Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten:

Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. D. Michalk Einfluss maternaler und kindlicher Faktoren sowie des perinatalen Managements auf das neonatale Outcome bei extrem unreifen Frühgeborenen an der Grenze zur extrauterinen Lebensfähigkeit Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt vom Judith Ruß aus Trier Promoviert am 21. April 2010

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln, 2010

Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichtserstatter: Universitätsprofessor Dr. med. B. Roth 2. Berichtserstatter: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann Erklärung: Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten: Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den 30.11.09 Judith Ruß

Die dieser Arbeit zugrunde liegender Daten wurden von mir mit Mithilfe Frau Dr. A. Kribs aus den Krankengeschichten der Patienten und deren Müttern erhoben. Die Auswertung der Daten erfolgte unter beratender Unterstützung von Frau Dr. A. Kribs und Herrn Prof. Dr. B. Roth.

Danksagung Herrn Prof. B. Roth danke ich für die Überlassung des Themas der vorliegenden Arbeit, für die Durchsicht des Manuskripts und die stets geduldiger Beratung. Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. A. Kribs für die intensive Betreuung, die vielen hilfreichen Anregungen und die beständige Motivation. Vom ganzen Herzen danke ich meiner Familie für die Unterstützung und besonders möchte ich mich bei Ulli, Jochen und Wolf für ihre Hilfe in jeder Hinsicht während meiner gesamten Ausbildung bedanken.

I Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Frühgeborene an der Grenze zur extrauterinen Lebensfähigkeit 1 1.2 Leitlinie zur Versorgung von Frühgeborenen an der Grenze zur extrauterinen Lebensfähigkeit 3 1.3 Fragestellung 5 2 Methodik 2.1 Patienten 6 2.2 Erhobene Daten 6 2.3 Morbiditätskriterien 8 2.3.1 Bronchopulmonale Dysplasie 8 2.3.2 Intraventrikläre Hämorrhagie 9 2.3.3 Periventrikuläre Leukomalazie 10 2.3.4 Retinopathia praematurorum 11 2.3.5 Nekrotisierende Enterokolitis und fokale intestinale Perforation 12 2.4 Standardisierte postnatale Versorgung 13 2.5 Statistik 15 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv 16 3.2 Daten der Mütter 17 3.2.1 Präpartale Merkmale der Mütter 17 3.2.2 Präpartale Faktoren der jetzigen Schwangerschaft und geburtshilfliches Management 18 3.2.3 Ursachen für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft 19 3.2.4 Amnioninfektionssyndrom 20 3.3 Pränatale Faktoren der Frühgeborenen 21 3.3.1 Pränatale Faktoren im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 21 3.3.1.1 Mütterliche Merkmale im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 21

II 3.3.1.2 Geburtshilfliches Management und Komplikationen der Schwangerschaft im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 22 3.3.1.3 Ursachen der Frühgeburt im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 25 3.3.1.4 Pränatale Lungenreife im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 26 3.3.1.5 Kindliche und perinatale Faktoren im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 27 3.3.2 Pränatale Faktoren im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 29 3.3.2.1 Mütterliche Merkmale im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 29 3.3.2.2 Geburtshilfliches Management und Komplikationen der Schwangerschaft im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 30 3.3.2.3 Ursachen der Frühgeburt im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 31 3.3.2.4 Pränatale Lungenreife im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 32 3.3.2.5 Kindliche und perinatale Faktoren im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 33 3.3.3 Pränatale Faktoren im Vergleich zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 34 3.3.3.1 Mütterliche Merkmale zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 34 3.3.3.2 Geburtshilfliches Management und Komplikationen der Schwangerschaft zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 35

III 3.3.3.3 Ursachen der Frühgeburt zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 36 3.3.3.4 Pränatale Lungenreife zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 36 3.3.3.5 Kindliche und perinatale Faktoren zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 37 3.4 Postnatale Interventionen 39 3.4.1 Postnatale Interventionen im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 39 3.4.2 Postnatale Interventionen im Vergleich zwischen Überlebenden der einzelnen Gestationswochen 41 3.4.3 Postnatale Interventionen im Vergleich zwischen Überlebenden und Verstorbenen 42 3.4.4 Postnatale Interventionen im Vergleich zwischen Überlebenden ohne Komplikationen und Überlebenden mit mindestens einer Komplikation 44 3.5 Outcome und Morbidität 46 3.5.1 Outcome im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 3.5.2 Morbidität der Überlebenden gesamt 47 3.5.3 Morbidität im Vergleich zwischen den Überlebenden der einzelnen Gestationswochen 48 3.5.4 Im Kreissaal verstorbene Lebendgeburten der abgeschlossenen 22 + 0. 25 + 6. SSW 49 4 Diskussion 4.1 Diskussionseinleitung 50 4.2 Probanden und Datenlage 50 4.3 Pränatale Einflussgrößen 51 4.3.1 Alter der Mütter 51 4.3.2 Assistierte Reproduktion 52 4.3.3 Mehrlingsschwangerschaften 53 4.4 Ursachen der Frühgeburt 53

IV 4.4.1 Infektion 54 4.4.2 Früher vorzeitiger Blasensprung 55 4.4.3 Medizinische Indikation aufgrund maternaler oder fetaler Ursache 57 4.5 Geburtshilfliches Management 58 4.5.1 Pränatale Lungenreifungsinduktion 58 4.5.2 Entbindungsmodus 59 4.5.3 Präpartale Antibiotikatherapie 60 4.5.4 Tokolytika 61 4.6 Neonatale Einflussgrößen 62 4.6.1 Geschlecht 62 4.6.2 Geburtsgewicht und Gestationsalter 62 4.6.3 Apgar Score 62 4.6.4 CRIB Score 63 4.6.5 Nabelschnur ph 64 4.7 Postnatale Interventionen 64 4.7.1 Atemnotsyndrom: CPAP - Atemtherapie und endotracheale Beatmung 64 4.7.2 Weitere postnatale Interventionen 66 4.8 Mortalität 67 4.9 Morbidität 70 4.9.1 Bronchopulmonale Dysplasie 71 4.9.2 Intraventrikläre Hämorrhagie und periventrikuläre Leukomalazie 73 4.9.3 Retinopathia praematurorum 76 4.9.4 Nekrotisierende Enterokolitis und fokale intestinale Perforation 79 4.10 Schlussfolgerung 80 5 Zusammenfassung 82 6 Literaturverzeichnis 83 7 Lebenslauf 102

V Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung AIS Amnioninfektionssyndrom ANS Atemnotsyndrom BPD Bronchopulmonale Dysplasie CPAP Continuous Positiv Airway Pressure CRIB Clinical Risk Index for Babies DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe ELBW Extremely Low Birth Weight FFTS Fetofetales Transfusionssyndrom FG Frühgeborenes FiO2 Fraction of Inspired Oxygen FIP Fokale intestinale Perforation FVBS Früher vorzeitiger Blasensprung GA Gestationsalter HELLP Haemolysis Elevated Liver enzyme levels Low Platelet count HFOV High Frequency Oscillation Ventilation IVF In - vitro - Fertilisation IVH Intraventrikuläre Hämorrhagie k. a. Keine Angaben KG Körpergewicht mmhg Millimeter Quecksilbersäule MRT Magnetresonanztomographie MW Mittelwert ncpap Nasal Continuous Positiv Airway Pressure NEC Nekrotisierende Enterokolitis NICHD National Institute of Child Health and Human Development NICU Neonatal Intensiv Care Unit NRW Nordrhein-Westfalen N Anzahl n. s. Nicht signifikant n. v. Nicht verwertbar paco2 Arterieller Kohlendioxidpartialdruck

