Urin- und Blutzuckerselbstmessung bei Diabetes mellitus Typ 2

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1 Urin- und Blutzuckerselbstmessung bei Diabetes mellitus Typ 2 Berichtsplan (vorläufige Version) Auftrag A05-08 Stand:

2 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Urin- und Blutzuckerselbstmessung bei Diabetes mellitus Typ 2 Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: Interne Auftragsnummer: A05-08 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Dillenburger Str Köln Tel.: +49 (0) 221/ Fax: +49 (0) 221/ Berichte@iqwig.de - i -

3 Zu allen Dokumenten, auf die via Internet zugegriffen wurde und die entsprechend zitiert sind, ist das jeweilige Zugriffsdatum angegeben. Sofern diese Dokumente zukünftig nicht mehr über die genannte Zugriffsadresse verfügbar sein sollten, können sie im Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen eingesehen werden. Zu diesem Berichtsplan (vorläufige Version) können Stellungnahmen abgegeben werden, die gegebenenfalls zu einer Ergänzung und / oder Überarbeitung des Berichtsplans führen können. Die Frist für den Eingang der Stellungnahmen finden Sie auf der Internetseite des Instituts ( ebenso wie die dafür notwendigen Formblätter und einen Leitfaden. Schlagwörter: Blutzuckerselbstmessung, Urinzuckerselbstmessung, Diabetes mellitus Typ 2, systematische Übersicht Der vorliegende Berichtsplan (vorläufige Version) soll wie folgt zitiert werden: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Urin- und Blutzuckerselbstmessung bei Diabetes mellitus Typ 2. Berichtsplan A05-08 (vorläufige ). Köln: IQWiG; ii -

4 Inhaltsverzeichnis Seite Abkürzungsverzeichnis... iv 1 Hintergrund Diabetes mellitus Zuckerselbstmessung Ziele der Untersuchung Projektablauf Methoden Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung Population Intervention und Vergleichsbehandlung Zielgrößen Studientypen Sonstige Studiencharakteristika Ein- / Ausschlusskriterien Informationsbeschaffung Informationsbewertung Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse Informationssynthese und -analyse Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien Meta-Analysen Sensitivitätsanalysen Effektmodifikatoren Literaturverzeichnis iii -

5 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung CONSORT G-BA HTA IQWiG ITT RCT WHO Bedeutung Consolidated Standards of Reporting Trials Gemeinsamer Bundesausschuss Health Technology Assessment Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen intention-to-treat randomised controlled trial (randomisierte kontrollierte Studie) Weltgesundheitsorganisation - iv -

