I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Transkript

1 I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

2 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik RAVIMPREPARAADI NIMETUS Spectrila Ü infusioonilahuse kontsentraadi pulber 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks viaal sisaldab ühikut asparaginaasi*. Üks ühik (Ü) vastab ensüümi kogusele, mis kulub 1 μmol ammoniaagi vabastamiseks ühes minutis ph-väärtusel 7,3 ja temperatuuril 37 C. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 2500 ühikut asparaginaasi. *Toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA-tehnoloogia abil. Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge pulber. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Spectrila on näidustatud kasvajavastase kombineeritud ravi osana ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastele (vastsündinud kuni 18-aastased) ja täiskasvanutele. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Spectrilat võivad välja kirjutada ja manustada vaid antineoplastiliste ravimite kasutamises kogenud arstid ja tervishoiutöötajad. Seda võib manustada ainult haiglatingimustes, kus on juurdepääs elustamisvahenditele. Annustamine Spectrilat kasutatakse tavaliselt osana kombineeritud keemiaraviskeemist koos teiste antineoplastiliste ainetega (vt ka lõik 4.5). Täiskasvanud ja üle 1 aasta vanused lapsed Asparaginaasi soovituslik intravenoosne annus on 5000 ühikut kehapindala ruutmeetri kohta (Ü/m²), manustatuna iga kolme päeva järel. Ravi jälgimine lähtub kolm päeva pärast Spectrila manustamist seerumis tuvastatud asparaginaasi madalaima kontsentratsiooni aktiivsuse mõõtmisel. Juhul kui ei suudeta saavutada plaanitud asparaginaasi aktiivsustaset, võiks kaaluda muu asparaginaasi preparaadi kasutamist (vt lõik 4.4). Andmed Spectrila efektiivsuse ja ohutuse kohta täiskasvanutel on piiratud. 2

3 Andmed Spectrila efektiivsuse ja ohutuse kohta induktsioonijärgsetes ravifaasides on väga piiratud. Erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksafunktsiooni kahjustus Kerge kuni keskmise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Spectrilat ei tohi aga kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Eakad Üle 65-aastaste patsientide ravi kohta on andmeid piiratud hulgal. Lapsed vanuses 0 12 kuud Piiratud andmete põhjal on imikute soovituslikud annused järgmised: - vanus alla 6 kuu: 6700 Ü/m² kehapindala kohta; - vanus 6 12 kuud: 7500 Ü/m² kehapindala kohta. Manustamisviis Spectrila on mõeldud manustamiseks vaid intravenoosse infusiooni teel. Spectrila patsiendile vajaliku igapäevase koguse võib lahjendada lõpliku mahuga ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses. Lahjendatud lahuse võib infundeerida 0,5 2 tunni jooksul. Asparaginaasi ei tohi manustada boolusena. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes natiivse (pegüleerimata) E. coli-asparaginaasi preparaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Pankreatiit. Raske maksafunktsiooni kahjustus (bilirubiin > 3 korda üle normi ülempiiri; transaminaasid > 10 korda üle normi ülempiiri). Olemasolev teadaolev koagulopaatia (nt hemofiilia). Anamneesis varasema asparagiinravi ajal esinenud pankreatiit, raske verejooks või raske tromboos. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Asparaginaasravi ajal võivad kõigi vanuserühmade patsientidel tekkida järgmised eluohtlikud seisundid: äge pankreatiit; hepatotoksilisus; anafülaksia; hüübimishäired, sealhulgas tsentraalveeni kateetrite kasutamisega seotud sümptomaatiline tromboos; hüperglükeemilised seisundid. Enne ravi alustamist tuleb kindlaks määrata bilirubiini ja maksa transaminaaside tase ning hüübimisparameetrid (nt osalise tromboplastiini aeg [PTT], protrombiiniaeg [PT], antitrombiin III ja fibrinogeen). 3

4 Pärast mis tahes asparaginaasipreparaadi manustamist on soovitatav hoolikalt kontrollida bilirubiini, maksa transaminaase, vere/uriini glükoositaset, hüübimisparameetreid (nt PTT, PT, antitrombiin III, fibrinogeen ja D-dimeerid), amülaasi, lipaasi, triglütseriide ja kolesterooli. Äge pankreatiit Ravi asparaginaasiga tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib äge pankreatiit. Äge pankreatiit on tekkinud vähem kui 10%-l patsientidest. Harvadel juhtudel võib tekkida hemorraagiline või nekrotiseeriv pankreatiit. Üksikutel juhtudel on see lõppenud surmaga. Kliinilised sümptomid on muu hulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja anoreksia. Seerumi amülaasi ja lipaasi tase on tavaliselt tõusnud, kuigi mõnel patsiendil võivad need valgusünteesi häire tõttu tavapärased olla. Raske hüpertriglütserideemiaga patsientidel on suurem oht ägeda pankreatiidi tekkeks. Neid patsiente ei tohi enam ühegi asparaginaasipreparaadiga ravida (vt ka lõigud 4.3 ja 4.8). Hepatotoksilisus Harvadel juhtudel on kirjeldatud raskeid maksakahjustusi, sealhulgas kolestaasi, ikterust, maksanekroosi ja surmlõppega maksapuudulikkust (vt lõigud 4.8 ja 4.5). Enne ravi asparaginaasiga ja ravi ajal tuleb maksaparameetreid hoolikalt jälgida. Ravi asparaginaasiga tuleb katkestada, kui patsiendil tekib raske maksafunktsiooni kahjustus (bilirubiini tase > 3 korda üle normi ülempiiri; transaminaasid > 10 korda üle normi ülempiiri), raske hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia või hüübimishäire (nt venoossete siinuste tromboos, tugev veritsus). Allergia ja anafülaksia Raskete anafülaktiliste reaktsioonide ohu tõttu ei tohi asparaginaasi manustada intravenoosse boolussüstina. Kasutada võib eelnevat intrakutaanset testi või väikest intravenoosset testannust. Kumbki protseduur ei võimalda aga täpselt prognoosida, millistel patsientidel võiks tekkida allergiline reaktsioon. Allergia sümptomite tekkimisel tuleb asparaginaasi manustamine viivitamata katkestada ja tagada sobiv ravi, sh võib manustada antihistamiine ja kortikosteroide. Hüübimishäired Asparaginaasi põhjustatud valgusünteesi inhibitsiooni tõttu (II, V, VII, VIII ja IX faktori, proteiinide C ja S ning antitrombiin III [AT III] vähenenud süntees) võivad tekkida hüübimishäired, mis väljenduvad kas tromboosi, dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) või veritsusena. Tromboosioht näib olevat veritsusohust suurem. Kirjeldatud on ka tsentraalveeni kateetrite kasutamisega seostatud sümptomaatilisi tromboose. Ligikaudu pooled trombootilistest nähtudest leiavad aset ajuveresoontes. Võib esineda venoossete siinuste tromboos. Isheemilisi insulte esineb harva. Seoses vaskulaarsete tüsistustega on samuti kirjeldatud omandatud või geneetilist füsioloogiliste hüübimisinhibiitorite (proteiin C, proteiin S, antitrombiin) langust. Enne asparaginaasravi ja selle ajal on oluline hüübimisparameetreid tihti hinnata. AT III vähenemise korral tuleb pidada nõu eriarstidega. Hüperglükeemilised seisundid Asparaginaas võib insuliinitootmise languse tagajärjel tekitada hüperglükeemiat. Lisaks võib see vähendada insuliini sekretsiooni pankrease β-rakkudest ja häirida insuliiniretseptorite talitlust. Sündroom on tavaliselt iselahenev. Harvadel juhtudel võib see aga viia diabeetilise ketoatsidoosini. Samaaegne ravi kortikosteroididega süvendab seda toimet. Seerumi ja uriini glükoositaset tuleb regulaarselt jälgida ning kliinilise näidustuse kohaselt reguleerida. Antineoplastilised ained Asparaginaasist indutseeritud kasvajarakkude hävimisel võib vabaneda suures koguses kusihapet, mis viib hüperurikeemiani. Seda mõju soodustab teiste antineoplastiliste ravimite samaaegne manustamine. Uriini agressiivne alkaliseerimine ja allopurinooli kasutamine võib aidata uraatnefropaatiat vältida. 4