VI pao2 Arterieller Sauerstoffpartialdruck PDA Persistierender Ductus arteriosus PEEP Positiv Endexpiratory Pressure p. m. Post mentruationem pprom Preterm Premature Rupture of the Membranes RDS Respiratory Distress Syndrom ROP Retinopathia praematurorum PVL Periventrikuläre Leukomalazie SSW Schwangerschaftswoche SD Standartabweichung Tab. Tabelle tcspo2 Transcutane Sauerstoffsättigung

1 1 Einleitung 1.1 Frühgeborene an der Grenze zur extrauterinen Lebensfähigkeit Die Frühgeburtlichkeit ist mit Abstand die Hauptursache für die perinatale Mortalität und Morbidität. Die Inzidenz der Frühgeburten in Deutschland liegt bei etwa 7-8 % aller Geburten, davon sind ca. 1,3 % Frühgeburten vor Ende der 32. SSW und nur 0,19% aller Lebendgeburten in Deutschland im Jahre 2001 sind unter der 26. SSW geboren [92,108]. Insbesondere der Anteil der extrem unreifen Frühgeborenen, steigt gegenwärtig [50, 80]. Ein Frühgeborenes ist ein Neugeborenes, das weniger als 37 abgeschlossene Wochen post menstruationem (< 260 Tagen nach dem ersten Tag der letzten Menstruation) unabhängig vom Geburtsgewicht geboren wird. Unterschieden wird zu einem nach dem Gestationsalter in mäßig frühen Frühgeburten (33. - 36. SSW), sehr frühen Frühgeburten (26. - 32. SSW) und extremen frühen Frühgeburten (< 26. SSW). Des Weiteren werden Frühgeborene nach dem Geburtsgewicht unterschieden. Ein Frühgeborenes mit einem Geburtsgewicht von < 2500 g wird als Low Birth Weight (LBW) bezeichnet, unter 1500 g als Very Low Birth Weight (VLBW) und unter 1000 g Extremely Low Birth Weight (ELBW). In den letzten Jahrzehnten hat die Medizin im Bereich der Neonatologie und insbesondere bei der Überlebensrate extrem unreifen Frühgeborener immense Fortschritte gemacht [50]. Wesentliche Gründe für das verbesserte Outcome sind zum einen die pränatalen Maßnahmen mit gezielter Betreuung der Risikoschwangerschaften und der zunehmenden Zahl an antenataler Kortikosteroidapplikation zur Induktion der Lungenreife [25, 95, 106]. Zum anderen konnten in der postnatalen Betreuung der neonatologischen Intensivmedizin stetig entscheidende Fortschritte erzielt werden, dazu zählen u. a. die Surfactanttherapie [51, 107, 124], die technischen Verbesserungen der Beatmungsgeräte, differenzierte Beatmungsstrategien, sowie die Entstehung von Perinatalzentren [120]. In der Perinatalmedizin ist trotz aller Bemühungen in der Prävention der Frühgeburtlichkeit, eine Zunahme der Frühgeburten zu verzeichnen. Die Ursachen der Frühgeburt sind

2 multifaktoriell, aber insbesondere die Rate der iatrogen induzierten Frühgeburten steigt [39]. Und auch das steigende mütterliche Alter, die vermehrten Fertilitätsbehandlungen und dadurch bedingte Zunahme der Mehrlingsschwangerschaften und Fehlbildungen werden dafür verantwortlich gemacht [16, 115]. Durch diesen kontinuierlichen Prozess in der perinatalen Versorgung bewegt sich die Grenze der neonatalen Lebensfähigkeit zu immer niedrigeren Schwangerschaftswochen. Auch wenn die Überlebensraten der extrem unreifen Frühgeborenen weiter steigen, sind diese noch gering und der Anteil der langfristig bleibenden Komplikationen ist hoch. Zu diesen gehören die schweren Hirnblutungen, die periventrikuläre Leukomalazien, die bronchopulmonale Dysplasien, die Retinopathia praematurorum und die nekrotisierende Enterokolitis. Diese frühgeburtlichen Komplikationen führen zur Beeinträchtigung der Lebensqualität und es muss alles getan werden die Komplikationsraten zu senken. Die Versorgung von Frühgeborenen an der Grenze zur Überlebensfähigkeit wird weltweit unterschiedlich hinsichtlich der Frage gehandhabt, ob, wann und auch wie ein Frühgeborenes postnatal versorgt werden soll. Der Zeitpunkt, ab wann eine Versorgung eines Frühgeborenen empfohlen wird, ist in der Regel anhand des Gestationsalters festlegt und variiert international [86]. Dabei zeigen viele, auch sehr unreife Frühgeborenen Vitalitätszeichen und benötigen lebensunterstützende Maßnahmen. Wie diese postnatale Unterstützung durchgeführt wird, ist Gegenstand anhaltender Diskussion. Bislang steht ein eher invasives Prozedere mit postnataler rascher endotrachealer Intubation und folgender mechanischer Beamtung im Vordergrund. Diese invasiven postnatalen Maßnahmen, die der Lebensrettung dienen, können einen negativen Einfluss auf die Langzeitprognose haben [8]. Zur Vermeidung dieser und unter Nutzung der eigenen Vitalität des Kindes wurde am Perinatalzentrum der Universitätsklinik Köln eine standardisierte postnatale Versorgung (siehe 2.4) mit restriktiver Handhabung der Intubation und Beatmung und vitalitätsunterstützende Maßnahmen durch direkt postnatalen nasalen CPAP Atemhilfe und frühzeitige Verabreichung von Surfactant eingeführt.

3 Die Erhebung der mütterlichen und kindlichen Daten unter diesem neuen, standardisierten Regime (siehe Punkt 2.4) dient der retrospektiven Analyse mit dem Ziel der Darstellung der Morbidität und Mortalität sowie Unterscheidung der perinatalen Faktoren, um eine mögliche prognostische Aussage über das Outcome der Frühgeborenen zutreffen, die die Grundlage für eine kompetente Beratung der Eltern, Behandlung und Prognose ihrer frühgeborenen Kinder darstellt. 1.2 Leitlinie zur Versorgung von Frühgeborenen an der Grenze zur Lebensfähigkeit Trotz der steigenden Überlebensraten immer kleinerer und unreiferer Frühgeborenen, besteht weiterhin eine hohe Morbiditätsrate mit oft beträchtlicher Langzeitmorbidität vor allem der extrem unreifen Frühgeborenen. Daher besteht bei Geburt eines Kindes an der Grenze zur Lebensfähigkeit für die Geburtshelfer, Neonatologen und die Eltern der Konflikt zwischen dem Prinzip der Lebenserhaltung einerseits und andererseits bei Aussichtslosigkeit Leid durch die intensivmedizinische Behandlung zu vermeiden. Die angewandten Interventionen zur Heilung und Lebensverlängerung müssen gegenüber einem Überleben ohne erkennbare Lebensqualität und der Verursachung von Leiden abgewogen werden. Weder die Lebenserhaltung um jeden Preis noch die Einschränkung lebenserhaltender Maßnahmen nur bei Erwartung hoher Lebensqualität des Kindes und seiner Eltern, sind vertretbare Lösungen. Zur Entscheidungsfindung für die behandelten Ärzte und Eltern wurden Empfehlungen von den Fachgesellschaften erarbeitet. Diese Leitlinien sollen das Vorgehen und Entscheidungen erleichtern und müssen das Individuum mit seinen klinischen, perinatalen und sozialen Umständen im Entscheidungsprozeß einbeziehen. Das Vorgehen muss nach dem besten Interesse des Kindes von einem multidisziplinären Team (Geburtshelfer, Neonatologen, Hebammen) unter Einbeziehung der Vorstellungen der Eltern entschieden werden [24, 25]. Die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin sind [80]: Frühgeborene vor 22 vollendeten SSW (p. m.): - Keine Reanimation.

