Azithromycin Sandoz Filmtabletten

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1 Stand: Juni BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Azithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten Azithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU- SAMMENSETZUNG Azithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O, entsprechend 250 mg Azithromycin. Azithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O, entsprechend 500 mg Azithromycin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: entölte Phospholipide aus Sojabohnen (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Filmtablette Azithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten: weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette, auf beiden Seiten glatt Azithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten: weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette mit einer tiefen Bruchrille auf der einen Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Azithromycin Sandoz kann zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht wurden (siehe Abschnitt 5.1): akute bakterielle Sinusitis (hinreichend diagnostiziert) akute bakterielle Mittelohrentzündung (hinreichend diagnostiziert) Pharyngitis, Tonsillitis akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (hinreichend diagnostiziert) leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie Haut- und Weichteilinfektionen unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Erwachsene Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als orale Einzeldosis. Bei allen anderen Indikationen beträgt die Dosis 1500 mg, gegeben als 500 mg Tagesdosis an 3 aufeinander folgenden Tagen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von fünf Tagen verabreicht werden, wobei 500 mg am ersten Tag und vom zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden. Ältere Menschen Bei älteren Menschen können die Angaben zur Dosierung bei Erwachsenen angewendet werden. Da ältere Menschen Patienten mit einem erhöhten Risiko für Arrhythmien sein können, ist besondere Vorsicht geboten, da das Risiko der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Azithromycin Sandoz sollte nur Kindern mit einem Körpergewicht von über 45 kg gegeben werden, wobei die normale Erwachsenendosis angewendet werden sollte. Für Kinder unter 45 kg stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, zur Verfügung. Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung Azithromycin Sandoz sollte als einmal tägliche Dosis gegeben werden. Die Tabletten können zu den Mahlzeit eingenommen werden. 4.3 Gegenanzeigen Die Anwendung von Azithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden, wurde in seltenen Fällen über schwere allergische Reaktionen einschließlich angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer. Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin Sandoz bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten hatten möglicherweise vorbestehende Leberbeschwerden oder hatten andere lebertoxische Arzneimittel eingenommen. Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen unverzüglich durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromycin sollte beendet werden, falls sich eine Leberfunktionsstörung entwickelt. Unter der Therapie mit manchen Makrolid-Antibiotika, trat bei Patienten, die mit Ergotamin-Derivaten behandelt wurden, Ergotismus auf. Es liegen keine Daten über die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate jedoch nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisation des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu einem gesteigerten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen. Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere Menschen) verwendet werden: bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter QT-Verlängerung gemeinsam mit anderen Wirkstoffen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin, Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolone wie z. B. Moxifloxacin und Levofloxacin. bei Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere im Falle von Hypokali ämie und Hypomagnesiämie bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörung oder schwerer Herzinsuffizienz

2 Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarhhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei all den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotika-Therapie auftreten kann. Im Fall einer CDAD sind Peristaltik-hemmende Arzneimittel kontraindiziert. Eine Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis und das Auftreten einer Myasthenia gravis wurde bei Patienten unter der Therapie mit Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sicherheit und Wirksamkeit für die Vorbeugung und Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC) bei Kindern sind nicht belegt. Das folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt werden Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird. Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten, in denen die Prävalenz der resistenten Isolate 10 % oder mehr beträgt (siehe Abschnitt 5.1). In Gebieten mit hoher Inzidenz einer Resistenz gegen Erythromycin A ist es besonders wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen. Wie bei anderen Makroliden wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniae hervorgerufen sind, berücksichtigt werden. Pharyngitis/Tonsillitis Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes. Hierbei und zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl. Sinusitis Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von Sinusitis. Akute Otitis media Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer akuten Otitis media. Haut- und Weichteilinfektionen Der häufigste Erreger von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegenüber Azithromycin. Daher wird ein Empfindlichkeitstest vor der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Azithromycin empfohlen. Infizierte Brandwunden Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung von infizierten Brandwunden. Sexuell übertragbare Krankheiten Im Falle von sexuell übertragbaren Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden. Neurologische oder psychiatrische Krankheiten Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Störungen sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentration um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Azithromycin Sandoz enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen, die eine Quelle von Sojaprotein sein können, und darf deshalb von Patienten mit Allergie gegen Soja oder Erdnüsse wegen der Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion nicht eingenommen werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Azithromycin Antazida In einer pharmakokinetischen Studie zum Einfluss einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumkonzentrationen um ca. 25 % erniedrigt waren. Patienten sollten Azithromycin und Antazida nicht gleichzeitig einnehmen. Azithromycin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Antazidum eingenommen werden. Eine Untersuchung zeigte, dass Azithromycin-Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und eine einmalige Dosis von 20 ml Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und die Menge der Azithromycin-Resorption hat. Fluconazol Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, es wurde jedoch eine klinisch signifikante Abnahme der Cmax (18 %) von Azithromycin beobachtet. Nelfinavir Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady- State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer erhöhten Konzentration von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig. Rifabutin Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider Wirkstoffe. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8). Terfenadin In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Cimetidin In einer pharmakokinetischen Studie, die die Effekte auf die Pharmakokinetik von Azithromycin bei Einmalgabe von Cimetidin, 2 Stunden vor Azithromycin-Gabe, untersuchte, wurde keine Beeinflussung von Azithromycin beobachtet. 2

