ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

2 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Filmtablette. Rosafarbene, ovale, 23 mm x 11,5 mm große Tablette mit Prägung 800 auf der einen Seite und TG auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen ab 18 Jahre zugelassen. Die Entscheidung über eine Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt. Dosierung Nach Beginn der Therapie mit REZOLSTA sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt die Dosierung zu verändern oder die Therapie abzubrechen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich eingenommen mit dem Essen. ART-vorbehandelte Patienten Eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit < HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von 100 x 10 6 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V. Bei allen anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die Therapie mit REZOLSTA nicht geeignet und ein anderes antiretrovirales 2

3 Therapieregime sollte angewendet werden. Für Dosierungsempfehlungen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen Arzneimittel. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von REZOLSTA zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavir bzw. Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für einen gleichzeitig angewendeten Wirkstoff (z.b. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlung ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA bei pädiatrischen Patienten von 3 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Es liegen keine Daten vor. Aufgrund der Sicherheitsbedenken darf REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Schwangerschaft und postpartale Phase 3

4 Die Behandlung mit REZOLSTA während der Schwangerschaft führt zu einer geringen von Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen, siehe Abschnitte 4.4 und 4.6. Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen Die Tablette muss als Ganzes geschluckt werden, damit die gesamte Dosis sowohl von Darunavir als auch Cobicistat eingenommen wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.5): - Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin - Rifampicin - Lopinavir/Ritonavir - Johanniskraut (Hypericum perforatum). Gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln wegen der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5): - Alfuzosin - Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin, Ranolazin - Astemizol, Terfenadin - Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) - Rifampicin - Ergotderivate (z.b. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) - Cisaprid - Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) - Elbasvir/Grazoprevir - Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam, siehe Abschnitt 4.5) - Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil - Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) - Dabigatran, Ticagrelor 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Leitlinien berücksichtigt werden. Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir bindet überwiegend an saures 1 -Glycoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen 4

5 werden, dass Arzneimittel, die ebenfalls stark an saures 1 -Glycoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte REZOLSTA nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere DRV-RAMs, HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 10 6 Zellen/l vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1- Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Schwangerschaft Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der C min -Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir- Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Sulfonamid-Allergie Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.b. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenziell 5

6 tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der REZOLSTA-Behandlung. Wenn es bei Patienten, die REZOLSTA einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA, Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.b. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Hämophilie-Patienten Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. 6

7 Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.b. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde. Kinder und Jugendliche REZOLSTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 17 Jahre) nicht empfohlen. REZOLSTA soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). 7

8 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, werden die Wechselwirkungen, die mit REZOLSTA auftreten können, von den Wechselwirkungen bestimmt, die bei Darunavir (in Kombination mit Cobicistat oder mit niedrig dosiertem Ritonavir) oder bei Cobicistat identifiziert wurden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Darunavir/Cobicistat, Darunavir/Ritonavir und mit Cobicistat wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Arzneimittel, die durch die Anwendung von Darunavir/Cobicistat beeinflusst werden Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-Glycoprotein- (P-gp-) Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Eine gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. REZOLSTA darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die die Darunavir/Cobicistat-Exposition beeinflussen Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A- Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.b. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle). von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z.b. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA soll nicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen. Wechselwirkungstabelle Erwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungen mit Darunavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat und mit Cobicistat. Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle ist angegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von PREZISTA. 8

9 WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Behandlungsgebieten Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Raltegravir Überlegungen ist nicht zu erwarten, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von REZOLSTA beeinflusst. Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs) Didanosin 400 mg einmal täglich Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten. Tenofovirdisoproxil* *Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfum arat durchgeführt Emtricitabin/Tenofovirala fenamid Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Tenofovir erhöht. (P-Glycoproteininhibition) Tenofoviralafenamid Tenofovir Basierend auf den unterschiedlichen Eliminationswegen der anderen NRTIs (z.b. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit REZOLSTA zu erwarten. von REZOLSTA und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. von REZOLSTA und Didanosin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Wenn Didanosin zusammen mit REZOLSTA angewendet wird, sollte Didanosin auf leeren Magen 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von REZOLSTA (das mit dem Essen eingenommen wird) eingenommen werden. von REZOLSTA und Tenofovirdisoproxil ist ohne Dosisanpassungen möglich. Wird REZOLSTA mit Tenofovirdisoproxil kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. In Kombination mit REZOLSTA beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenam id 200/10 mg einmal täglich. von REZOLSTA mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich. 9