5 Glükokortikoidid Suuremat tromboosiohtu induktsioonravi ajal asparaginaasi ja prednisooniga täheldati lastel, kellel oli geneetiline protrombootiline riskitegur (V-faktori G1691A-mutatsioonid, protrombiin G20210Avariant, metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi [MTHFR] T677T-genotüüp, suurenenud lipoproteiin A tase, hüperhomotsüsteineemia). Rasestumisvastased vahendid Ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõpetamist asparaginaasiga tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna suukaudsete rasestumisvastaste vahendite komponentide kaudset koostoimet asparaginaasiga ei saa välistada, ei loeta suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid sellistel kliinilistel juhtudel piisavalt usaldusväärseteks (vt lõik 4.6). Philadelphia-kromosoom-positiivsed patsiendid Spectrila efektiivsus ja ohutus Philadelphia-kromosoom-positiivsetel patsientidel ei ole tõestatud. Soovituslikud kontrolluuringud kõigi vanuserühmade patsientidele Asparaginaasi aktiivsus Asparaginaasi aktiivsuse kiirenenud vähenemise välistamiseks võib mõõta asparaginaasi aktiivsuse taset seerumis või plasmas. Eelistatavalt tuleks tasemeid mõõta kolm päeva pärast viimast asparaginaasi manustamiskorda, s.t tavaliselt vahetult enne järgmise asparaginaasi annuse manustamist. Asparaginaasi aktiivsuse madala taseme puhul kaasneb tihti asparaginaasivastaste antikehade tekkimine. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda muu asparaginaasipreparaadi vastu vahetamist ning pidada nõu eriarstidega. Hüpoalbumineemia Valgusünteesi häire tõttu langeb asparaginaasiga ravitavatel patsientidel väga sageli seerumi valkude (eriti albumiini) tase. Kuna seerumi valk on mõnede toimeainete sidumisel ja transportimisel oluline, tuleb seerumi valgutaset regulaarselt jälgida. Hüperammoneemia Kõigil teadmata põhjusega neuroloogiliste sümptomitega või ägeda ja pikaajalise oksendamisega patsientidel tuleb määrata plasma ammoniaagisisaldust. Hüperammoneemia ja tõsiste kliiniliste sümptomite korral tuleb alustada terapeutiliste ja farmakoloogiliste meetmetega, mis alandavad kiiresti plasma ammoniaagisisaldust (nt valgu manustamise piiramine ja hemodialüüs), toovad patsiendi välja kataboolsest seisundist ja suurendavad lämmastikujääkide eritumist, ning pidada nõu eriarstidega. Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom Mis tahes asparaginaasravi ajal võib harvadel juhtudel tekkida pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) (vt lõik 4.8). Seda sündroomi iseloomustavad magnetresonantstomograafilisel (MRT) uuringul pöörduvad (kestusega mõni päev kuni kuu) kolded/turse peamiselt aju posterioorsetes piirkondades. RPLSi olulisemad sümptomid on vererõhu tõus, krambihood, peavalud, vaimse seisundi muutused ja ägedad nägemishäired (peamiselt kortikaalne pimedus või homonüümne hemianopsia). Pole selge, kas RPLSi põhjustasid asparaginaas, kaasuv ravi või kaasuvad haigused. RPLSi ravitakse sümptomaatiliselt, sh krambihoogude ravi. Vajalikuks võib osutuda ka immunosupressiivsete ravimite samaaegse manustamise katkestamine või annuste vähendamine, samuti tuleb pidada nõu eriarstidega. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Üldine Asparaginaas võib maksafunktsiooni mõjutamise tõttu suurendada teiste ravimite toksilisust, nt suurenenud hepatotoksilisus potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite kasutamisel, maksas metaboliseeritavate või plasmavalkudega seostuvate ravimite suurenenud toksilisus ning muutused plasmavalkudega seostuvate ravimite farmakokineetikas ja farmakodünaamikas. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik patsientide korral, kes saavad teisi maksas metaboliseeritavaid ravimeid. 5