4 Frühgeborenen ab der 22 vollendeten bis 23 6/7 SSW (p. m.): - Über eine lebenserhaltende oder palliative Therapie muss im Einzelfall unter Berücksichtigung der ethischen und rechtlichen Gründsätze und im Konsens mit den Eltern entschieden werden. Frühgeborenen ab der 24 SSW (p. m.): - Lebenserhaltende Maßnahmen sind grundsätzlich durchzuführen. Frühgeborenen mit angeborenen oder erworbenen Gesundheitsstörungen: - Es ist zu prüfen, ob im Interesse des Kindes die intensivmedizinischen Maßnahmen einzuschränken sind. Bei zu erwartendem Tod soll es, möglichst in Anwesenheit der Eltern, begleitet werden. Verschiedene nationale medizinische Fachgesellschaften haben Empfehlungen für dieses Vorgehen herausgegeben, die sich in wesentlichen Punkten unterschieden. In Bezug auf Frühgeborene, die vor der 22. SSW geboren wurden, zeigt sich eine internationale Übereinstimmung in der Einschätzung, dass kein Überleben möglich ist. Ebenso empfiehlt keine Leitlinie ein aktives Management für Frühgeborene der 22 + 0. bis 22 + 6. SSW. Außerdem besteht Einigkeit über ein aktives perinatales Vorgehen, im Zweifel auch mit kindlicher Reanimation, bei einer Frühgeburt ab der 25 + 0. SSW ohne kongenitale Fehlbildung. Einzig die Schweizer Gesellschaft für Neonatologie stuft den Stellenwert der zu erwartende Lebensqualität höher ein, relativiert damit die ärztliche Pflicht zur Lebenserhaltung und empfiehlt daher, aufgrund der hohen Langzeitmorbidität dieser extrem unreifen Frühgeborenen, dass eine aktive Behandlung im Kreißsaal erst mit der vollendeten 26. Schwangerschaftswoche begonnen werden sollte [15]. Von der 23 + 0. bis zur 24 + 6. SSW bestehen uneinheitliche Empfehlungen, wobei der individuelle Fall und elterliche Wünsche einbezogen werden sollten und im Falle eines unsicheren Gestationsalters sollten lebenserhaltende Maßnahmen bis zur Klärung durchgeführt werden [86].

5 1.3 Fragestellung Gibt es bei standardisierten postnatalen Management (siehe Punkt 2.4) bei extrem unreifen Frühgeborenen (22 + 0. 25 + 6. SSW) Unterschiede bezüglich der mütterlichen und fetalen Risikofaktoren, des geburtshilflichen Vorgehens und des postnatalen Interventionsbedarfs? Ist anhand der perinatalen Faktoren eine prognostische Aussage über das Outcome der extrem unreifen Frühgeborenen (22 + 0. 25 + 6. SSW) möglich? 1. Welche maternalen, geburtshilflichen und fetalen Faktoren liegen vor und gibt es Unterschiede zwischen: den einzelnen Gestationswochen, Überlebenden und Verstorbenen, Überlebenden mit Komplikationen und Überlebenden ohne Komplikationen? 2. Gibt es unter dem standardisierten postnatalen Management (siehe Punkt 2.4) Unterschiede im postnatalen Interventionsbedarf zwischen: den einzelnen Gestationswochen, Überlebenden und Verstorbenen, Überlebenden mit Komplikationen und Überlebenden ohne Komplikationen? 3. Gibt es unter dem standardisierten postnatalen Management (siehe Punkt 2.4) Unterschiede zwischen den einzelnen Gestationswochen in Bezug auf die Mortalität und Morbidität?

6 2 Methodik 2.1 Patienten Die Universitätsklinik Köln ist ein Zentrum der Maximalversorgung mit einem Perinatalzentrum Level 1. Aufgrund des überdurchschnittlich hohen Anteils von Risikoschwangerschaften ist der Anteil der Frühgeborenen hoch. Die vorliegende Arbeit basiert auf einer retrospektiven Auswertung kindlicher und mütterlicher Krankenakten. Berücksichtigt wurden alle lebendgeborenen, extrem unreifen Frühgeborenen von der abgeschlossenen 22 + 0. bis zur 25 + 6. Schwangerschaftswoche, die im Zeitraum vom 15.11.2001 bis 31.12.2007 in der Universitätsklinik Köln geboren und/oder stationär aufgenommen wurden. Ab dem 15.11.2001 wurden alle extrem, unreifen Frühgeborenen durch eine standardisierte postnatale Versorgung (siehe Punkt 2.4) betreut. 2.2 Erhobene Daten Aus den mütterlichen Krankenakten wurden folgende mütterliche und gynäkologische Daten entnommen: Alter der Mutter während dieser jetzigen Schwangerschaft in Jahren Anzahl der vorherigen Schwangerschaften und die daraus hervorgegangenen Aborte, Interruptionen, Totgeburten oder Lebendgeburten Anzahl der Geburten Anzahl der durch assistierte Reproduktion induzierten Schwangerschaften Dauer des präpartalen stationären Aufenthaltes der Mutter Erfolgte pränatale Lungenreife mit Betamethason, dies wurde unterteilt: o Keine Lungenreife erhalten o Einmalig Lungenreife erhalten o Vollständige Lungenreife entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [25] (zweimal 12 mg Betamethason i. m. im Abstand von 24 Stunden) Präpartal durchgeführte Tokolyse

7 Präpartal verabreichte antibiotische Therapie Vorliegen eines positiven vaginalen Keimnachweises Geburtsmodus; Sectio caesarea oder Spontangeburt Peripartalen Risikofaktoren o Infektion o Vorzeitiger Blasensprung o Fetofetales Transfusionssyndrom o Intrauterine Wachstumsretardierung o Gestose/Präeklamsie o HELLP - Syndrom o Plazentalösung Die neonatalen Daten wurden aus den kindlichen Krankenakten erfasst: Merkmale des Frühgeborenen: o Gestationsalter in Tagen (d), festgelegt anhand der letzten Periodenblutung und der Sonographie in der Frühschwangerschaft (Übereinstimmung mit der klinischen Reifebestimmung, keine Unterschiede > 7 Tage) o Geschlecht (m/w) o Geburtsgewicht (g) o Geburtslänge (cm) o Apgar - Score, 1., 5. und 10. Lebensminute o Nabelschnur - ph o CRIB - Score Postnatalen Interventionen: o Beatmungsdauer in Tagen (d) o CPAP - Dauer in Tagen (d) o Dauer des Sauerstoffs - Bedarfes in Tagen (d) o Kumulative Surfactant - Dosis (mg/kg KG) o Anzahl der Patienten mit Katecholamintherapie o Anzahl der Patienten mit Insulintherapie o Anzahl der Patienten mit medikamtösen Verschluss des Duktus arteriosus o Anzahl der Patienten mit postnataler Steroidtherapie

