW Umwelt, Borchen, und Terra-Vital, Bleicherode) gemixt Bodenverbesserer wird verteilt 53,000 Tonnen des Bodenverbesserers wurden auf mehr als 1.300 Flächen verteilt PFC wurden in Oberflächenwässer ausgewaschen Trinkwasser wird über künstliche Grundwasseranreicherung/Uferfiltration aus Oberflächenwässern gewonnen PFOA- Konzentrationen im Trinkwasser seit 2006 deutlich gesenkt (Aktivkohle) Kontamination des Trinkwassers (500-600 ng PFOA/l) 8
Stellungnahme der Trinkwasserkommission BMG (21.06.06, überarbeitet am 13.7.06) http://www.umweltbundesamt.de/uba-info-presse/hintergrund/pft-im-trinkwasser.pdf Ort PFOA [µg/l] PFOS [µg/l] Neheim 0,519 0,005 Schwerte 0,145 0,013 Brilon < 0,002 < 0,002 Bochum 0,053 0,010 Dortmund 0,152 0,011 Witten 0,049 0,012 9
2006: PFOA-Konzentrationen im Blutplasma - am Beispiel des Kinderkollektives - PFOA [ug/l] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Siegen Ort Kinder Arnsberg (n = 80) (n = 90) PFOA [µg/l] kind Siegen Arnsberg Gesamt Anzahl (N) 80 90 170 N<Nachweisgrenze (NWG; 0,1 µg/l) 0 0 0 arithm. Mittelwert 5,15 24,63 15,46 Standardabweichung 2,04 12,85 13,56 Minimum 2,02 6,74 2,02 10. Perzentil 2,84 10,93 3,40 25. Perzentil 3,49 17,27 5,03 50. Perzentil 4,90 22,06 10,24 75. Perzentil 6,45 29,38 22,95 90. Perzentil 7,99 38,19 31,53 95. Perzentil 9,13 46,29 38,52 Maximum 11,50 96,63 96,63 geom. Mittelwert (GM) 4,77 22,10 10,74 untere Grenze Konfidenzintervall GM 4,36 20,06 9,40 obere Grenze Konfidenzintervall GM 5,21 24,35 12,27 Maximum 75. Perzentil Median 25. Perzentil Minimum Obere Grenze 95%-Konfidenzintervall geometrischer Mittelwert Untere Grenze 95%-Konfidenzintervall Arnsberg =Arnsberg Bruchhausen, Herdringen, Hüsten, Neheim 10
2006: alle Kollektive Kinder Mütter Männer Maximum 75. Perzentil Median 25. Perzentil Minimum Obere Grenze 95 % Konfidenzintervall Geometrischer Mittelwert Untere Grenze 95 % Konfidenzintervall Hölzer et al. 2008. Biomonitoring of perfluorinated compounds in children and adults exposed to perfluorooctanoatecontaminated drinking water. Environ Health Perspect 116(5: 651-7). 11
Häuslicher Trinkwasserkonsum und PFC-Konzentrationen im Blutplasma Median [µg/l] 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ohne Angabe <0,25 Arnsberg 0,25-<0,5 0,5-<1 1-<1,5 >1,5 Brilon ohne Angabe <0,25 0,25-<0,5 0,5-<1 1-<1,5 >1,5 geschätzter Trinkwasserkonsum [l/tag] PFOS PFOA PFHxs PFBS Kollektiv: Männer (n=204) 12
PFOA-Konzentrationen der Arnsberger Bürgerinnen und Bürger im Vergleich mit anderen Studien Calafat et al. 2007 Fromme et al. 2007 Emmett et al. 2006 Olsen et al. 2003 PFOS [µg/l] (Dargestellt sind Minimum, Median und Maximum) Referenzwert Deutschland: 10 µg PFOA/l 13
Follow-up-Studien 2006-2010 Teilnahme (%) Jahr Kinder Mütter Männer Total 2006 91 164 101 365 2008 63 (69%) 129 (79 %) 81 (80 %) 273 (77 %) 2010 58 (64 %) 117 (71 %) 79 (78 %) 254 (70 %) PFOA 2006 PFOA 2007 PFOA 2008 PFOA [µg/l] PFOA 2010 Einzelne Probanden (nach Höhe der PFOA-Konzentrationen 2006 sortiert) Kinder aus Arnsberg 14
Gesundheitliche Bewertung? Zahlreiche Veröffentlichungen in den letzten 10 Jahren Tierexperimentelle Daten Humanepidemiologische Studien systematische Literaturrecherche und Bewertung zur Ableitung einer HBM-I-Wertes (unterstützt durch das Umweltbundesamt) J. Hölzer, 12.10.2017 15