6 Maksaparameetreid tuleb jälgida potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite manustamisel samaaegselt asparaginaasiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Müelosupressiivsed ained Asparaginaasi sisaldavate raviskeemide ajal võib tekkida kõiki kolme rakuliini mõjutav müelosupressioon ning tekkida nakkused. Olulised soodustavad tegurid on samaaegne ravi müelosupressiivsete ja teadaolevalt nakkust tekitavate ravimitega ja patsiente tuleb müelosupressiooni ning nakkuste sümptomite suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Vinkristiin Vinkristiini toksilisus võib nende ravimite koosmanustamisel olla asparaginaasi toksilisuse suhtes aditiivne. Seetõttu tuleb toksilisuse minimeerimiseks manustada vinkristiini 3 24 tundi enne asparaginaasi manustamist. Glükokortikoidid ja/või antikoagulandid Glükokortikoidide ja/või antikoagulantide samaaegne kasutamine asparaginaasiga võib suurendada hüübimisparameetrite muutumise ohtu (vt lõik 4.4). See võib soodustada veritsust (antikoagulandid) või tromboosi (glükokortikoidid). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik antikoagulantide (nt kumariin, hepariin, dipüridamool, atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsede põletikuvastased ravimid) või glükokortikoidide samaaegsel manustamisel. Metotreksaat (MTX) On näidatud, et asparaginaas-indutseeritud asparagiinivarude tühjenemisele sekundaarne valgusünteesi inhibitsioon vähendab MTX-i tsütotoksilist toimet, sest see vajab oma antineoplastilise toime avaldamiseks rakkude paljunemist. Seda antagonistlikku suhet täheldatakse asparaginaasi manustamisel enne metotreksaati või sellega samaaegselt. Samas metotreksaadi kasvajavastased toimed suurenevad, kui asparaginaasi manustatakse 24 tundi pärast metotreksaatravi. See raviskeem on tõestatult vähendanud metotreksaadi toimeid seedetraktile ja hematoloogilisi toimeid. Tsütarabiin Laboratoorsed in vitro ja in vivo andmed näitavad, et suures annuses manustatava tsütarabiini efektiivsus väheneb asparaginaasi eelneva manustamise tagajärjel. Asparaginaasi manustamisel pärast tsütarabiini täheldati aga sünergistlikku toimet. See mõju väljendus kõige rohkem ravikuuride ligikaudu 120-tunnise intervalli korral. Vaktsineerimine Samaaegne elusvaktsiinidega vaktsineerimine suurendab tõsise nakkuse tekkeohtu. Seega peaks elusvaktsiinidega immuniseerimine toimuma kõige varem 3 kuud pärast leukeemiavastase ravikuuri lõpetamist. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad kasutama asparaginaasi sisaldava keemiaravi ajal efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältima rasestumist. Kuna suukaudsete rasestumisvastaste vahendite komponentide kaudset koostoimet asparaginaasiga ei saa välistada, ei loeta suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid sellistel kliinilistel juhtudel piisavalt usaldusväärseteks. Fertiilses eas naised peavad kasutama suukaudsete rasestumisvastaste vahendite asemel muud meetodit (vt lõik 4.4). Mehed peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ja neil tuleb soovitada vältida asparaginaasravi ajal lapse eostamist. Ajavahemik pärast asparaginaasravi, mille järel rasestumine või lapse eostamine on taas ohutu, ei ole teada. Ettevaatusena soovitatakse oodata pärast ravi lõppu kolm kuud. Siiski tuleb arvesse võtta ka ravi muude kemoterapeutikumidega. Rasedus Andmed asparaginaasi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomadel ei ole asparginaasiga reproduktsiooniuuringuid tehtud, kuid uuringud teiste asparaginaasi preparaatidega hiirtel, rottidel, 6

7 kanadel ja küülikutel on näidanud embrüotoksilisi ja teratogeenseid toimeid (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste ja toimemehhanismi alusel ei tohi Spectrilat kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui naise kliiniline seisund vajab ravi asparaginaasiga. Imetamine Ei ole teada, kas asparaginaas eritub rinnapiima. Imetatavatel lastel tekkida võivate tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu tuleb Spectrila kasutamine imetamise ajaks katkestada. Fertiilsus Andmed asparaginaasi mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Spectrila mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, eriti võimalike mõjude kaudu närvisüsteemile ja seedetraktile (vt lõik 4.8). 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Asparaginaasi peamine toksilisusmehhanism tuleneb immunoloogilistest reaktsioonidest bakteriaalsete valkude kasutamisele. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad ulatuda mööduvast nahaõhetusest või lööbest ja urtikaariast bronhospasmi, angioödeemi ja anafülaksiani. Lisaks võib ravi asparaginaasiga põhjustada häireid kõrge valgusünteesiga organsüsteemides. Valgusünteesi vähenemine võib peamiselt viia maksafunktsiooni kahjustuse, ägeda pankreatiidi, insuliini produktsiooni languse ja hüperglükeemia, hüübimishäireid (tromboos, veritsus) põhjustava hüübimisfaktorite (eriti fibrinogeeni ja antitrombiin III) produktsiooni languse ja hüpertriglütserideemiat põhjustava lipoproteiinide produktsiooni languseni. Kõige tõsisemate Spectrila kõrvaltoimete hulka kuuluvad ülitundlikkusreaktsioonid, nagu anafülaktiline šokk (harv), trombemboolia juhud (sage), äge pankreatiit (sage) ja raske hepatotoksilisus, nt ikterus, maksanekroos, maksapuudulikkus (harv). Kõige sagedasemate (väga sagedad) Spectrila kõrvaltoimete hulka kuuluvad ülitundlikkusreaktsioonid, hüperglükeemia, hüpoalbumineemia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, turse, väsimus ja kõrvalekalded laborianalüüsides (nt transaminaasid, bilirubiin, vere lipiidid, hüübimisparameetrid). Kuna Spectrilat kasutatakse tavaliselt kombinatsioonravis teiste antineoplastiliste ainetega, on sageli raske eristada selle kõrvaltoimeid teiste ravimite kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimete tabel Järgmised tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed on kogutud Spectrila kliinilistest uuringutest 125 lapsel, kellel oli hiljuti diagnoositud äge lümfoblastne leukeemia, ning turuletulekujärgsetest kogemustest muude E. coli st tuletatud asparaginaasi preparaatidega lastel ja täiskasvanutel. Kõrvaltoimed on jagatud esinemissageduse järgi rühmadesse alustades kõige sagedamatest. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed järjestatud tõsiduse järgi, alates tõsisematest. Sagedused selles tabelis on määratletud järgmiste mõistetega: Väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/ kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1 Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Sagedus ja sümptom Teadmata Infektsioonid 7