8 o Dauer der vollständigen parenteralen Ernährung in Tagen (d) Outcome der Kinder wurde wie folgt unterteilt: o Überleben versus Tod bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus o Überleben ohne Komplikation o Überleben mit Komplikationen, aber ohne BPD oder IVH o Überleben mit jeglicher Komplikation Komplikationen wurden folgende festgelegt: o Intraventrikuläre Hämorrhagie o Bronchopulmonale Dysplasie o Nekrotisierende Enterokolitis, operationsbedürftig o Fokale intestinale Perforation o Periventrikuläre Leukomalazie o Retinopathia praematurorum, therapiebedürftig 2.3 Morbiditätskriterien Im Vergleich zum reifen Neugeborenen haben Frühgeborene durch die extreme Unreife bedingte pathophysiologischen Veränderungen ein höheres Morbiditätsrisiko, welches erheblichen Einfluss auf die Langzeitprognose des Kindes nimmt. Die oben genannten Komplikationen werden nach folgenden Definitionen als Morbiditätskriterien untersucht, um Aussagen über das Outcome der Frühgeborenen treffen zu können. 2.3.1 Bronchopulmonale Dysplasie Die bronchopulmonale Dysplasie ist eine chronische Lungenerkrankung, die fast ausschließlich beatmete Frühgeborene betrifft. Die BPD ist eine durch unterschiedliche Noxen (FiO2, Volumen und Barotrauma, Infektionen ect.) bedingte Fibrosierung des Lungenparenchyms [79, 113].

9 Durch Fortschritte neonatologischer Intensivmedizin zeigt sich ein Wandel des Krankheitsbildes der BPD [105]. Früher zeigte sich bei reiferen Kindern die klassische BPD, ausgelöst insbesondere durch invasive Beatmung mit Barotrauma und Hyperoxie [114]. Seit Einführung der Surfactant - Therapie und der nicht - invasiven Atemhilfen zeigt sich die klassische BPD rückläufig, aber durch höhere Überlebensraten der ELWB zeigt sich eine neue BPD durch Verminderung der Alveolarisierung der extrem unreifen Lunge. Heute sind insbesondere prä - und postnatale Infektionen Auslöser der BPD [87]. Die neue BPD zeigt sich im Verlauf moderater als die klassische Form [31]. Mögliche Folgen der BPD sind schwere Beeinträchtigung mit Sauerstoffabhängigkeit, Herzinsuffizienz und Infektanfälligkeit. Nach der neuen Definition von Jobe und Bancalari besteht eine BPD, wenn für mindestens 28 Tage der Sauerstoffbedarf über einer FiO2 von 0,21 gelegen hat und folgende Konstellation an einem bestimmten, vom Gestationsalter abhängigen Zeitpunkt (siehe unten) besteht [53, 96]: - Kein zusätzlicher O2-Bedarf (FiO2 = 0,21) ist eine milde BPD. - Benötigter O2-Bedarf von FiO2 < 0,3 ist eine mäßige BPD. - Benötigter O2-Bedarf von FiO2 0,3 ist eine schwere BPD. Der Zeitpunkt ist abhängig vom Gestationsalter und zum früheren Datum wird die Diagnose gestellt. - Bei FG < 32. SSW wird der FiO2 ab Erreichen der 36. Woche p. m. oder am Tag der Entlassung nach Hause bestimmt. - Bei FG 32. SSW wird der FiO2 nach 28 Tagen p. m. oder am Tag der Entlassung nach Hause bestimmt. 2.3.2 Intraventrikläre Hämorrhagie Für die Langzeitmorbidität der extrem unreifen Frühgeborenen, ist die zerebrale Morbidität durch intrazerebrale Blutung und periventrikulärer Leukomalazie ausschlaggebend. Die intrazerebrale Blutung hat ihren Ursprung in der Germinalmatrix, einer Hirnregion, die sich mit zunehmender Reife der Feten nahezu vollständig

10 zurückbildet. Kennzeichnend für diese Blutgefäße ist eine besonders hohe Vulnerabilität. Typischerweise treten 90 % dieser Blutungen in den ersten drei Lebenstagen auf [40]. Risikofaktoren sind der Grad der Unreife, niedriges Geburtsgewicht, hämodynamische Instabilität, frühe Sepsis, vaginale Entbindungen, In - Vitro- Fertilisation, Auftreten eines Pneumothorax und fehlende pränatale Steroidgabe [68, 81, 95, 123]. Die Diagnose wird per Ultraschall gestellt und seit 1998 in die DEGUM - Klassifikation eingeteilt [97]: - Stadium I: Subependymale Blutung - Stadium II: Ventrikelblutung die < 50 % des Lumens ausfüllt - Stadium III: Ventrikelblutung die > 50 % des Lumens ausfüllt - Parenchymläsion wird getrennt beschrieben nach Größe und Lokalisation Die ersten beiden Stadien heilen meist ohne große neurologische Folgezustände aus. Die drittgradige Blutung und eine Parenchymbeteiligung sind Ursache schwerer neurologischer Residuen mit posthämorrhagischem Hydrozephalus, Hemiparese, psychomotorischer Retardierung und zerebralen Krampfanfällen [97, 123]. Daher wurden die drittgradige Hirnblutung und die Parenchymblutung zusammengefasst und als höhergradige Hirnblutung (IVH III) zu den Morbiditätskriterien gezählt. 2.3.3 Periventrikuläre Leukomalazie Die periventrikuläre Leukomalazie (PVL) ist eine Infarzierung des Hirngewebes mit resultierenden multiplen periventrikulär lokalisierten Zysten, verursacht durch hypoxisch - ischämische oder inflammatorische Prozesse. Diese können sowohl pränatal und auch postnatal auftreten. Ursachen sind Hypoknapie beatmeter Frühgeborener, arterielle Hypotension und Sepsis. Die PVL ist häufig vergesellschaftet mit der IVH [9, 43]. Sonographisch können zwei Stadien unterschieden werden: Stadium I: Periventrikuläre Echogenitätsanhebung Stadium II: Periventrikuläre Zystenbildung

11 Eine exaktere Bildgebung ist durch das MRT des Schädels gegeben, aber bislang keine Routineuntersuchung. Da klinisch mit schweren neurologischen Folgeschäden zu rechnen ist, und auch bei der PVL keine kausale Therapie verfügbar ist, sollte die Prävention wie bei der IVH besonders im Vordergrund stehen [83]. Die Diagnose einer PVL wurde unabhängig vom Stadium gestellt. 2.3.4 Retinopathia praematurorum Die Frühgeborenenretinopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung der Retina. Zu den Risikofaktoren gehören männliches Geschlecht, hohe Sauerstoffsättigungswerte bzw. - partialdrücke, starke Oxygenierungsschwankungen, niedriges Gestationsalter und intrauterine Wachtumsretardierung [22, 70]. Die Reifung und Entwicklung der Retina und ihrer Gefäße wird durch angiogene Faktoren, sowie Sauerstoff- und Kohlendioxid beeinflusst. Durch Störung dieses Gleichgewichtes postnatal kommt es zur Neovaskularisation mit Einsprossung in den Glaskörper und damit die Gefahr der Glaskörperblutung mit Narbenbildung, folgender Netzhautablösung und daraus resultierender Erblindung. Die Diagnosestellung erfolgt durch Augenspiegelung und die Stadieneinteilung gemäß internationaler Klassifikation [59]: Stadium 1: Demarkationslinie Stadium 2: Prominente Leiste Stadium 3: Prominente Leiste und extraretinale fibrovaskuläre Proliferation Stadium 4: Partielle Amotio retinae mit oder ohne Makulabeteiligung Stadium 5: Totale Amotio retinae Die interventionsbedürftige ROP, d.h. Stadium 3, wurde als Morbiditätskriterium gewertet.