10 HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Etravirin Nevirapin Rilpivirin CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich α1-adrenorezeptor-antagonist Alfuzosin ANÄSTHETIKUM Alfentanil Etravirin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Nevirapin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es wird erwartet, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Nevirapin erhöht. (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöht. (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Maraviroc erhöht. (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Alfentanil erhöht. von REZOLSTA und Efavirenz wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. von REZOLSTA und Etravirin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. von REZOLSTA und Nevirapin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. von REZOLSTA und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich, da der erwartete Anstieg der Rilpivirin- Konzentrationen nicht als klinische relevant angesehen wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA beträgt die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich. Für weitere Details siehe Fachinformation von Maraviroc. von REZOLSTA mit Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA kann eine Verringerung der Alfentanil- Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. 10

11 ANTACIDA Aluminium- /Magnesiumhydroxid Calciumcarbonat Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten. Koronarmittel/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Flecainid systemisches Lidocain REZOLSTA die Mexiletin Plasmakonzentrationen dieser Propafenon Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition) von REZOLSTA und Antacida ist ohne Dosisanpassungen möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Amiodaron Bepridil Dronedaron Chinidin Ranolazin Digoxin ANTIBIOTIKA Clarithromycin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Digoxin erhöht. (P-Glycoproteininhibition) Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA erhöht sein. (CYP3A-Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit diesen Antikoagulantien die Konzentrationen der Antikoagulantien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteininhibition) von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin oder Ranolazin mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten unter REZOLSTA sollte die geringstmögliche Dosis von Digoxin verordnet werden. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. Bei Kombination von Clarithromycin mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten. Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. von REZOLSTA und diesen Antikoagulantien wird nicht empfohlen. 11

12 Dabigatran Ticagrelor Warfarin ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin Clonazepam ANTIDEPRESSIVA Pflanzliches Arzneimittel Johanniskraut Paroxetin Sertralin Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Dabigatran oder Ticagrelor die Konzentrationen des Thrombozytenaggregationshemmers erhöhen. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteininhibition) Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Warfarin verändern. diese Antikonvulsiva die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion) REZOLSTA die Konzentrationen von Clonazepam erhöht. (CYP3A-Inhibition) Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) Frühere Daten mit Ritonavirgeboostertem Darunavir haben dagegen eine Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter Mechanismus); das Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein. REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) von REZOLSTA mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshem mern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder - Induktion betroffen sind (z.b. Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit REZOLSTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. von REZOLSTA und diesen Antikonvulsiva ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA und Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen. von Johanniskraut mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit REZOLSTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein. 12

13 ANTIDIABETIKA Metformin ANTIMYKOTIKA Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. (MATE1-Inhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antimykotika erhöht und diese Antimykotika die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen können. (CYP3A-Inhibition und/oder P-gp- Inhibition) Es wird eine sorgfältige Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die REZOLSTA anwenden, empfohlen. Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen. Voriconazol GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Colchicin erhöht. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteininhibition) REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. (CYP3A-Inhibition) MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN Rifampicin Rifampicin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit REZOLSTA notwendig ist. Die Kombination von Colchicin und REZOLSTA bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). von REZOLSTA und Artemether/Lumefantrin ist ohne Dosisanpassungen möglich; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Rifampicin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 13

14 Rifabutin Rifapentin diese Mittel gegen Mykobakterien die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion) von REZOLSTA und Rifabutin und Rifapentin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg dreimal pro Woche an festen Tagen (z.b. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin- Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin- Resistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nilotinib Vinblastin REZOLSTA die Vincristin Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von REZOLSTA mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus und REZOLSTA wird nicht empfohlen. 14

15 ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Perphenazin Risperidon Thioridazin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Neuroleptika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Inhibition) Lurasidon Pimozid Sertindol Quetiapin β-blocker Carvedilol Metoprolol Timolol REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP3A-Inhibition) CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Diltiazem Felodipin REZOLSTA die Nicardipin Plasmakonzentrationen dieser Nifedipin Calciumkanalblocker erhöht. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Perphenazin, Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Neuroleptika sollte eine Dosisreduktion des Neuroleptikums in Betracht gezogen werden. Die Kombination von Lurasidon, Pimozid, Sertindol oder Quetiapin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen. 15

16 CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon). Wechselwirkungen mit Bestandteilen von REZOLSTA wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit REZOLSTA verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Die gleichzeitige Gabe von REZOLSTA und Corticosteroiden, die durch CYP3A (z.b. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Corticoide) metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Dexamethason (systemisch) (systemisches) Dexamethason die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht. (CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A- Metabolismus abhängen, z.b. Beclometason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit REZOLSTA mit Vorsicht angewendet werden. von REZOLSTA mit Bosentan wird nicht empfohlen. DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Inhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Überlegungen könnte REZOLSTA die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (OATP1B- und CYP3A-Inhibition) von REZOLSTA mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 16