8 Organsüsteemi klass Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Sagedus ja sümptom Sage Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK), aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia Väga sage Ülitundlikkus, sealhulgas nahaõhetus, lööve, hüpotensioon, turse/angioödeem, urtikaaria, düspnoe Sage Ülitundlikkus, sealhulgas bronhospasm Endokriinsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Harv Anafülaktiline šokk Väga harv Sekundaarne hüpotüreoidism, hüpoparatüreoidism Väga sage Hüperglükeemia, hüpoalbumineemia Sage Hüpoglükeemia, söögiisu vähenemine, kaalulangus Aeg-ajalt Hüperurikeemia, hüperammoneemia Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Harv Diabeetiline ketoatsidoos Sage Depressioon, hallutsinatsioonid, segasus Sage Neuroloogilised sümptomid, sealhulgas ärritatus, peapööritus ja unisus Aeg-ajalt Peavalud Harv Isheemiline insult, pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS), krambid, teadvushäired, sealhulgas kooma Vaskulaarsed häired Seedetrakti häired Väga harv Treemor Sage Tromboos (eriti kavernoossete siinuste tromboos või süvaveenitromboos), hemorraagia Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu Sage Äge pankreatiit Harv Hemorraagiline pankreatiit, nekrotiseeriv pankreatiit, parotiit Väga harv Surmlõppega pankreatiit, pankrease pseudotsüst 8

9 Organsüsteemi klass Maksa ja sapiteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sagedus ja sümptom Harv Võimaliku surmlõppega maksapuudulikkus, maksanekroos, kolestaas, ikterus Teadmata Maksasteatoos Väga sage Turse, väsimus Sage Valu (seljavalu, liigesevalu) Väga sage Transaminaaside, vere bilirubiini, vere aluselise fosfataasi, vere kolesterooli, vere triglütseriidide, väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL), lipoproteiinlipaasi aktiivsuse, vere uurea, ammoniaagi, vere laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) taseme tõus Antitrombiin III, vere fibrinogeeni, vere kolesterooli, madala tihedusega lipoproteiini (LDL), üldvalgu taseme langus Sage Amülaasi, lipaasi taseme tõus, elektroentsefalogrammi (EEG) kõrvalekalded (langenud alfalainete aktiivsus, tõusnud teeta- ja deltalainete aktiivsus). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immuunsüsteemi häired Spectrila võib indutseerida erinevatesse immunoglobuliini klassidesse kuuluvaid antikehi (IgG, IgM, IgE). Need antikehad võivad indutseerida kliinilisi allergilisi reaktsioone, inaktiveerida ensüümide aktiivsust või kiirendada asparaginaasi eliminatsiooni. Allergilised reaktsioonid võivad väljenduda nahaõhetuse, lööbe, valu (liigesevalu, seljavalu ja kõhuvalu), hüpotensiooni, turse/angioödeemi, urtikaaria, düspnoe, bronhospasmi või anafülaktilise šokina. Allergiliste reaktsioonide tõenäosus suureneb koos manustatud annuste arvuga; väga harvadel juhtudel võivad reaktsioonid tekkida aga ka pärast asparaginaasi esimest annust. Enamikku asparaginaasile ülitundlikkuse reaktsioone täheldatakse järgnevate ravifaaside (taasinduktsioonravi, hilinenud intensiivistamine) käigus. Äsja diagnoositud ägeda lümfoidse leukeemiaga (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lastel tehtud uuringus (uuring MC-ASP.5/ALL) esinesid järgmised allergiliste juhtude sagedused (tabel 2). 9

10 Tabel 2. Allergiliste reaktsioonidega patsientide sagedus (MC-ASP.5/ALL; ohutusanalüüside kogum) Ravirühm Spectrila Võrdlusasparaginaas Patsientide arv Allergilised reaktsioonid 12 tunni jooksul pärast asparaginaasi infusiooni induktsioonravi ajal Mis tahes allergiline sündmus* 24 tunni jooksul pärast asparaginaasi infusiooni induktsioonravi ajal 2 (2,1%) 5 (5,0%) 16 (16%) 24 (24%) *Sealhulgas kõik allergilised reaktsioonid 12 tunni jooksul pärast asparaginaasi infusiooni ning kõik kõrvaltoimed, mis avaldusid järgmiste sümptomitena (vastavalt CTCAE terminoloogiale): sünkoop (minestus), hüpotensioon, lööve, õhetus, sügelus, düspnoe, reaktsioon süstekohal või hingamisteede obstruktsioon 24 tunni jooksul pärast asparaginaasi infusiooni Ravi ajal Spectrilaga ei tuvastatud allergilist reaktsiooni ühelgi 12 imikust vanuses < 1 aasta (uuring MC-ASP.6/INF). Allergia sümptomite tekkel tuleb Spectrila manustamine viivitamata katkestada (vt lõik 4.4). Immunogeensus 1 18-aastastel de novo ägeda lümfoidse leukeemiaga lastel/noorukitel tehtud uuringus (uuring MC- ASP.5/ALL) ilmnes, et induktsioonravi 33. päevaks olid Spectrila rühmas 10 patsiendil (10,3%) ja võrdlusrühmas 9 patsiendil (8,9%) tekkinud vähemalt ühes ajapunktis asparaginaasivastased antikehad. Sarnasel hulgal kummagi rühma patsientidest tekkisid asparaginaasivastased antikehad enne induktsioonijärgse ravifaasi algust (Spectrila rühmas 54,6% vs E. coli-asparaginaasi rühmas 52,5%). Enamasti tekkisid asparaginaasivastased antikehad ajavahemikul 33. päeval tehtud viimasest asparaginaasi infusioonist kuni induktsioonijärgse ravi alguseni 79. päeval. Ravi ajal Spectrilaga ei tuvastatud asparaginaasivastaseid antikehi ühelgi 12 imikust vanuses < 1 aasta (uuring MC-ASP.6/INF). Hüpotüreoidism Teatatud on mööduvast sekundaarsest hüpotüreoidismist, mis on tõenäoliselt tingitud seerumi türoksiini siduva globuliini taseme langusest, mida põhjustab asparaginaas-indutseeritud valgusünteesi inhibitsioon. Hüpoalbumineemia Valgusünteesi häire tõttu langeb asparaginaasiga ravitavatel patsientidel väga sageli seerumi valkude (eriti albumiini) tase (vt lõik 4.4). Hüpoalbumineemia võib viia turseni. Düslipideemia Asparaginaasiga ravitud patsientidel täheldatakse väga sageli kergeid kuni mõõdukaid vere lipiidide taseme muutusi (nt suurenenud või vähenenud kolesteroolitase, suurenenud triglütseriidide tase, suurenenud VLDL-i ja vähenenud LDL-i fraktsioon, suurenenud lipoproteiinlipaasi aktiivsus), mis kulgevad enamikul juhtudel ilma kliiniliste sümptomiteta. Samaaegne glükokortikoidide manustamine võib olla soodustav tegur. Harvadel juhtudel on aga teatatud raskest hüpertriglütserideemiast (triglütseriide > 1000 mg/dl), mis suurendab ägeda pankreatiidi tekkeohtu. Asparaginaasiga seotud hüperlipideemiat tuleb ravida vastavalt kliiniliste sümptomite tõsidusele. Hüperammoneemia Asparaginaasi sisaldavate raviskeemidega ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud hüperammoneemiast, eriti kui patsientidel on ka maksafunktsiooni kahjustus. Väga harvadel juhtudel on teatatud raskest hüperammoneemiast, mis võib esile kutsuda neuroloogilisi häireid nagu krambihood ja kooma. Hüperglükeemia ja hüpoglükeemia Asparaginaasravi ajal täheldatakse väga sageli pankrease endokriinse talitluse muutusi, mis väljenduvad peamiselt hüperglükeemiana. Need nähud on tavaliselt mööduvad. Harvadel juhtudel on teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist. 10