12 2.3.5 Nekrotisierende Enterokolitis und fokale intestinale Perforation Die nekrotisierende Enterokolitis ist eine akute entzündliche Nekrose im Gastrointestinaltrakt, bevorzugt im Dünn und Dickdarm, mit schwerer klinischer Beeinträchtigung. Es sind überwiegend Frühgeborene betroffen. Die Pathogenese ist letztlich nicht geklärt und ist multifaktoriell mit resultierender Schädigung der Darmwand durch Infektion und Minderperfusion. Als Risikofaktoren gelten insbesondere die Unreife, Schock, PDA, Polyglobulie, enterale Ernährung, H2- Blocker und Hypoxämie [18, 45]. Zur weiteren Diagnostik werden außer dem klinischen Untersuchungsbefund laborchemische Endzündungszeichen bestimmt, so wie ein Röntgenbild des Abdomens und evt. Sonographie des Abdomens angefertigt und nach folgenden Stadien (nach Bell) eingeteilt [98]: - Stadium I: Klinische Zeichen und Symptome, Subileus - Stadium II: Klinische Zeichen und Symptome und radiologisch Pneumatosis intestinalis - Stadium III: Klinische Zeichen und Symptome, radiologisch Pneumatosis intestinalis und kritisch krank. a: drohende Perforation b: nachgewiesene Perforation Die Diagnose NEC wurde unabhängig vom Stadium gestellt und als Morbiditätskriterium gewertet. Die fokale intestinale Perforation präsentiert sich klinisch ähnlich wie die NEC, meist fehlt eine systemische Beteiligung und betrifft meist extrem unreife Frühgeborene. Ätiologisch sind die Risikofaktoren der NEC die Chorioamnionitis, Nabelarterienkatheter und Steroide zu benennen. Die Prognose ist insgesamt besser als die der perforierten NEC [40, 90].

13 2.4 Standardisierte postnatale Versorgung Es erfolgte ab der abgeschlossenen 22. Schwangerschaftswoche ein Aufklärungsgespräch der Eltern über perinatale Therapieoptionen. Bei Therapiewunsch der Eltern erfolgte ab der vollendeten 22. Schwangerschaftswoche bei Lebenszeichen, d.h. vorhandener Herzfrequenz und Atmung, des Kindes eine vitalitätsunterstützende Versorgung. Unter der vollendeten 23. Schwangerschaftswoche wurde keine Reanimation bei fehlenden Lebenszeichen vorgenommen. Die standardisierte postnatale Versorgung beinhaltet eine Stressabschirmung des Kindes und eine restriktive Handhabung der Indikation zur Intubation und Beatmung. Die Versorgung aller extremen Frühgeborenen wird stets durch einen erfahrenen Neonatologen durchgeführt. Die Reanimationseinheit im Kreissaal wird optimalerweise vorbereitet, indem die Versorgungseinheit, der Raum und das Atemgas vorgewärmt wird. Das Frühgeborene wird sofort von den Geburtshelfern nach Geburt zur Versorgungseinheit gebracht. Dort wird es mit Plastikfolie aus Polyethylen (NeoWrap, Fisher & Paykel Healthcare International) bedeckt, kurz oral abgesaugt und sofort über Maske mit der CPAP - Atemhilfe unterstützt. Das Blähmanöver zur Rekrutierung der Lunge erfolgt über ein Flow - Ventil (Benveniste - Ventil, Dameca, Kopenhagen) mit angewärmten und angefeuchteten Atemgas mit einem Flow von 15 l/min, dies entspricht einem PEEP von 8 cm H2O. Begonnen wird mit einer FiO2 von 0,6. Bei fehlendem Herzfrequenzanstieg über 100/min und insuffizienter Atmung bzw. schlechter Oxygenierung nach 60 Sekunden erfolgt die Erhöhung des Flows auf 20 l/min (PEEP von 14 cm H2O). Eine manuelle Ventilation mit Beatmungsbeutel über Maske ist in den ersten zwei Lebensminuten zu vermeiden. Nur bei weiter fehlendem Ansprechen erfolgt ab der 2. Lebensminute nun eine manuelle Beatmung mit dem Beatmungsbeutel über Maske mit einem maximalen Druck von 25 cm H2O für 5 bis 10 - mal und anschließend wird die CPAP - Atemhilfe für weitere fünf Minuten fortgeführt. Wenn nötig, kann während dieser Zeit eine manuelle Beatmung mit Beatmungsbeutel nach zwei Minuten wiederholt werden. Eine Wiederbelebung mit endotrachealer Intubation und mechanischer Beatmung wird bei Frühgeborenen ab der abgeschlossenen 24. SSW durchgeführt. Bei Frühgeborenen unter der vollendeten 24. SSW wird eine Reanimation nur initiiert, wenn die Eltern den dringenden Wunsch geäußert haben.

14 Die Kinder, die auf diese Maßnahmen angesprochen haben, werden weiter durch die CPAP - Atemhilfe unterstützt und die Vitalparameter beobachtet. FiO2 wird in 0,05 Schritten bei SpO2 über 80 % reduziert und der Flow wird um 1 l/min bei fehlender Dyspnoe reduziert. Wenn der Patient über fünf Minuten kardiorespiratorisch stabil ist, werden Rachentubus und periphere Venenkatheter gelegt. Dann erfolgt die Verabreichung von Surfactant über einen endotracheal gelegten Katheter, während die Kinder am Rachen - CPAP spontanatmen. Es erfolgt praktisch immer nach der Erstversorgung die Vorstellung des Kindes bei den Eltern. Insbesondere der Mutter - Kind - Kontakt wird durch Vorstellung und kurzer Gabe des Frühgeborenen zur Mutter hergestellt. Danach wird das Kind im Inkubator auf der neonatologischen Intensivstation über einen Infant Flow Generator (eme, Brighton, England) oder über Babylog 8000 (Dräger, Lübeck, Deutschland) weiter mit der CPAP - Atemhilfe versorgt. Die intubierten Frühgeborenen werden mit HFOV beatmet. Eine Intubation bzw. Reintubation wird weiterhin sehr restriktiv gehalten. Indikationen sind rezidivierende Apnoen und Bradykardien mit fehlender Ansprechen auf taktile Stimulation oder respiratorisches Versagen mit einem ph unter 7,20 oder eine FiO2 über 0,5 für länger als zwei Stunden unter Aufrechterhaltung der pao2. Der optimale zu erreichende Zielbereich der Blutgaswerte in den ersten 96 Stunden, sind ein pao2 45-60 mmhg, ein ph über 7,20 und ein paco2 sollte nicht über 60 mmhg sein, maßgebend ist hier aber die daraus resultierende Azidose. Jedes Frühgeborene wird auf einen persistierenden offenen Ductus arteriosus Botalli mittels Echokardiographie untersucht. Bei vorhandenem offenem Ductus mit Links Rechts - Shunt wird ein pharmakologischer Verschluss mit Indomethacin bei fehlenden Kontraindikationen induziert. Die enterale Ernährung wird vom ersten Lebenstag an begonnen und Ziel ist es, diese innerhalb der ersten zwei Lebenswochen abzuschließen. Eine voll enterale Ernährung beträgt 140 kcal/kg Körpergewicht täglich. Begleitend erhalten die Kinder eine parenterale Ernährung mit Aminosäuren und Fetten ab dem ersten Lebenstag. Im Falle von Komplikationen mit absehbaren schweren Folgen auf die Langzeitprognose der Kinder werden ethische Entscheidungen nach den Deutschen Richtlinien und einem institutionseigenem Protokoll besprochen.