3 Wirkung von Azithromycin auf andere Arzneimittel Ergotamin-Derivate Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4). Digoxin (P-gp-Substrat) Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Applikation von Makrolid-Antibiotika, wie Azithromycin, mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin zu einem erhöhten Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats führt. Deshalb sollte die Möglichkeit einer erhöhten Serum-Konzentration des Substrats bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und dem P-gp-Substrat, berücksichtigt werden Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden. Ciclosporin In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden. Theophyllin Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion wenn Azithromycin und Theophyllin gleichzeitig bei gesunden Probanden verabreicht werden. Da zwischen anderen Makroliden und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden. Trimethoprim/Sulfamethoxazol Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage und Azithromycin 1200 mg am siebten Tag hatte keine signifikante Auswirkung auf die Spitzenkonzentrationen, die Gesamtexposition oder die Harnausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentrationen waren den in anderen Studien beobachteten vergleichbar. Zidovudin Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 oder 1200 mg Azithromycin hatten eine geringe Auswirkung auf die Plasmapharmakokinetik oder die renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glucuronid- Metaboliten. Durch die Anwendung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein. Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom- Metabolit-Komplex. Astemizol, Alfentanil Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin darf nur mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurde. Atorvastatin Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht (basierend auf einer HMG CoA-Reduktase- Inhibitionsbestimmung). Allerdings wurde nach Markteinführung über Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin und Statine einnahmen, berichtet. Carbamazepin In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten beobachtet. Cisaprid Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Cisaprid zu einer Zunahme der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsade de pointes führen. Cetirizin Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady-State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge. Didanosin (Dideoxyinosin) Im Vergleich mit Placebo hatten Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und 400 mg Didanosin bei den 6 HIV positiven Patienten anscheinend keine Auswirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin. Efavirenz Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich für 7 Tage zeigte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Indinavir Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir nach dreimal tägliche Gabe von 800 mg über 5 Tage. Methylprednisolon In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon. Midazolam In gesunden Probanden hat die gleichzeitige Gabe von Azithromycin 500 mg/ Tag für 3 Tage keine klinisch signifikanten Änderungen in der Pharmakokinetik sowie Pharmakodynamik einer 15 mg Einzeldosis von Midazolam hervorgerufen. Sildenafil In normal gesunden, männlichen Probanden gab es keinen Hinweis auf einen Effekt von Azithromycin (500 mg tägl. für 3 Tage) auf die AUC und Cmax von Sildenafil oder seines Hauptmetaboliten. Triazolam Bei 14 gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg am Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2 keinen signifikanten Effekt auf irgendwelche pharmakokinetischen Variablen von Triazolam, verglichen mit Placebogabe. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten über die Gabe von Azithromycin bei schwangeren Frauen vor. In Reproduktionsstudien an Tieren wurde ein Übergang in die Plazenta nachgewiesen, jedoch wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin hinsichtlich einer Anwendung des Wirkstoffes in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Azithromycin 3