11 Asparaginaasiga ravitud patsientidel on sageli täheldatud hüpoglükeemiat, millega tavaliselt ei kaasne kliinilisi sümptomeid. Seda reaktsiooni põhjustav mehhanism pole teada. Närvisüsteemi häired Asparaginaasi sisaldavate raviskeemidega ravitud patsientidel on kesknärvisüsteemi reaktsioonidest täheldatud kõrvaltoimetena muu hulgas EEG muutusi, krampe, peapööritust, unisust, koomat ja peavalu. Nende närvisüsteemi häirete põhjused pole selged. Võib olla vajalik välistada hüperammoneemia ja venoossete siinuste tromboos. Harvadel juhtudel on asparaginaasi sisaldavate raviskeemidega ravi ajal täheldatud pöörduvat posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS). Seedetrakti häired Iiveldust/oksendamist täheldatakse asparaginaasi sisaldavate raviskeemidega ravitavatel patsientidel väga sageli, kuid see on enamasti kergekujuline. Teatatud on ka anoreksiast, söögiisu langusest, kõhukrampidest, kõhulahtisusest ja kaalulangusest. Äge pankreatiit on tekkinud vähem kui 10%-l patsientidest. Harvadel juhtudel võib tekkida hemorraagiline või nekrotiseeriv pankreatiit. Üksikutel juhtudel on see lõppenud surmaga. Kirjanduses on teatatud mõnest asparaginaas-indutseeritud parotiidi juhust. Lapsed Andmed Spectrila ohutusest < 1-aastastel imikutel on piiratud. Täiskasvanud ja muud erirühmad Kvalitatiivselt täheldatakse nii täiskasvanutel kui ka lastel samu asparaginaas-indutseeritud kõrvaltoimeid, kuid mõned kõrvaltoimetest (nt tromboemboolianähud) esinevad teadaolevalt sagedamini täiskasvanutel. Kaasuvate haiguste, näiteks maksa- ja/või neerufunktsiooni kahjustuse suurema sageduse tõttu taluvad > 55-aastased patsiendid asparaginaasravi tavaliselt lastest halvemini. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. 4.9 Üleannustamine Teatatud ei ole ühestki kliiniliste sümptomitega asparaginaasi üleannustamise juhust. Kindel antidoot puudub. Ravi on sümptomaatiline ja toetav. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; teised kasvajavastased ained ATC-kood: L01XX02 Toimemehhanism Asparaginaas hüdrolüüsib asparagiini aspartaamhappeks ja ammoniaagiks. Vastupidiselt tavarakkudele on lümfoblastsetel kasvajarakkudel asparagiini süntetaasi oluliselt langenud ekspressiooni tõttu väga piiratud asparagiini sünteesimise võime. Seetõttu vajavad need asparagiini difusiooni rakuvälisest keskkonnast. Asparaginaasist indutseeritud seerumi asparagiinivarude tühjenemise tagajärjel häirub valgusüntees lümfoblastsetes kasvajarakkudes, aga mitte enamikus tavarakkudes. Asparaginaas võib olla ka toksiline kiiresti paljunevatele tavarakkudele, mis teatud määral eksogeensest asparagiinist sõltuvad. 11

12 Asparagiini kontsentratsioonide gradiendi tõttu ekstra- ja intravaskulaarruumis langeb asparagiini tase olulisel määral ka ekstravaskulaarruumides, nt liikvoris. Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes de novo ALL-iga lastel (uuring MC-ASP.4/ALL) näidati, et kohe pärast asparaginaasi infusiooni lõppu langes seerumi asparagiini keskmine kontsentratsioon annustamiseelselt kontsentratsioonilt (ligikaudu 40 µm) alla bioanalüütilise meetodiga kvantifitseerimise alampiiri (< 0,5 µm). Keskmine asparagiini kontsentratsioon seerumis jäi alla 0,5 µm alates vahetult asparaginaasi esimese infusioonikorra lõpust kuni vähemalt kolmeks päevaks pärast viimast infusioonikorda. Seejärel tõusis asparagiini tase seerumis taas ja saavutas normaalväärtused 1 3 nädala jooksul. Lisaks asparagiinile suudab asparaginaas lõhustada ka aminohapet glutamiini glutaamhappeks ja ammoniaagiks, aga selle efektiivsus on märksa väiksem. Kliinilised uuringud asparaginaasiga on näidanud, et glutamiini tase on vaid mõõdukalt mõjutatud ja inimeste vaheline varieeruvus on väga suur. Vahetult pärast asparaginaasi infusiooni lõppu langes glutamiini tase seerumis annustamiseelse tasemega 400 µm võrreldes maksimaalselt 50% võrra, kuid naases mõne tunni jooksul kiiresti normaalväärtusteni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 1 18-aastaste de novo ALL-iga laste/noorukite uuring Spectrila efektiivsust ja ohutust võrreldi natiivse E. coli-asparaginaasiga (võrdlusravim) randomiseeritud kahepoolse pimemenetlusega kliinilises uuringus (uuring MC-ASP.5/ALL, ALL-i raviplaani DCOG ALL10 põhjal) 199 de novo ALL-iga 1 18-aastasel lapsel/noorukil. Patsiendid said 5000 Ü/m² asparaginaasi (Spectrila versus võrdlus-e. coli-asparaginaas) induktsioonravi 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. ja 33. päeval. Pärast induktsioonravi jätkus patsientide keemiaravi, sh asparaginaasravi. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kelle seerumi asparaginaasivarud induktsioonravi ajal täielikult tühjenesid (määratleti kui alla kvantifitseerimise alampiiri (< 0,5 µm) jääv seerumi asparaginaasi tase igal mõõtmiskorral 12. kuni 33. päevani). Uuringu eesmärk oli tõestada Spectrila mittehalvemust võrdlusravimist E. coli-asparginaasist esmase tulemusnäitaja osas. Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on tabelis 3. Tabel 3. Efektiivsuse tulemused (MC-ASP.5/ALL; täielik analüüsikogum) Ravirühm Spectrila Võrdlusasparaginaas Patsientide arv Seerumi asparaginaasivarude täielik tühjenemine Jah 93 (94,9%) 95 (94,1%) Ei 2 (2,0%) 2 (2,0%) Pole hinnatav 3 (3,1%) 4 (4,0%) Erinevus (95% CI a ); P-väärtus b 0,8% ( 6,25%; 8,04%); P = 0,0028 Liikvori asparaginaasivarude täielik tühjenemine Jah c 82 (83,7%) 88 (87,1%) Ei 1 (1,0%) 6 (5,9%) Pole hinnatav 15 (15,3%) 7 (6,9%) Erinevus (95% CI a ) 3,5% ( 13,67%; 6,58%) Täieliku remissiooni esinemissagedus induktsioonravi lõpul Jah 90 (91,8%) 97 (96,0%) Ei 2 (2,0%) 2 (2,0%) Pole hinnatav / pole teada 6 (6,1%) 2 (2,0%) Erinevus (95% CI a ) 4,2% ( 11,90%; 2,81%) 12