Konzept der HBM I-/ II-Werte Der HBM-I-Wert kennzeichnet die Konzentration eines Stoffes in einem Körpermedium, bei deren Unterschreitung nach dem aktuellen Stand der Bewertung durch die Kommission nicht mit einer gesundheitlichen Beeinträchtigung zu rechnen ist und sich somit kein Handlungsbedarf ergibt. Demgegenüber beschreibt der HBM-II-Wert die Konzentration eines Stoffes in einem Körpermedium, bei deren Überschreitung eine für die Betroffenen als relevant anzusehende gesundheitliche Beeinträchtigung möglich ist. HBM-Kommission (2014). Kommission "Human-Biomonitoring" des Umweltbundesamtes: Grundsatzpapier zur Ableitung von HBM-Werten. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 57(1): 138-147. J. Hölzer, 12.10.2017 16
Allgemeine Toxizität/Entwicklungstoxizität I Meta-Analyse Tierversuch PFOA Geburtsgewicht pup birth weight of 0.023 g (95% CI: 0.029, 0.016) per 1-mg/kg bw per day increase Meta-Analyse Epidemiologie PFOA Geburtsgewicht 18.9 g (95% CI: 29.8, 7.9) difference in birth weight Quelle (Zitate, Abbildungen): The Navigation Guide-Evidence-Based Medicine Meets Environmental Health Koustas et al. (2014). Systematic Review of Nonhuman Evidence for PFOA Effects on Fetal Growth. Environ Health Perspect 122(10): 1015-1027 Johnson et al. (2014). Systematic Review of Human Evidence for PFOA Effects on Fetal Growth. Environ Health Perspect 122(10): 1028-1039 Lam et al. (2014). Integration of Animal and Human Evidence for PFOA Effects on Fetal Growth 122(10): 1040-1051 J. Hölzer, 12.10.2017 17
Entwicklungstoxizität II Tierversuch PFOA Brustdrüsenentwicklung mice were administered 0, 0.3, 1.0, and 3.0 mg PFOA/kg body weight (BW)/day from gestation days (GD) 1 17. In the lategestation study, mice were administered 0, 0.01, 0.1, and 1.0 mg PFOA/kg BW/day from GD 10 17.., the offspring of all PFOA-treated dams exhibited significantly stunted mammary epithelial growth as assessed by developmental scoring.). Epidemiologie PFOA verzögerte Pubertätsentwicklung For boys, there was a relationship of reduced odds of reached puberty (raised testosterone) with increasing PFOS (delay of 190 days between the highest and lowest quartile). For girls, higher concentrations of PFOA or PFOS were associated with reduced odds of postmenarche (130 and 138 days of delay, respectively). Due to the low-dose sensitivity of mammary glands to PFOA in CD-1 mice, a no observable adverse effect level for mammary developmental delays was not identified in these studies. Macon et al. 2011. Prenatal perfluorooctanoic acid exposure in CD-1 mice: low-dose developmental effects and internal dosimetry. Toxicol Sci 122(1): 134-45 Lopez-Espinosa et al. 2011. Association of Perfluorooctanoic Acid (PFOA) and Perfluorooctane Sulfonate (PFOS) with age of puberty among children living near a chemical plant. Environ Sci Technol 45(19): 8160-6. 18
Immuntoxizität Tierversuch Epidemiologie Peden-Adams et al. Suppression of humoral immunity in mice following exposure to perfluorooctane sulfonate. Toxicol Sci 2008, 104(1): 144-154. benchmark dose levels 1.3 µg PFOS/L 0.3 µg PFOA/L benchmark dose response of 5%. Guruge et al Effect of perfluorooctane sulfonate (PFOS) on influenza A virusinduced mortality in female B6C3F1 mice. J Toxicol Sci 2009, 34(6): 687-691. Grandjean und Budtz-Jorgensen. Immunotoxicity of perfluorinated alkylates: calculation of benchmark doses based on serum concentrations in children. Environ Health 2013, 12(1): 35. 19