6 1 Hintergrund Der Berichtsplan Version 1.0 zum Auftrag A05-08 wurde bereits am im Internet veröffentlicht. Die Bearbeitung des Auftrags wurde Mitte 2006 aufgrund einer geänderten Priorisierung unterbrochen. Die Bearbeitung wurde im Juni 2008 fortgesetzt. Dabei wurde zunächst geprüft, ob insbesondere aufgrund internationaler methodischer Entwicklungen, Entwicklungen hinsichtlich der Institutsmethodik sowie aufgrund von Gesetzesänderungen eine Anpassung des Berichtsplans notwendig war. Da dies für mehrere Punkte zutraf, war eine umfassende Überarbeitung des ursprünglichen Berichtsplans erforderlich. Zur besseren Übersicht und um Stellungnahmen zum Berichtsplan zu erleichtern verzichtet das Institut daher auf die Veröffentlichung eines Amendments zur Darlegung aller dieser Änderungen und publiziert anstelle dessen den hier vorliegenden neuen Berichtsplan. Für einen eventuell gewünschten Abgleich ist der Berichtsplan 1.0 weiterhin auf der Website des Instituts unter verfügbar. 1.1 Diabetes mellitus Unter Diabetes mellitus werden heterogene Stoffwechselstörungen zusammengefasst, die durch eine vererbte oder erworbene Insulinresistenz oder auch durch Insulinsekretionsstörungen charakterisiert sind und hierdurch zu einer chronischen Hyperglykämie führen. Es werden zwei Formen des Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) unterschieden. Diabetes mellitus Typ 1 ist durch eine Zerstörung der Betazellen in den Langerhansinseln des Pankreas und hierdurch bedingten Insulinmangel charakterisiert. Diabetes mellitus Typ 2 schließt Insulinmangel, aber auch Defekte der Insulinsekretion mit Insulinresistenz ein. Diabetes mellitus Typ 2 ist häufig auch mit anderen metabolischen Veränderungen verbunden. 1.2 Zuckerselbstmessung Die selbstständig durchgeführte Bestimmung des Blutzuckers mithilfe von Teststreifen gilt bei mit Insulin behandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, aber auch Typ 2 als etabliertes Verfahren zur Kontrolle der aktuellen Stoffwechsellage und zur bedarfsgerechten Dosierung des Insulins [1,2]. Sie ist Teil eines umfassenden Versorgungsangebotes mit der Hauptzielsetzung, durch eine möglichst hohe Qualität der Blutzucker senkenden Behandlung eine Vermeidung von Akut- und Langzeitkomplikationen zu erreichen. Die Bewertung der Zuckerselbstmessung bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, ist nicht Gegenstand des vorliegenden Berichts. Für die Zuckerselbstmessung sind zwei Verfahren etabliert: 1. die Messung des Urinzuckers und 2. die Messung des Blutzuckers. Die Messung des Urinzuckers durch die Patienten selbst erfolgt durch Eintauchen des Teststreifens in den Urin. Für die Bestimmung werden in der Regel die - 1 -

7 Glukokinase / Peroxidasereaktion oder alternativ andere Reduktionsverfahren verwendet. Die gesunde Niere scheidet Glukose oberhalb der Nierenschwelle (um 180 mg/dl bzw. 10 mmol/l) aus. Dementsprechend ist in Abhängigkeit von der individuellen Nierenschwelle mit einer Urinzuckerbestimmung lediglich eine Blutzuckererhöhung, aber keine Hypoglykämie nachweisbar. Die Messung des Blutzuckers erfolgt nach Entnahme einer geringen Blutmenge, die auf einen Blutzuckerteststreifen gegeben wird, visuell oder automatisiert mittels Blutzucker-Messgerät durch Bestimmung der Glukosedehydrogenase, Hexokinase / Glukose-6P- Dehydrogenase(GOD-PAP)-Aktivität. Sie erfordert im Rahmen der Selbstmessung gewisse Fertigkeiten in der Handhabung von Blutzuckerteststreifen und Messgeräten, die in speziellen Schulungen vermittelt werden. Damit die Messwerte einer Zuckerselbstmessung von den Patienten korrekt interpretiert und anschließend auch therapeutisch von diesen umgesetzt werden können, ist eine umfassende Schulung der Patienten im Rahmen von strukturierten Schulungs- und Behandlungsprogrammen notwendig [1]. Durch diese komplexe Intervention können bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, die mit Insulin behandelt werden, Hypoglykämien, Ketoazidosen und Krankenhaustage reduziert werden [3]. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben sich Anpassungen oder Veränderungen des Lebensstils, die mit einer Umstellung der Ernährung sowie einer Gewichtsreduktion einhergehen, der Einsatz von oralen Antidiabetika, die Insulintherapie allein oder in Form einer Kombinationstherapie als Behandlungsprinzipien etabliert [4]. Diese Therapieziele und -konzepte müssen individuell angepasst werden. Die therapeutisch gewünschten Effekte sollten mit einem geringen Risiko und wenigen Komplikationen, wie beispielsweise Hypoglykämien, verbunden sein und sowohl das tägliche Leben als auch das soziale Umfeld der Patienten nur gering belasten. Strukturierte Schulungsund Behandlungsprogramme vermitteln entsprechend der notwendigen Therapieform die hierfür notwendigen Fähigkeiten und Fertigkeiten. Allerdings wird der Stellenwert von Selbstkontrollmethoden, hier vor allem der Zuckerselbstmessung, die auch Bestandteil vieler Schulungen ist, bei Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten, die nicht mit Insulin behandelt werden, kontrovers diskutiert [5-7]. In diesem Zusammenhang stellen sich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die nicht mit Insulin behandelt werden, folgende Fragen: ob und in welchem Umfang die Patienten durch Ernährungs- oder Tablettentherapie die Möglichkeit besitzen, unmittelbar auf ihren Blutzuckerspiegel Einfluss zu nehmen, - 2 -