15 2.5 Auswertung und statische Analyse Die erhobenen Daten wurden in eine selbsterstellte Datenbank des Programms SPSS für Windows (Version 11.5) eingegeben und berechnet. Binäre Parameter wurden als Zahlen null oder eins eingegeben. Ordinale Variablen wurden in aufsteigender Zahlenreihe N = 0, 1, 2, 3,... aufgeführt. Stetige Variablen wie Geburtsgewicht oder Gestationsalter wurden in der ursprünglichen Form eingegeben. Die Deskription kategorialer Merkmale erfolgt durch Angabe von absoluten und relativen Häufigkeiten (Prozente). Metrische Merkmale werden durch die Angabe von Mittelwert und Standardabweichung beschrieben. Die Testung auf Signifikanz erfolgte bei nominalen Parametern mittels des Chi Quadrat Tests. Bei metrischen Variabeln durch den Mittelwertvergleich mit dem T - Test für unabhängige Stichproben bei Normalverteilung und den Mann Whitney U Test ohne Normalverteilung. Die Normalverteilung wurde mittels Shapiro Wilk getestet. Das Signifikanzniveau wurde bei p < 0,05 festgelegt. Das schriftliche Layout wurde mit Microsoft Word erstellt.

16 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv Es wurden insgesamt 184 lebendgeborene Frühgeborene mit einem Gestationsalter 22 + 0. 25 + 6. Schwangerschaftswochen neonatologisch betreut. Davon wurden 180 Kinder in der Frauenklinik zu Köln geboren und 4 Kinder in auswärtigen Krankenhäusern geboren und postnatal in unsere NICU gebracht. Von den 180 inborn Frühgeborenen sind 15 (8,3 %) Kinder palliativ im Kreissaal betreut worden und verstorben. Von den 169 Frühgeburten, die auf die NICU aufgenommen konnten 78 % nach Hause entlassen werden und 22 % sind auf der NICU verstorben. Von den 37 Verstorbenen hatten 4 Kinder (11 %) eine nicht mit dem Leben vereinbare Grunderkrankung. Von den 37 Verstorbenen sind 49 % innerhalb der ersten drei Lebenstage verstorben, der Median lag bei 5 Tagen. Die folgenden Daten beziehen sich auf die Frühgeborenen, die auf die NICU aufgenommen wurden, d. h. unser Kollektiv besteht aus 169 Patienten (siehe Abbildung 1). Alle lebendgeborenen FG N = 184 Im Kreissaal verstorbene FG N = 15 Auf NICU aufgenommene FG N = 169 Auf NICU verstorbene FG N = 37 Überlebende FG bis Entlassung nach Hause N = 132 Abb. 1: Zahl der Frühgeborenen eines Gestationsalters 22 + 0. bis 25 + 6. Schwangerschaftswochen geborenen in der Frauenklinik der Universität zu Köln (Inborn) zuzüglich vier Kinder aus auswärtigen Krankenhäusern übernommen (Outborn).

17 3.2 Daten der Mütter 3.2.1 Präpartale Merkmale der Mutter Von den 152 Müttern waren 5% jünger als 20 Jahre, die jüngste war zur Zeit der Schwangerschaft 16 Jahre alt. Über 34 Jahre alt waren 32% der Mütter, die älteste war 52 Jahre. Bei den 96 Multigravidae war bei mehr als der Hälfte eine Fehlgeburt vorausgegangen und einen Schwangerschaftsabbruch hatten 16% der Multigravidae (siehe Tabelle 1). Anzahl (= n) % Alter <20 7 5 20-24 11 7 25-29 36 24 30-34 49 32 35 49 32 Mittelwert (Spannweite) 31,5 (16-52) Schwangerschaften 1 0 55 36 1 40 27 2-4 46 30 5 11 7 Median (Spannweite) 1,0 (0-7) Geburten 2 0 34 35 1-3 55 58 4 7 7 Median (Spannweite) 1,0 (0-5) Vorrausgegangende Fehlgeburt 2 49 51 Vorrausgegangender Abbruch 2 15 16 Vorrausgegangende Totgeburt 3 1 1,6 Vorrausgegangender neonataler Tod 3 1 1,6 ¹ Ohne jetzige Schwangerschaft ² Zwischen Multigravidae (n=96); Wert 1 Mutter fehlend ³ Zwischen Multipara (n=62) Tab. 1: Präpartale Merkmale der Mütter (n = 152)

18 3.2.2 Präpartale Faktoren der jetzigen Schwangerschaft und geburtshilfliches Management der 152 Schwangeren Eine Zwillingsschwangerschaft bestand bei 17 Müttern (11%), aber keine höhergradigen Mehrlingsschwangerschaften, wie Drillinge oder Vierlinge. 10% der Schwangerschaften waren das Ergebnis einer künstlichen Befruchtung (siehe Tabelle 2). Anzahl (n=152) % Inborn 148 97 Künstliche Befruchtung 1 15 10 Frühe SSW-Vorsorge 147 97 Mehrlingsschwangerschaft 2 17 11 Dauer stationärer Aufenthalt präpartal 3 1 Tag 38 25 2-7 Tage 44 29 8-14 Tage 20 13 >14 Tage 38 25 Mittelwert (Spannweite) 11 (<1-95) Begonnene Lungenreife 142 93 Anzahl der Lungenreife 4 1x Steroide präpartal 45 32 2x Steroide >48 h präpartal 97 68 Tokolyse 5 72 47 Positiver vaginaler Hygienebefund 6 71 47 Präpartale Antibiotikagabe 7 107 70 Sectio caesarea 124 82 1 Wert von 10 (7 %) Müttern fehlend 2 Nur Zwillinge, keine Mehrlinge 3 Werte von 12 (8 %) Müttern fehlend 4 Mütter die eine Lungenreife erhalten haben (n=142) 5 Werte von 2 (1,3 %) Müttern fehlend 6 Werte von 40 (26%) Müttern fehlend 7 Werte von 8 (5%) Müttern fehlend Tab. 2: Präpartale Faktoren der jetzigen Schwangerschaft und geburtshilfliches Management der 152 Schwangeren

19 3.2.3 Ursachen für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft Die häufigste Ursache war ein Verdacht auf Amnioninfektionssyndrom, nämlich bei 101 (66%) Schwangeren. Eine Wachstumsredardierung kam in 9 (6%) Fällen vor und ein HELLP - Syndrom in 6 (4%) Fällen. Eine Gestose/Eklamsie war in 7 (5%) Fällen der Grund zur Beendigung der Schwangerschaft und die Plazentalösung in 9 (6%) Fällen. Bei 15 (10%) waren weitere Ursachen, wie FFTS, Wachstumsretardierung des Zwillingsgeschwisters, plötzlicher Herztod der Mutter, chronische Erkrankung der Mutter u. a. In 5 (3%) der Fälle war die Ursache unklar (siehe Abbildung 2). w eiteren Ursachen 9,9% Wachstumsretadierung 5,9% idiopathisch 3,3% Gestose/Eklamsie 4,6% HELLP 3,9% Plazentalösung 5,9% AIS 66,4% Abb. 2: Ursachen für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft (n = 152)