4 während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Stillzeit Nachweislich geht Azithromycin in die Muttermilch über, aber es liegen keine adäquaten und kontrollierten klinischen Studien von stillenden Frauen vor, die die Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in der Muttermilch charakterisieren. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin nachteilige Wirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollte während einer Behandlung mit Azithromycin abgestillt werden. Beim gestillten Säugling sind unter anderem Diarrhö, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie eine Sensibilisierung möglich. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu zwei Tage nach Beendigung der Behandlung die Milch zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden. Fertilität In Fertilitätsstudien an Ratten wurden reduzierte Schwangerschaftsraten nach der Gabe von Azithromycin beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es gibt keine Hinweise, dass Azithromycin die Fähigkeit des Patienten aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen sowie Maschinen zu bedienen beeinträchtigt. 4.8 Nebenwirkungen In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet, die während klinischer Studien und nach Markteinführung berichtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 1/10) Häufig ( 1/100 bis 1/10) Gelegentlich ( 1/1 000 bis 1/100) Selten ( 1/ bis 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Nebenwirkungen, die vielleicht oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit Azithromycin stehen, basierend auf klinischen Studien und Post-Marketing-Überwachung: (siehe Tabelle unten) Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Website: Überdosierung Die bei Anwendung von Dosen oberhalb der empfohlenen Dosierung aufgetretenen Nebenwirkungen glichen den bei normalen Dosierungen beobachteten Tabelle: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Candidose, Vaginitis, Pneumonie, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis, Krankheiten des Atmungssystems, Rhinitis, orale Candidose Nicht bekannt Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie Lymphsystems Nicht bekannt Thrombozytopenie, hämolytische Anämie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktionen Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Anorexie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Nervosität, Schlaflosigkeit Selten Agitiertheit, Depersonalisation Nicht bekannt Aggression, Angst, Delirium, Halluzinationen Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich Schwindel, Somnolenz, Geschmacksstörungen, Parästhesie Nicht bekannt Synkopen, Krampfanfälle, Hypoästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4) Augenerkrankungen Gelengentlich Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Funktionsstörung des Gehörs, Drehschwindel Nicht bekannt Schwerhörigkeit einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen Nicht bekannt Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4), inklusive ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4) Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallungen Nicht bekannt Hypotonie 4

5 Tabelle: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich Atemnot, Nasenbluten Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Diarrhoe Häufig Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit Gelegentlich Gastritis, Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Blähungen des Abdomen, Trockener Mund, Aufstoßen, Ulzerationen im Mund, Hypersalivation Nicht bekannt Pankreatitis, Verfärbung der Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatitis Selten Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus Nicht bekannt Leberversagen (welches selten zum Tod führte) (siehe Abschnitt 4.4), fulminante Hepatitis, Lebernekrose Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Trockene Haut, Hyperhidrosis Unterhautzellgewebes Selten photosensible Reaktionen Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen Knochenerkrankungen Nicht bekannt Arthralgie Erkrankungen der Niere und Harnwege Gelegentlich Dysurie, Nierenschmerzen Nicht bekannt Akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustfrüse Gelegentlich Metrorrhagie, Funktionsstörung der Hoden Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe und Therapie des Mycobacterium avium-komplex im Zusammenhang stehen, basieren auf klinischen Studien und Überwachungsstudie nach dem In-Verkehr-Bringen des Arzneimittels. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich von den Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung oder den retardiert-freisetzenden Darreichungsformen entweder in Art oder in der Häufigkeit: Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen Gelegentlich Hypoästhesie Augenerkrankungen Häufig Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Häufig Taubheit Labyrinths Gelegentlich Schwerhörigkeit, Tinnitus Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Gelegentlich Sehr häufig Ödeme, Unwohlsein, Asthenie, Erschöpfung, Gesichtsödem, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme Untersuchungen Häufig Erniedrigte Anzahl der Lymphozyten, erhöhte Anzahl der eosinophilen Granulozyten, Bicarbonat im Blut erniedrigt, erhöhte Anzahl basophiler Granulazyten, erhöhte Anzahl der Monozyten, erhöhte Anzahl der neutrophilen Granulozyten Gelegentlich Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Blut-Bilirubin erhöht, Blut-Harnstoff erhöht, Blut-Kreatinin erhöht, Kaliumwerte im Blut anormal, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Chlorid-Wert erhöht, Glucose erhöht, Thrombozyten erhöht, erniedrigter Hämatokrit, Bicarbonat erhöht, anormale Natrium-Werte Verletzungen, Vergiftungen Gelegentlich Posttherapeutische Komplikationen Diarrhoe, Abdominalschmerz, Übelkeit, Flatulenzen, Bauchbeschwerden, weiche Stühle Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatitis Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag, Pruritus Unterhautzellgewebes Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, photosensible Reaktionen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgie und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Häufig Erschöpfung Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Asthenia, Unwohlsein 5