8 welche Form der Selbstkontrolle Blut- oder Urinzuckerselbstmessung unter welchen therapeutischen Bedingungen am besten geeignet ist, die individuell definierten Therapieziele zu erreichen [8], ob die Selbstkontrolle zur Risikoabschätzung von Hypoglykämien unter der Therapie mit Lebensstilmodifikation und / oder oralen Antidiabetika geeignet ist und ob eine Selbstkontrolle durch Urin- oder Blutzuckermessung als motivierendes Element zum Therapieerfolg (zum Beispiel über eine höhere Therapieadhärenz) beiträgt oder ganz im Gegensatz hierzu von den Betroffenen als belastend erlebt wird [9-11]? Die Bewertung der verfügbaren Evidenz erfordert die differenzierte Betrachtung des jeweiligen therapeutischen Umfelds, individueller Einflussfaktoren wie des sozioökonomischen Stands, des Alters, des Geschlechts und der Dauer der Erkrankung sowie die Frequenz der Selbstkontrolle als mögliche Einflussgrößen für Verhaltensänderungen und damit den Erfolg der Behandlung [12-15]. Vor diesem Hintergrund wird der Nutzen der Selbstmessung von Urin- oder Blutzucker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die nicht mit Insulin therapiert werden, hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte untersucht

9 2 Ziele der Untersuchung Die Ziele der geplanten Untersuchung lassen sich wie folgt zusammenfassen: die Nutzenbewertung der Blutzuckerselbstmessung als integralen Bestandteil jeder Blutzucker senkenden Therapiestrategie, im Vergleich zu einer Strategie ohne Blutzuckerselbstmessung, die Nutzenbewertung der Urinzuckerselbstmessung als integralen Bestandteil jeder Blutzucker senkenden Therapiestrategie, im Vergleich zu einer Strategie ohne Urinzuckerselbstmessung, die Nutzenbewertung der Urinzuckerselbstmessung als integralen Bestandteil jeder Blutzucker senkenden Therapiestrategie, im Vergleich zur Blutzuckerselbstmessung als integralen Bestandteil jeder Blutzucker senkenden Therapiestrategie, bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die nicht mit Insulin therapiert werden, hinsichtlich patientenrelevanter Therapieziele