20 3.2.4 Amnioninfektionssyndrom Bei 66% der Schwangerschaften war ein Verdacht auf AIS die Ursache der Frühgeburt. Bei 71 (47%) der Schwangeren wurde ein positiver vaginaler Keimnachweis festgestellt, wobei bei 40 (26%) kein Abstrich vorlag. Eine antibiotische Therapie erhielten 107 (79%) der Schwangeren. Eine histologische Chorioamnionitis wurde bei 58 (38%) der Frauen gesichert, aber von 41 (37%) der Frauen wurde keine Histologie durchgeführt. Ein FVBS lag bei 54 (36 %) der Schwangeren vor. Das AIS ist signifikant mit dem Vorliegen eines positiven vaginalen Keimnachweises, dem FVBS, einer präpartalen antibiotischen Therapie und mit der histologisch gesicherten Chorioamnionitis verbunden (siehe Tabelle 3). N = 152 AIS (n = 101) Kein AIS (n = 51) Signifikanz p Positiver vaginaler Keimnachweis 1 59 12 0, 23 Präpartale Antibiotikagabe 2 89 18 < 0,000 Histologische gesicherte Chorioamnionitis 3 54 4 < 0,000 FVBS 49 5 < 0,000 1 Werte von 40 (26%) Müttern fehlend 2 Werte von 8 (5%) Müttern fehlend 3 Wertet von 41 (27%) Müttern fehlend Tab. 3: Amnioninfektionssyndrom der 152 Schwangeren

21 3.3. Pränatale Faktoren der Frühgeborenen 3.3.1 Pränatale Faktoren im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen 3.3.1.1 Mütterliche Merkmale im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen Am häufigsten war die Fehlgeburtenrate bei den Müttern der FG der 22. SSW mit 39%. Eine durch assistierte Reproduktion herbeigeführte Schwangerschaft war in der Gruppe der 23. SSW mit 15% Fällen am häufigsten. Der präpartale stationäre Aufenthalt der Mütter war mit 7 Tagen bei den FG der 22. SSW am kürzesten. Es zeigen sich keine Signifikanzen zwischen den einzelnen Gestationswochen bezogen auf die hier aufgeführten mütterlichen Merkmale (siehe Tabelle 4). SSW 22 (N=13) 23 (N=59) 24 (N=55) 25 (N=42) GESAMT (N=169) Alter der Mutter in Jahre (MW±SD) 30,1 ± 4,4 32,6 ± 6,4 30,9 ± 5,9 31,0 ± 6,1 31,5 ± 6,1 Erstgravidaª n (%) 6 (46) 19 (32) 26 (47) 13 (31) 64 (38) Erstparaª 1 n (%) 9 (69) 37 (63) 35 (64) 20 (48) 101 (60) Fehlgeburten 1 ( 1) n (%) 5 (39) 18 (31) 15 (27) 14 (33) 52 (31) Abbrüche 1 ( 1) n (%) 1 (8) 6 (10) 4 (7) 4 (10) 15 (9) Assistierte Reproduktion der jetzigen SSW 2 n (%) Mütterlicher präpartaler stationärer Aufenthalt in Tagen 3 (MW±SD) 1(8) 9 (15) 4 (7) 5 (12) 19 (11) 7 ± 7,4 11 ± 17,6 11 ± 11,5 10 ± 11,2 11 ± 13,6 ª Ohne jetzige Schwangerschaft 1 Bei 22. SSW/0; 23/0; 24/2; 25/0 Werte fehlend 2 Bei 22. SSW/3; 23/4; 24/5; 25/0 Werte fehlend 3 Bei 22. SSW/1; 23/5; 24/5; 25/1 Wert fehlend Tab. 4: Mütterliche Merkmale im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)

22 50 Assistierte Reproduktion (Anzahl = n) 40 30 20 10 nein 0 22 23 24 25 ja Gestationsalter (SSW) Abb. 3: Assistierte Reproduktion der einzelnen Gestationswochen (n = 169) 3.3.1.2 Geburtshilfliches Management und Komplikationen der Schwangerschaft im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen Ein positiver vaginaler Keimnachweis war am häufigsten in der 25. SSW mit 57 % der Fälle, aber eine Chorioamnionitis konnte in dieser Gestationsgruppe nur in 21% der Fälle histologisch gesichert werden. Eine präpartale antibiotische Therapie erhielten am seltensten (46%) die Mütter der 22. SSW, hier würde ebenfalls am seltensten ein positiver vaginaler Keimnachweis oder eine histologisch gesicherte Chorioamnionitis nachgewiesen. Bezüglich der histologisch gesicherten Chorioamnionitis zeigt sich eine Signifikanz zwischen: - der 23. und der 25. SSW mit p = 0,020 - der 24. und der 25. SSW mit p = 0,050. Eine Sectio caesarea wurde am häufigsten (93%) bei den FG der 25. SSW durchgeführt und am seltensten bei den FG in der 22. SSW, in 23% der Fälle. Hier zeigt sich eine Signifikanz von jeweils p < 0,001 zwischen: - der 22. und der 23. SSW - der 22. und der 24. SSW

23 - der 22. und der 25. SSW. Ein FVSB liegt mit zunehmenden Gestationsalter signifikant seltener vor. Es zeigt sich eine Signifikanz zwischen: - der 22. und der 24. SSW mit p = 0,014 - der 22. und der 25. SSW mit p = 0,02 - der 23. und der 24. SSW mit p = 0,001 - der 23. und der 25. SSW mit p < 0,001 - der 24. und der 25. SSW mit p = 0,013. Am häufigsten waren Zwillingsschwangerschaften in der 22. SSW mit 62 % Kinder (siehe Tabelle 5). Diesbezüglich konnte eine Signifikanz festgestellt werden zwischen: - der 22. und der 23. SSW mit p < 0,001 - der 22. und der 24. SSW mit p = 0,001 - der 22. und der 25. SSW mit p = 0,048 - der 23. und der 25. SSW mit p = 0,033. SSW 22 (N=13) 23 (N=59) 24 (N=55) 25 (N=42) GESAMT (N=169) Tokolyse 1 n (%) 5 (39) 28 (48) 27 (49) 21 (50) 81 (48) Positiver vaginaler Keimnachweis 2 n (%) Präpartale mütterliche Antibiotikagabe 3 n(%) Histologisch gesicherte Chorioamnionitis 4 n (%) 3 (23) 32 (54) 21 (38) 24 (57) 80 (47) 6 (46) 44 (75) 40 (73) 25 (60) 115 (68) 2 (15) 24 (41) 25 (46) 9 (21) 60 (36) Sectio caesarea n (%) 3 (23) 50 (85) 45 (82) 39 (93) 137 (81) Früher vorzeitiger Blasensprung 5 n (%) Fetofetales Transfusionssyndrom n (%) 8 (62) 31 (53) 12 (22) 6 (14) 57 (34) 0 4 (7) 0 5 (12) 9 (5) Mehrling 6 n (%) 8 (62) 6 (10) 8 (15) 12 (29) 34 (20) 1 Bei 22. SSW/2; 23/0; 24/3; 25/0 Werte fehlend 4 Bei 22. SSW/6; 23/16; 24/7; 25/10 Werte fehlend 2 Bei 22. SSW/8; 23/13; 24/15; 25/9 Werte fehlend 5 Nur bei 23. SSW 1 Werte fehlend 3 Bei 22. SSW/3; 23/6; 24/3; 25/1 Werte fehlend 6 Nur Zwillinge, keine höhergradigen Mehrlinge Tab. 5: Geburtshilfliches Management und Komplikationen der Schwangerschaft im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)