13 Ravirühm Spectrila Võrdlusasparaginaas Patsientide arv MRD seis induktsioonravi lõpul MRD negatiivne 29 (29,6%) 32 (31,7%) MRD positiivne 63 (64,3%) 60 (59,4%) Pole hinnatav / pole teada 6 (6,1%) 9 (8,9%) Erinevus (95% CI a ) 2,1% ( 14,97%; 10,84%) CI = usaldusvahemik; MRD = minimaalne jääkhaigus a Tingimusteta täpne usaldusvahemik Chani ja Zhangi järgi b Tingimusteta täpne samaväärsuse ( non-inferiority ) test binoomsete erinevuste suhtes piiratud maksimaalse hinnangulise tõenäosuse alusel c Patsiente peeti ravile reageerijateks, kui asparagiini väärtus liikvoris uuringuplaani 33. päeval oli madalam kvantifitseerimise alammäärast. Induktsioonravi ajal täheldati asparaginaasile tüüpilisi ravimi kõrvaltoimeid nagu maksaensüümide / bilirubiini taseme tõusu ( CTCAE III aste: 44,3% vs 39,6%), hemorraagiat või trombembooliat ( CTCAE II aste: 2,1% vs 4,0%) ja neurotoksilisust ( CTCAE III aste: 4,1% vs 5,9%) võrreldava sagedusega mõlemas rühmas (Spectrila versus võrdlusravim). Uuring de novo ALL-iga imikute kohta Kontrollita uuringus (uuring MC-ASP.6/INF) raviti 12 de novo ALL-iga imikut (mediaanvanus [vahemik] esimese infusiooni ajal: 6 kuud [0,5 12,2 kuud]) Spectrilaga uuringuplaani INTERFANT- 06 raames. Patsiendid said asparaginaasi annuses Ü/m², mis oli kohandatud patsiendi vanusele manustamise ajal (< 6 kuud: 6700 Ü/m²; 6 12 kuud: 7500 Ü/m²; > 12 kuud: Ü/m²) induktsioonravi 15., 18., 22., 25., 29. ja 33. päeval. Seerumi asparaginaasivarud tühjenesid 11 patsiendil 12-st (92%). Kõik 12 patsienti (100%) olid pärast induktsioonravi täielikus remissioonis. 5.2 Farmakokineetilised omadused Spectrila farmakokineetilised parameetrid määrati kindlaks 7 täiskasvanud patsiendil pärast 5000 Ü/m² intravenoosset infusiooni. Imendumine Asparaginaas ei imendu seedetraktist, mistõttu tuleb Spectrilat manustada intravenoosselt. Jaotumine Asparaginaas jaotub peamiselt intravaskulaarruumi. Keskmine (standardhälve; SD) jaotumismaht stabiilses olekus (V dss ) oli 2,47 l (0,45 l). Ei ole leitud, et asparaginaas läbiks hematoentsefaalbarjääri mõõdetavates kogustes. Asparaginaasi aktiivsuse maksimaalse seerumikontsentratsiooni mediaan (vahemik) oli 2324 Ü/l ( Ü/l) ja 14 lapsel/noorukil 3350 Ü/l ( Ü/l). Asparaginaasi aktiivsuse tipp seerumis (C max ) saavutati ligikaudu 2-tunnise viivitusega pärast infusiooni lõppu. Pärast asparaginaasi annuse 5000 Ü/m² korduvat manustamist iga kolme päeva järel olid asparaginaasi aktiivsuse madalaimad tasemed Ü/l. Biotransformatsioon Asparaginaasi metabolism pole teada, kuid arvatakse toimuvat retikulohistiotsütaarsüsteemis lagunemise kaudu ja seerumi proteaaside mõjul. Eritumine Seerumi asparaginaasi aktiivsuse keskmine terminaalne poolväärtusaeg (eritumise poolväärtusaeg) ± standardhälve oli 25,8 ± 9,9 h vahemikus 14,2 kuni 44,2 h. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Asparaginaasi kliinilistes uuringutes saavutati enamikul patsientidel asparaginaasi aktiivsuse madalaim tase seerumis üle 100 Ü/l, mis korreleerus peaaegu alati seerumi ja liikvori asparaginaasivarude täieliku tühjenemisega. Isegi neil mõnel patsiendil, kelle asparaginaasi aktiivsuse 13