Lipidstoffwechsel Tierversuch Maus: PFOA: Erhöhte Cholesterin/Triglycerid-Konzentrationen in Leber, aber nicht im Serum Nakamura et al. Microgram-order ammonium perfluorooctanoate may activate mouse peroxisome proliferator-activated receptor alpha, but not human PPARalpha. Toxicology 2009, 265(1-2): 27-33.. Maus: PFOS: erhöhte Cholesterin- Konzentration in Leber, erniedrigte im Serum Wang L, Wang Y, Liang Y, Li J, Liu Y, Zhang J, Zhang A, Fu J, Jiang G. PFOS induced lipid metabolism disturbances in BALB/c mice through inhibition of low density lipoproteins excretion. Scientific reports 2014, 4: 4582. Epidemiologie LDL-, Gesamt- Cholesterin Observed effects were nonlinear, with larger increases in total cholesterol and LDL-C levels occurring at the lowest range, particularly of PFOA. Frisbee et al. Perfluorooctanoic acid, perfluorooctanesulfonate, and serum lipids in children and adolescents: results from the C8 Health Project. Arch Pediatr Adolesc Med 2010, 164(9): 860-869. J. Hölzer, 12.10.2017 20
Ausgangspunkte für eine HBM-I-Wertableitung aus epidemiologischen Studien Nach Auswertung der humanepidemiologischen Studien (Stand: Juli 2015/Mai 2016 sowie Nachrecherche bis zum 15. Mai 2017) werden Effekte in folgenden Bereichen als gut belegt, relevant und statistisch signifikant mit einer PFOA- und/oder PFOS-Exposition assoziiert bewertet: 1. Fertilität und Schwangerschaft Zeit bis zur gewollten Schwangerschaft / Wartezeiten für Schwangerschaften > 1 Jahr: 2-5 ng PFOA [Fei et al. 2009; Whitworth et al. 2012a; Vélez et al. 2015]/ml, 16-25 ng PFOS/ml [Fei et al. 2009; Whitworth et al. 2012a] (Tabelle 1, Seite 13) Fertilität Schwangerschaftsgestose Schwangerschaftsgestose 4-20 ng PFOA/ml [Stein et al. 2009; Geburtsgewichte Darrow et al. 2013; Zhang et al. 2015], 10-12 ng PFOS/ml [Stein et al. 2009] (Tabelle Serumlipide 2, Seite 16) Harnsäure 2. Geburtsgewichte der Neugeborenen Immunologie Alter bei Pubertätseintritt Schilddrüse 3. Lipidstoffwechsel Fertilität Schwangerschaftsgestose Geburtsgewichte 4. Immunität nach Impfung, immunologische Serumlipide Entwicklung Harnsäure Immunologie Schilddrüse 5. Hormonelle Entwicklung, Alter bei Menopause Pubertätseintritt/ Menarche 1-4 ng PFOA/ml [Apelberg et al. 2007; Fei et al. 2007; Washino et al. 2009; Maisonet et al. 2012], 3-16 ng PFOS/ml [Apelberg et al. 2007; Washino et al. 2009; Chen et al. 2012; Maisonet et al. 2012] (Tabelle 2, Seite 16) 2-13 ng PFOA/ml [Steenland et al. 2009; Nelson et al. 2010; Fu et al. 2014; Geiger et al. 2014; Zeng et al. 2015] 13-35 ng PFOS/ml [Steenland et al. 2009; Chateau-Degat et al. 2010; Nelson et al. 2010; Fu et al. 2014; Geiger et al. 2014; Starling et al. 2014b; Zeng et al. 2015] (Tabelle 4, Seite 19) 0,5-14 ng PFOA/ml [Grandjean et al. 2012; Grandjean und Budtz-Jørgensen 2013; Granum et al. 2013; Looker et al. 2014], 1-5 ng PFOS/ml [Grandjean et al. 2012; Grandjean und Budtz-Jørgensen 2013; Granum et al. 2013] (Tabelle 6, Seite 31) 3 ng PFOA/ml [Kristensen et al. 2013] (Tabelle 7, Seite 34) 6. Schilddrüsenstoffwechsel 1-13 ng PFOA/ml [Melzer et al. 2010; Lopez-Espinosa et al. 2012; de Cock et al. 2014; Bjerregaard-Olesen et al. 2016a] 15-36 ng PFOS/ml [Melzer et al. 2010; Lopez-Espinosa et al. 2012] (Tabelle 8, Seite 37) 7. Eintritt in die Menopause 12 ng PFOS/ml [Knox et al. 2011b] (Tabelle 9, Seite 39) 0 10 20 30 40 [ng/ml] Die Auswertung aktueller Literatur zum Harnsäurestoffwechsel [Geiger et al. 2013; Kataria et al. 2015; Chang et al. 2016; Conway et al. 2016; Qin et al. 2016] ergibt ähnliche POD-Bereiche (PFOA: 1,3-5,4 ng/ml, PFOS: 7-17,5 ng/ml, Tabelle 5, Seite 26) wie in der vorliegenden Ableitung beschrieben. PFOA PFOS J. Hölzer, 12.10.2017 21