24 100 Geburtsmodus (Prozent) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Sectio caesarea 0 22 23 24 25 Vaginale Geburt Gestationsalter (SSW) Abb. 4: Geburtsmodus im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169) 100 Mehrlinge (Proznent) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Mehrling 0 22 23 24 25 Einling Gestationsalter (SSW) Abb. 5: Mehrlinge (hier nur Zwillinge) im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)

25 3.3.1.3 Ursachen der Frühgeburt im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen Das Amnioninfektionssyndrom ist in allen Gestationswochen die häufigste Ursache für die Frühgeburt. Aufgrund einer intrauterinen Wachstumsretardierung wurde Am häufigsten die Schwangerschaft in der 25. SSW beendet. Das HELLP - Syndrom trat am häufigsten in der 22. SSW auf. Die Plazentalösung war am häufigsten in der 24. SSW und signifikant mit p = 0,028 im Vergleich zur 23. SSW. In der 22. SSW bleibt die Ursache für die vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft am häufigsten unklar. Es bestehen keine weiteren Signifikanzen zwischen den einzelnen Gestationswochen (siehe Tabelle 6). SSW 22 (N=13) 23 (N=59) 24 (N=55) 25 (N=42) GESAMT (N=169) AIS n (%) 9 (70) 41 (70) 36 (66) 22 (52) 108 (64) Wachstumsretadierung n (%) 0 2 (3) 4 (7) 5 (12) 11 (7) HELLP n (%) 2 (15) 2 (3) 1 (2) 2 (5) 7 (4) Gestose/Eklampsie n (%) 0 3 (5) 1 (2) 3 (7) 7 (4) Plazentalösung n (%) 0 1 (2) 7 (13) 1 (2) 9 ( 5) Weitere Ursachen n (%) 1 0 8 (14) 3 (5) 8 (19) 19 (11) Unklare Ursache n (%) 2 (15) 2 (3) 3 (5) 1 (2) 8 (5) 1 Einzelheiten weitere Ursachen siehe Punkt 3.2.3 Tab. 6: Ursachen der Frühgeburt im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)

26 3.3.1.4 Pränatale Lungenreife im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen In der 22. SSW wurde im Vergleich zu den anderen Gestationswochen signifikant seltener Steroide pränatal verabreicht. Und zwar wurde in der 22. SSW signifikant häufiger keinerlei Steroide pränatal verabreicht und auch signifikant seltener die Lungenreife vollständig (= zweimalige Steroidgabe > 48 h pränatal) pränatal durchgeführt als in den anderen SSW (siehe Tabelle 7; p bezieht sich auf die 22. SSW im vergleich zu den anderen SSW). Es zeigt sich eine Tendenz, dass je höher die SSW, umso häufiger wurden Glukokortikoide pränatal verabreicht, aber nicht signifikant. Bei allen Frühgeborenen der 25. SSW wurde mindestens die Lungenreife begonnen (= einmalige Steroidgabe). Zwischen den anderen (23., 24. und 25. SSW) Gestationsgruppen ergaben sich keine Signifikanzen, weder ohne pränatale Steroidegabe noch mit vollständiger Lungenreife (= zweimalige Steroidgabe > 48 h pränatal). 22 (N=13) 23 (N=59) 24 (N=55) 25 (N=42) GESAMT (N=169) Keine Steroide pränatal n (%) 5 (39) 4 (7) p = 0,008 2 (4) p = 0,002 0 p < 0,001 11 (6) 1x Steroide pränatal n (%) 6 (46) 19 (32) 10 (18) 15 (36) 50 (30) 2x Steroide >48 h pränatal n (%) 2 (15) 36 (61) p = 0,005 43 (78) p < 0,001 27 (64) p = 0,003 108 (64) p bezieht sich jeweils auf die 22. SSW im Vergleich zu den anderen SSW, siehe Spalte Tab. 7: Pränatale Lungenreife im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)

27 Pränatale Lungereife (Prozent) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Lungenreife abgeschlossen begonnen 0 22 23 24 25 keine Gestationsalter (SSW) Abb. 6: Lungenreifungsinduktion im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169) 3.3.1.5. Kindliche und perinatale Faktoren im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen Das Geschlechterverhältnis liegt bei 51 % weiblichen und 49 % männlichen Frühgeborenen. Es zeigt sich signifikant, dass umso höher die SSW, je höher ist das Geburtsgewicht im Mittelwert. Zwischen der 22. und 23. SSW ist p = 0,003 22. und 24. SSW ist p < 0,001 22. und 25. SSW ist p < 0,001 23. und 24. SSW ist p < 0,001 23. und 25. SSW ist p < 0,001 24. und 25. SSW ist p = 0,034. Auch bei der Geburtslänge zeigt sich signifikant, dass umso höher die SSW, je länger sind die FG im Mittelwert. Zwischen der 22. und 23. SSW ist p = 0,046 22. und 24. SSW ist p < 0,001

28 22. und 25. SSW ist p < 0,001 23. und 24. SSW ist p = 0,001 23. und 25. SSW ist p = 0,001 24. und 25. SSW ist p = 0,030. Der CRIB - Score ist signifikant niedriger, je höher die SSW ist. Zwischen der 22. und 23. SSW ist p = 0,037 22. und 24. SSW ist p < 0,001 22. und 25. SSW ist p = 0,000 23. und 24. SSW ist p = 0,028 23. und 25. SSW ist p < 0,001 24. und 25. SSW ist p = 0,022. Bei den Apgar - Werten konnten keine Signifikanzen zwischen den einzelnen SSW festgestellt werden, nur bei dem 10 Minuten Apgar zeigt sich zwischen 24. und 25. SSW eine Signifikanz von p = 0,034. Bezüglich des Nabelschnur ph s konnte keine Signifikanz zwischen den einzelnen SSW festgestellt werden (siehe Tabelle 8). SSW 22 (n=13) 23 (n=59) 24 (n=55) 25 (n=42) Gesamt (N=169) Geschlecht (m/w) 4/9 33/26 30/25 16/26 83/86 Geburtsgewicht g (MW±SD) 467 ± 92 555 ± 92 633 ± 121 700 ± 159 609 ± 138 Geburtslänge (cm) (MW±SD) 27,8 ± 1,9 29,1 ± 2,2 30,6 ± 2,5 31,6 ± 2,7 30,1 ± 2,7 Apgar 1 1 Median Apgar 5 1 Median Apgar 10 1 Median 4 5 4 5 5 5 7 7 8 7 8 8 8 9 8 Nabelschnur-pH (MW±SD) 2 7,29 ± 0,19 7,31 ± 0,10 7,32 ± 0,10 7,29 ± 0,12 7,31 ± 0,11 CRIB-Score 3 Median 14 9 9 8 9 1 Es fehlt ein Wert in der Gruppe 23. SSW. 2 Es fehlen bei der SSW 22/6; 23/15; 24/9; 25/8 Werte. 3 Es fehlen bei der SSW 22/2; 23/6; 24/6; 25/4 Werte. Tab. 8: Kindliche und perinatale Faktoren im Vergleich zwischen den einzelnen Gestationswochen (n = 169)