10 3 Projektablauf Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit dem Schreiben vom das mit der Nutzenbewertung der Urin- und Blutzuckerselbstmessung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beauftragt. Die Auftragskonkretisierung ist mit dem G-BA vorab auf Grundlage eines Auftragsentwurfs am erfolgt. Der Berichtsplan Version 1.0 zu diesem Auftrag wurde am im Internet veröffentlicht. Die Auftragsbearbeitung wurde Mitte 2006 unterbrochen. Im Juni 2008 wurde die Auftragsbearbeitung fortgesetzt. In der Zwischenzeit ist eine umfassende Überarbeitung des ursprünglichen Berichtsplans notwendig geworden. Die Änderungen werden der besseren Übersicht halber nicht als Amendment, sondern in Form des hier vorliegenden neuen, vorläufigen Berichtsplans publiziert. Zu dem vorliegenden Berichtsplan (vorläufige Version) können Stellungnahmen eingereicht werden (Anhörung). Das Ende der Stellungnahmefrist wie auch der Zeitplan des gesamten Projekts wird auf den Internetseiten des Instituts unter bekannt gegeben. Stellungnahmen können von allen interessierten Personen, Institutionen und Gesellschaften einschließlich Privatpersonen, Fachgesellschaften und Industrieunternehmen abgegeben werden. Die Stellungnahmen müssen bestimmten formalen Anforderungen genügen, die ebenfalls auf den Internetseiten des Instituts in einem entsprechenden Leitfaden dargelegt sind. Gegebenenfalls wird eine wissenschaftliche Erörterung zur Klärung offener Punkte aus den schriftlichen Stellungnahmen durchgeführt. Die Stellungnahmen und die wissenschaftliche Erörterung können zu einer Überarbeitung des Berichtsplans führen. Im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren einschließlich der gegebenenfalls stattfindenden Erörterung wird der dann gültige Berichtsplan publiziert. Die vorläufige Bewertung des IQWiG wird in einem Vorbericht veröffentlicht. Der Vorbericht wird zusätzlich einem externen Review unterzogen. Im Anschluss an die Veröffentlichung des Vorberichts erfolgt eine Anhörung zum Vorbericht mittels schriftlicher Stellungnahmen. Gegebenenfalls wird eine wissenschaftliche Erörterung zur Klärung offener Punkte aus den schriftlichen Stellungnahmen durchgeführt. Nach der Anhörung wird das IQWiG einen Abschlussbericht erstellen. Dieser Bericht wird an den G-BA übermittelt und 8 Wochen später im Internet veröffentlicht

11 4 Methoden 4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung Population Eingeschlossen werden Patienten mit manifestem Diabetes mellitus Typ 2, definiert gemäß den jeweiligen Studienangaben, beispielsweise nach Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) [16], die nicht mit Insulin therapiert werden. In diese Bewertung werden keine Studien eingeschlossen, die Patientinnen mit Gestationsdiabetes untersuchen, da die Definition des Gestationsdiabetes sowohl Erstmanifestationen eines Typ 1 oder Typ 2 Diabetes mellitus aber auch andere während einer Schwangerschaft auftretende spezifische Diabetesformen einschließt und diese Patientengruppe heterogen ist Intervention und Vergleichsbehandlung Die zu prüfende Intervention stellt jeweils die Selbstkontrolle des Blut- bzw. Urinzuckers bei jeglicher Form einer Blutzucker senkenden Therapiestrategie dar auch im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes (beispielsweise Schulung). Als Vergleichsintervention gilt jegliche Blutzucker senkende Therapiestrategie, die jedoch die Selbstmessung nicht einschließt beziehungsweise im Falle direkter Vergleichsstudien die jeweils andere Messmethode. Dabei muss die medikamentöse / nichtmedikamentöse Blutzucker senkende Behandlung abgesehen von der Zuckerselbstmessung zwischen Interventions- und Kontrollgruppe vergleichbar sein. Studien, in denen die Patienten mit Insulin behandelt werden, werden nicht in den Bericht eingeschlossen Zielgrößen Für die Untersuchung werden folgende Zielgrößen verwendet, die eine Bewertung patientenrelevanter Therapieziele ermöglichen: Erreichen des individuell vereinbarten Therapieziels der jeweiligen Blutzucker senkenden Behandlung gemessen am HbA1c-Wert unter Vermeidung therapiebedingter unerwünschte Ereignisse, insbesondere Hypoglykämien, die zum Beispiel zu einer Notfallbehandlung und / oder Hospitalisierung führen Gesundheitsbezogene Lebensqualität und Therapiezufriedenheit Gesamtmortalität kardiale Morbidität und Mortalität zerebrale Morbidität und Mortalität - 6 -