14 madalaim tase seerumis oli Ü/l, tekkis tavaliselt seerumi ja liikvori asparaginaasivarude täielik tühjenemine. Lapsed Farmakokineetilised parameetrid pärast 5000 Ü/m² Spectrila manustamist määrati 14 de novo ALL-iga lapsel/noorukil (vanuses 2 14 aastat) (uuring MC-ASP.4/ALL). Tulemused on esitatud tabelis 4. Tabel 4. Spectrila farmakokineetilised parameetrid 14 lapsel/noorukil Parameeter Kõveraalune pindala (AUC 0-72h ) Maksimaalne seerumikontsentratsioon (C max ) Aeg C max -i saavutamiseni Poolväärtusaeg Kogukliirens Jaotusmaht Mediaan (vahemik) ( ) Ü*h/l 3527 ( ) Ü/l 0 (0 2) tundi 17,33 (12,54 22,91) tundi 0,053 (0,043 0,178) l/h 0,948 (0,691 2,770) l Asparaginaasi aktiivsuse madalaim tase seerumis, mida mõõdeti 81 de novo ALL-iga lapsel/noorukil induktsioonravi ajal kolme päeva möödumisel asparaginaasi infusioonist (vahetult enne järgmise annuse manustamist), oli Ü/l (uuring MC-ASP.5/ALL). Seerumi aktiivsuse madalamaid tasemeid mõõdeti 12 de novo ALL-iga imikul (vanuses sünnist kuni 1 aastani) (uuring MC-ASP.6/INF). Seerumi asparaginaasi aktiivsuste madalaimate tasemete mediaan (vahemik) 18., 25. ja 33. päeval oli vastavalt 209 (42 330) Ü/l, 130 (6 424) Ü/l ja 32 (1 129) Ü/l. Eelneva kahe mõõtmisega võrreldes oli aktiivsuse taseme madalam mediaan 33. päeval tingitud osaliselt sellest, et viimane seerumiproov võeti 4 päeva pärast asparaginaasi viimast infusioonikorda, võrreldes ülejäänud kordade kolme päevaga. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud rottidel ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, välja arvatud kerge, kuid oluline salureetiline toime AÄLL-i/LBL-iga patsientidele soovituslikust tasemest madalamate annuste juures. Lisaks suurenesid uriini ph-väärtus ja neerude suhteline kaal kliinilistest maksimaalsetest plasmakontsentratsioonidest tunduvalt suuremate plasmakontsentratsioonide juures omades vähest kliinilist tähendust. Asparaginaasi kohta avaldatud tõestatud andmete kohaselt on asparaginaasi mutageenne, klastogeenne ja kantserogeenne potentsiaal ebaoluline. Paljudel liikidel, sealhulgas hiirtel, rottidel ja/või küülikutel põhjustas asparaginaas väärarengute (sealhulgas kesknärvisüsteemi, südame ja luustiku väärarengud) ja loote surmade esinemissageduse tõusu annustes, mis on kliiniliselt soovitatud annustega sarnased või suuremad (ühikutes Ü/m²). 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Sahharoos 6.2 Sobimatus Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

15 6.3 Kõlblikkusaeg Avamata viaalid 2 aastat Manustamiskõlblikuks muudetud lahus ja lahjendatud lahus Ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 2 päeva jooksul temperatuuril 2 8 C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravimi kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja tingimuste eestkasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 8 C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine / lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida külmkapis (2 8 C). Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik Pakendi iseloomustus ja sisu Värvitu 20 ml klaasviaal (I tüüpi klaas), mis on suletud butüülkummist punnkorgi, alumiiniumsulguri ja eemaldatava plastkattega ja sisaldab ühikut asparaginaasi. Iga pakend sisaldab kas 1 või 5 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Pulbri lahustamiseks süstitakse 3,7 ml süstevett süstlaga ettevaatlikult viaali siseseina vastu (mitte süstida otse pulbrile ega pulbrisse). Sisu lahustatakse viaali aeglaselt keerates (vältida loksutamisest tingitud vahu teket). Manustamiskõlblik lahus võib olla veidi küütlev. Väljaarvutatud hulk asparaginaasi lahustatakse veel ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Saksamaa Tel.: Faks: E-post: contact@medac.de 8. MÜÜGILOA NUMBER EU/1/15/1072/001 EU/1/15/1072/002 15

16 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: 16

17 II LISA A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD 17

18 A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress Wacker Biotech GmbH Hans-Knoell-Str Jena Saksamaa Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Saksamaa B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. 18

19 III LISA PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT 19

20 A. PAKENDI MÄRGISTUS 20

21 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Spectrila Ü infusioonilahuse kontsentraadi pulber Asparaginaas 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks viaal sisaldab ühikut asparaginaasi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 2500 ühikut asparaginaasi. 3. ABIAINED Abiaine: sahharoos 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 5 viaali 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast täiendavat lahjendamist. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: Kasutusaegne stabiilsus on tõestatud 2 päeva jooksul temperatuuril 2 8 C. 21

22 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida külmkapis. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS medac GmbH Theaterstr Wedel Saksamaa 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/15/1072/001 (1 viaal) EU/1/15/1072/002 (5 viaali) 13. PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) Põhjendus Braille mitte lisamiseks. 22

23 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI SILT 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D) Spectrila Ü infusioonilahuse kontsentraadi pulber Asparaginaas AINULT intravenoosseks manustamiseks. Intravenoosne pärast täiendavat lahjendamist. 2. MANUSTAMISVIIS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP: 4. PARTII NUMBER Lot 5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI 6. MUU Hoida külmkapis. 23

24 B. PAKENDI INFOLEHT 24

25 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teavitades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4. Pakendi infoleht: teave patsiendile Spectrila Ü infusioonilahuse kontsentraadi pulber Asparaginaas Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Spectrila ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Spectrila saamist 3. Kuidas Spectrila t kasutada 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Spectrila t säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave 1. Mis ravim on Spectrila ja milleks seda kasutatakse Spectrila sisaldab asparaginaasi, mis on vähirakkude kasvuks vajalikke loomulikke aineid häiriv ensüüm. Kõik rakud vajavad eluks aminohapet nimetusega asparagiin. Tavarakud suudavad asparagiini ise toota, kuid mõned vähirakud seda ei suuda. Asparaginaas langetab asparagiini taset vere vähirakkudes ja peatab vähi kasvamise. Spectrila t kasutatakse laste raviks, kellel on äge lümfoblastne leukeemia (ÄLL), mis on verevähi vorm. Spectrila t kasutatakse osana kombinatsioonravist. 2. Mida on vaja teada enne Spectrila saamist Spectrila t ei tohi kasutada: kui olete asparaginaasi või selle ravimi mõne muu koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; kui teil on või on varem olnud pankreasepõletik (pankreatiit); kui teil on rasked maksatalitluse häired; kui teil on verehüübimishäire (nt hemofiilia). Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Spectrila saamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Ravi ajal Spectrila ga võivad tekkida järgmised eluohtlikud seisundid: raske pankreasepõletik (äge pankreatiit); maksahäired; tõsine allergiline reaktsioon, mis tekitab hingamisraskusi või pearinglust; verehüübimishäired (veritsus või verehüüvete teke); veresuhkru väärtuste tõus. 25