6 Nebenwirkungen. Bei Überdosierung sind allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika. ATC-Code J01FA10 Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S- Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp). Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rrns ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp). Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz. Grenzwerte Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger Sensibel Resistent Staphylococcus spp. Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae 1 mg/l 0,12 mg/l > 2 mg/l > 4 mg/l Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013): Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Mycobacterium avium Streptococcus pyogenes Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Haemophilus influenzae $ Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Andere Mikroorganismen Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) + Staphylococcus epidermidis Staphylococcus hämolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Ω Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. $ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach 2 3 Stunden erreicht (Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg ca. 0,4 mg/l). Verteilung In kinetischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Azithromycin-Konzentrationen im Gewebe deutlich höher sind (bis zum 50-fachen der maximal im Plasma beobachten Konzentration) als diejenigen im Plasma, dies ist ein Hinweis auf die hohe Gewebeaffinität des Wirkstoffes (Verteilungsvolumen im Steady-State ca. 31 l/kg). Die Konzentrationen in den Zielgeweben wie z. B. Lunge, Tonsillen und Prostata nach einer Einzeldosis von 500 mg übersteigen die MHK90-Werte für die meisten dabei zu erwartenden Erreger. In In-vitro- und In-vivo-Studien reichert sich Azithromycin in den Phagozyten an, die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen. Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist variabel und liegt in Abhängigkeit von der Serumkonzentration im Bereich von 50 % bei 0,05 mg/l bis 12 % bei 0,5 mg/l. Elimination Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht annähernd der Gewebe-Eliminationshalbwertszeit von 2 4 Tagen. Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden innerhalb der drei darauf folgenden Tage unverändert mit dem Urin ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Die Ausscheidung von 6

7 Azithromycin erfolgt überwiegend in unveränderter Form über die Galle. Die nachgewiesenen Metaboliten (gebildet durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe sowie Spaltung des Cladinose-Konjugats) sind mikrobiologisch nicht aktiv. Im Vergleich mit jüngeren Probanden (< 45 Jahren) wurden bei älteren Probanden (> 65 Jahren) nach 5 Tagen Behandlung leicht höhere (29 %) AUC-Werte beobachtet. Diese Unterschiede werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, sodass eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird. Pharmakokinetik bei speziellen Populationen Niereninsuffizienz Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Azithromycin kam es bei Personen mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ml/min) zu einem durchschnittlichen Anstieg von Cmax und AUC0-120 um 5,1 % bzw. 4,2 % im Vergleich zu normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min). Bei Personen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kam es im Vergleich mit normaler Funktion zu einem mittleren Anstieg der Cmax und AUC0-120 um 61 % bzw. 35 %. Leberinsuffizienz Es gibt keine Hinweise auf eine ausgeprägte Änderung der Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Einschränkung der Leberfunktion verglichen mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Wiederfindungsrate von Azithromycin im Harn erhöht, eventuell um die verminderte hepatische Clearance zu kompensieren. Ältere Patienten Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei älteren Männern war vergleichbar mit der jüngerer Erwachsener; bei älteren Frauen kam es zu keiner signifikanten Akkumulation, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen (Erhöhung um %) beobachtet wurden. Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahre untersucht, welche Kapseln, Granulat oder eine Suspension einnahmen. Bei 10 mg/kg am 1. Tag, gefolgt von 5 mg/kg am Tag, ist die erreichte Cmax geringfügig niedriger als bei Erwachsenen mit 224 g/l bei Kindern im Alter von 0,6 5 Jahren nach Dosierung über 3 Tage, und 383 μg/l bei Kindern im Alter von 6 15 Jahren. Die t½ bei älteren Kindern lag mit 36 h innerhalb des erwarteten Bereichs für Erwachsene. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Hochdosis-Tierstudien, mit 40-fach höheren Wirkstoffkonzentrationen als in der klinischen Praxis erwartet, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen. Es liegt kein Hinweis darauf vor, dass dies für die normale Anwendung von Azithromycin am Menschen von Bedeutung ist. Kanzerogenes Potential Langzeit-Tierstudien zur Bewertung des karzinogenen Potentials wurden nicht durchgeführt. Mutagenes Potential Azithromycin zeigte kein mutagenes Potential in Standard-Labortests: Maus- Lymphom-Test, klastogener humaner Lymphozyten-Test und klastogener Maus- Knochenmark-Test. Reproduktionstoxizität In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der maternalen Gewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach der Behandlung mit 50 mg/ kg/tag Azithromycin und darüber leichte Retardierungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern mikrokristalline Cellulose vorverkleisterte Stärke (Mais) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid Natriumdodecylsulfat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Filmüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E 171) Talkum entölte Phospholipide aus Sojabohnen Xanthangummi 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse PVC/PVDC-Alublisterpackung Azithromycin Sandoz 250 mg: Packungen mit 6 Filmtabletten Azithromycin Sandoz 500 mg: Packungen mit 3 Filmtabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Hinweise. 7. INHABER DER ZULASSUNGEN Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße Holzkirchen 8. ZULASSUNGSNUMMERN Azithromycin Sandoz 250 mg: Azithromycin Sandoz 500 mg: DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS- SUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZU- LASSUNGEN Datum der Erteilung der Zulassungen: 03. November 2005 Datum der Verlängerung der Zulassungen: 20. August STAND DER INFORMATION Juni VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 7