17 Boceprevir Glecaprevir/Pibrentasvir Simeprevir HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN Atorvastatin Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Lovastatin Simvastatin Überlegungen könnte Boceprevir die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. REZOLSTA könnte die Plasmakonzentrationen von Boceprevir vermindern. Überlegungen ist zu erwarten.dass REZOLSTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) REZOLSTA die Simeprevir- Plasmakonzentrationen erhöht. Simeprevir könnte die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen. Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Atorvastatin AUC 290 % Atorvastatin C max 319 % Atorvastatin C min ND Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Rosuvastatin AUC 93 % Rosuvastatin C max 277 % Rosuvastatin C min ND REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder Transport- Inhibition) ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE Lomitapid REZOLSTA die Exposition von Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendung erhöht. (CYP3A-Inhibition) H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN Cimetidin Famotidin Überlegungen werden keine Nizatidin mechanistischen Wechselwirkungen Ranitidin erwartet. von REZOLSTA mit Boceprevir wird nicht empfohlen. von REZOLSTA mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen. von REZOLSTA mit Simeprevir wird nicht empfohlen. eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und REZOLSTA kann die Plasmakonzentrationen des Lipidsenkers erhöhen, was zu Nebenwirkungen wie Myopathie führen kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitore n und REZOLSTA besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. von REZOLSTA und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) REZOLSTA kann mit H 2 -Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. 17

18 IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Everolimus REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppressiva erhöht. (CYP3A-Inhibition) INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Salmeterol erhöht. (CYP3A-Inhibition) NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Buprenorphin/Naloxon Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und/oder Norbuprenorphin erhöhen. Methadon Fentanyl Oxycodon Tramadol Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen. Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir wurde eine leichte Verminderung der Plasmakonzentrationen von Methadon beobachtet. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. von Everolimus und REZOLSTA wird nicht empfohlen. von Salmeterol und REZOLSTA wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen. 18

19 ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon (3 mg einmal Drospirenon AUC 58 % täglich) Drospirenon C max 15 % Drospirenon C min ND Ethinylestradiol (0,02 mg täglich) Norethisteron Ethinylestradiol AUC 30 % Ethinylestradiol C max 14 % Ethinylestradiol C min ND Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Norethisteron verändern. (CYP3A-Inhibition, UGT/SULT- Induktion) PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion Sildenafil REZOLSTA die Tadalafil Plasmakonzentrationen dieser PDE-5- Vardenafil Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition) Avanafil Alternative oder zusätzliche Methoden zur Empfängnisverhütung werden empfohlen, wenn REZOLSTA gleichzeitig mit Kontrazeptiva auf Estrogenbasis angewendet wird. Patientinnen, die Estrogenpräparate als Hormonersatztherapie anwenden, sind klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit einem Drospirenon-haltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. von PDE-5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und REZOLSTA sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und REZOLSTA indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Die Kombination von REZOLSTA und Avanafil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 19

20 Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser PDE-5- Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition) Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Dexlansoprazol Esomeprazol Überlegungen werden keine Lansoprazol mechanistischen Wechselwirkungen Omeprazol erwartet. Pantoprazol Rabeprazol Eine gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und REZOLSTA wird nicht empfohlen. REZOLSTA kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpeninhibitoren angewendet werden. 20

21 SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika erhöht. (CYP3A-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. von REZOLSTA mit parenteralem Midazolam sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn REZOLSTA zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. von oral eingenommenem Midazolam oder Triazolam und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Schwangeren existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effekte hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir- Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Daher soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/tag) zu toxischen Reaktionen führt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von 21

22 Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit REZOLSTA unter keinen Umständen zu stillen. Fertilität Humandaten zum Effekt von Darunavir oder Cobicistat auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit REZOLSTA keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität erwartet. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen REZOLSTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das gesamte Sicherheitsprofil von REZOLSTA basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien mit Darunavir, das entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wurde, Studien mit Cobicistat und auf Daten nach Markteinführung von Darunavir/Ritonavir. In vielen Fällen ist unklar, ob die berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Darunavir, Ritonavir, Cobicistat oder einem der vielen Arzneimittel stehen, die zur Behandlung einer HIV-Infektion angewendet werden, oder ein Ergebnis der zugrunde liegenden Erkrankung sind. Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden. Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART-naive und vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen. Alle diese schwerwiegenden Nebenwirkungen traten bei einem (0,3%) Patienten auf, außer Hautausschlag, der bei 2 (0,6%) Patienten auftrat. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert. 22