26 Enne Spectrila ga ravi alustamist ja ravi ajal teeb teie arst teile vereanalüüsid. Raskete maksahäirete korral tuleb ravi Spectrila ga viivitamatult katkestada. Allergia sümptomite tekkimisel tuleb Spectrila intravenoosne infusioon viivitamata katkestada. Teile võidakse anda allergiavastaseid ravimeid ja vajaduse korral vereringet stabiliseerivaid ravimeid. Enamikul juhtudel võib teie ravi jätkata teiste ravimitega, mis sisaldavad asparaginaasi teisi vorme. Verehüübimishäirete ravimiseks võib olla vaja teile üle kanda värsket plasmat või manustada teatud tüüpi valku (antitrombiin III), et vähendada veritsuse ja verehüüvete tekkimise (tromboosi) ohtu. Veresuhkru väärtuste tõus võib vajada ravi intravenoossete vedelike ja/või insuliiniga. Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (mida iseloomustavad peavalu, segasus, krambihood ja nägemiskadu) võib vajada vererõhku langetavaid ravimeid ning krampide korral antiepileptilist ravi. Muud ravimid ja Spectrila Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on tähtis, kuna Spectrila võib mõju kaudu maksale, millel on ravimite kehast eemaldamisel oluline roll, suurendada teiste ravimite kõrvaltoimeid. Lisaks on äärmiselt oluline öelda oma arstile, kui kasutate mis tahes ravimeid järgmistest. Vinkristiini (kasutatakse teatavate vähivormide raviks), kuna vinkristiini ja asparaginaasi üheaegne manustamine võib suurendada teatud kõrvaltoimete ohtu. Selle vältimiseks manustatakse vinkristiini tavaliselt 3 24 tundi enne asparaginaasi. Glükokortikoide (põletikuvastased ravimid, mis vähendavad immuunsüsteemi reaktsiooni), kuna glükokortikoidide ja asparaginaasi üheaegne kasutamine võib suurendada verehüüvete moodustumise (tromboosi) riski. Verehüübimist vähendavad ravimid, näiteks antikoagulandid (nt varfariin ja hepariin), dipüridamool, atsetüülsalitsüülhape või valu- ja põletikuvastased ravimid), kuna nende ravimite kasutamine koos asparaginaasiga võib suurendada veritsuse riski. Ravimeid, mis metaboliseeritakse maksas, kuna kõrvaltoimete oht võib suureneda. Asparaginaas võib mõjutada metotreksaadi või tsütarabiini (kasutatakse teatud vähivormide raviks) efektiivsust: - kui asparaginaasi manustatakse pärast neid aineid, võib nende toime suureneda; - kui asparaginaasi manustatakse enne neid aineid, võib nende toime nõrgeneda. Ravimeid, millel võib olla kahjustav toime maksatalitlusele, kuna samaaegne ravi asparaginaasiga võib neid kahjulikke toimeid süvendada. Ravimeid, mis võivad alla suruda luuüdi talitlust, kuna samaaegne ravi asparaginaasiga võib neid toimeid süvendada. Teie vastuvõtlikkus nakkustele võib suureneda. Muid vähivastaseid ravimeid, kuna need võivad soodustada liigse kusihappe vabanemist, kui asparaginaas kasvajarakke hävitab. Vaktsineerimine Samaaegne elusvaktsiinidega vaktsineerimine võib suurendada tõsise nakkuse tekkeohtu. Seetõttu ei tohiks teid elusvaktsiinidega vaktsineerida enne, kui Spectrila ga ravi lõppemisest on möödunud vähemalt 3 kuud. Rasedus, imetamine ja viljakus Andmed asparaginaasi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Spectrilat ei tohi kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi asparaginaasiga. Ei ole teada, kas asparaginaas eritub rinnapiima. Seetõttu ei tohi Spectrila t kasutada imetamise ajal. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. 26

27 Kui olete seksuaalselt küpses eas, peate kasutama keemiaravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu rasestumisvastaseid vahendeid või hoiduma seksuaalvahekordadest. Kuna suukaudsete rasestumisvastaste vahendite komponentide kaudset koostoimet asparaginaasiga ei saa välistada, ei loeta suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid piisavalt usaldusväärseteks. Fertiilses eas naised peavad kasutama suukaudsete rasestumisvastaste vahendite asemel muud meetodit. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge selle ravimi võtmise ajal autot juhtige, kuna see võib tekitada uimasust, väsimust või segasust. 3. Kuidas Spectrila t kasutada Spectrila t valmistavad ette ja manustavad tervishoiutöötajad. Teie arst otsustab annuse, mida saate. Annus sõltub teie kehapindalast, mis arvutatakse teie pikkuse ja kaalu alusel. Spectrila t manustatakse veeni. Seda manustatakse tavaliselt koos teiste vähivastaste ravimitega. Ravi kestus sõltub teie haiguse ravimiseks kasutatavast kindlast keemiaraviskeemist. Spectrila soovituslik annus täiskasvanutele on 5000 Ü kehapindala m² kohta, manustatuna iga kolme päeva järel. Kasutamine lastel ja noorukitel Sarnaselt täiskasvanutele on soovituslik annus 1 18-aastastele lastele ja noorukitele 5000 Ü/m² kehapindala kohta, manustatuna iga kolme päeva järel. Soovituslik annus 0 12 kuu vanustele imikutele on järgmine: - vanus alla 6 kuu: 6700 Ü/m² kehapindala kohta; - vanus 6 12 kuud: 7500 Ü/m² kehapindala kohta. Kui teile antakse Spectrila t rohkem kui ette nähtud Kui arvate, et teile manustati liiga palju Spectrila t, teavitage sellest võimalikult kiiresti oma arsti või meditsiiniõde. Ei ole teada ühtki asparaginaasi üleannustamise juhtu, kus patsientidel oleks tekkinud üleannustamise sümptomid. Vajaduse korral ravib arst teie sümptomeid ja osutab toetavat ravi. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. 4. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teavitage oma arsti viivitamata ja lõpetage Spectrila võtmine, kui teil tekivad: kõhunäärmepõletik, mis põhjustab tugevat kõhu- ja seljavalu; rasked maksafunktsiooni kõrvalekalded (määratletakse laborianalüüsidega); allergilised reaktsioonid, sealhulgas tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), nahaõhetus, lööve, madal vererõhk, näo ja kõri turse, nõgestõbi, hingeldus; verehüübimishäired, näiteks veritsus, dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK) või verehüübed (tromboos); kõrge veresuhkru tase (hüperglükeemia). Allpool on loetletud kõik muud kõrvaltoimed nende esinemissageduse järgi. Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10-st): iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või vesine väljaheide (kõhulahtisus); vedeliku kogunemine (turse); väsimus; 27