HBM I - Werte Für alle Alters- und Geschlechtsgruppen Wertebereich und Abstimmung für einen (vorläufigen) HBM I Wert, vorsichtig* abgeleitet als PoD in folgender Größenordnung (BMDL 5% -Werte liegen darunter): HBM-K PoD BMD 5% PFOA (ng/ml) 2 1-10 0.3-1 PFOS (ng/ml) 5 1-15 1.3-4 * I.d.R abgeleitet aus der Untergrenze des Datenbereichs des Quartils o.ä, bei dem eine signifikante Assoziation vorliegt (bei Monotonie der Effektrichtung und Angemessenheit des Studiendesigns und der weiteren Qualitätsanforderungen) J. Hölzer, 12.10.2017 22
Stellungnahme der HBM-Kommission, Argumentation Ausgehend vom Vorsorgeprinzip wird die Datenlage als ausreichend angesehen, um jeweils einen HBM I-Wert für PFOA und PFOS abzuleiten. Mittlerweile publizierten epidemiologischen Studien weisen auf Effekte im niedrigen ng/ml-bereich hin. Tierexperimentelle Befunde stützen diese Argumentation in zweierlei Hinsicht: 1. Analogien zwischen Tierexperiment und Epidemiologie erhöhen die Plausibilität, relevante Effekte als Zielgröße gewählt zu haben (z. Bsp. humorale Immunität, Geburtsgewicht, Pubertäts- Entwicklung) 2. die neueren Tierversuche zeigen Effekte auch im Niedrigdosisbereich; Die Pathomechanismen erscheinen derzeit nicht ausreichend aufgeklärt, um die beobachteten Effekte schlüssig zu erklären. Aufgrund der derzeitigen Datenlage zum Wirkmechanismus (keine Genotoxizität) werden die Publikation zu erhöhten Tumorrisiken im üblichen Dosisbereich nicht als hinreichend schlüssig angesehen, um die Kanzerogenität beim Menschen zu belegen. J. Hölzer, 12.10.2017 23
Ausblick Veröffentlichung der schriftlichen Begründung der Ableitung von HBM-I- Werten für Perfluoroktansäure (PFOA) und Perfluoroktansulfonsäure (PFOS) - Stellungnahme der Kommission Humanbiomonitoring des Umweltbundesamts Vorbereitung der Ableitung von HBM-II-Werten für PFOA und PFOS - Arbeitsgruppe der HBM-Kommission - Definition eines kritischen adversen Effektes bzw. einer als zu tolerierenden Substanz-assoziierten Inzidenz - Benchmark dose-modellierungen HBM-Kommission (2014). Kommission "Human-Biomonitoring" des Umweltbundesamtes: Grundsatzpapier zur Ableitung von HBM-Werten. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 57(1): 138-147. J. Hölzer, 12.10.2017 24
Die HBM-Studien wurden finanziert durch das Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz NRW bzw. das Ministerium für Klimaschutz, Umwelt, Landwirtschaft, Natur- und Verbraucherschutz des Landes Nordrhein-Westfalen Studienberichte unter https://www.lanuv.nrw.de/umwelt/umweltmedizin/umwelt_und_epidemiologie/pft/ Die Stellungnahme der HBM-Kommission zur HBM-I-Wertableitung für PFOA und PFOS wurde erarbeitet in Zusammenarbeit mit Michael Schümann und Hellmuth Lilienthal, finanziert durch das Umweltbundesamt Diskussion und Beschluss durch die HBM-Kommission https://www.umweltbundesamt.de/themen/gesundheit/kommissione n-arbeitsgruppen/kommission-human-biomonitoring/mitgliedergaeste-der-hbm-kommission PD Dr. med. Jürgen Hölzer Komm. Leiter der Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin MA 1/33, Ruhr-Universität Bochum Universitätsstrasse 150 44801 Bochum Tel.: 0234 32 26994 Fax: 0234 32 06994 E-Mail: juergen.hoelzer@rub.de