12 gefäßbedingte nichtkardiale und nichtzerebrale Morbidität und Mortalität Erblindung sowie deren Vorstufen (Veränderungen des Augenhintergrundes oder des Visus) terminale Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit Amputation (Minor- und Majoramputationen) stationäre Behandlung jeglicher Ursache hyperosmolares bzw. ketoazidotisches Koma Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie Studientypen Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) liefern für die Bewertung des Nutzens einer medizinischen Intervention die zuverlässigsten Ergebnisse, weil sie, sofern methodisch adäquat und der jeweiligen Fragestellung angemessen durchgeführt, mit der geringsten Ergebnisunsicherheit behaftet sind [17]. Für alle unter genannten Therapieziele und alle unter genannten Interventionen ist eine Evaluation im Rahmen von RCTs möglich und praktisch durchführbar. Für den zu erstellenden Bericht werden daher ausschließlich RCTs als relevante wissenschaftliche Literatur in die Nutzenbewertung einfließen. Ergänzend werden die Ergebnisse epidemiologischer Studien zur Thematik diskutiert, die auf die Bewertung des langfristigen Effekts der Zuckerselbstmessung sowie auf Morbidität und Mortalität ausgerichtet sind Sonstige Studiencharakteristika Die vorliegende Bewertung soll dem Versorgungsalltag folgend explizit den Nutzen der untersuchten Intervention für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 darlegen. Bezüglich vaskulärer Morbidität und Mortalität sind hierfür insbesondere mehrjährige Studien relevant. Für andere Therapieziele sind ggf. auch kürzere Untersuchungen aussagekräftig. Da davon auszugehen ist, dass die zu bewertenden Interventionen über eine lange Zeit angewendet werden (auch aufgrund der Chronizität der Erkrankung), sind Studien erforderlich, die einen ausreichend langen Beobachtungszeitraum jenseits der Gewöhnungsphase zu Studienbeginn gewährleisten. In den vorliegenden Bericht werden daher ausschließlich Studien mit einer Mindestbeobachtungsdauer von 6 Monaten (24 Wochen) eingeschlossen

13 4.1.6 Ein- / Ausschlusskriterien In die Nutzenbewertung werden alle Studien einbezogen, die alle nachfolgenden Einschlusskriterien und keine der nachfolgenden Ausschlusskriterien erfüllen. Einschlusskriterien E1 E2 E3 E4 E5 E6 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die nicht mit Insulin behandelt werden [wie unter Punkt definiert] Prüfintervention mit Blutzucker- oder Urinzuckerselbstmessung oder beidem [wie unter Punkt definiert] Vergleichsintervention mit anderer Messmethodik zur Zuckerselbstmessung oder ohne Zuckerselbstmessung [wie unter Punkt definiert] Angaben zu Zielgrößen, die sich aus Punkt ableiten lassen Randomisierte kontrollierte Studien Behandlungsdauer 24 Wochen Ausschlusskriterien A1 Keine Vollpublikation verfügbar a a: Als Vollpublikation gilt in diesem Zusammenhang auch die nicht vertrauliche Weitergabe eines Studienberichts an das Institut oder die nicht vertrauliche Bereitstellung eines Berichts über die Studien, der den Kriterien des CONSORT Statement [18] genügt und eine Bewertung der Studie ermöglicht

14 4.2 Informationsbeschaffung Ziel der Informationsbeschaffung ist es, vollständig publizierte und nicht publizierte klinische Studien zu identifizieren, die zur Frage des Nutzens einer Zuckerselbstmessung bei Diabetes mellitus Typ 2 wesentliche Informationen liefern. Zur Suche nach relevanten Studien bzw. Daten werden folgende Quellen herangezogen. Quelle Kommentar Bibliographische Datenbanken Suche in folgenden Datenbanken: CENTRAL (Cochrane Library) EMBASE MEDLINE CINAHL Unterlagen des G-BA Sonstiges Es wurden keine Unterlagen durch den G-BA übermittelt Suche in relevanten systematischen Übersichten und HTA- Berichten; Identifikation dieser Sekundärpublikationen in MEDLINE, EMBASE, CDSR, DARE, HTA-Datenbank Suche in öffentlich zugänglichen Studienregistern Ggf. Kontaktaufnahme mit Autoren einzelner Publikationen, beispielsweise zur Frage nach nicht publizierten Teilaspekten 4.3 Informationsbewertung Die Bewertung der Informationen der eingeschlossenen Studien hängt stark von den verfügbaren Angaben und der Qualität der jeweiligen Publikationen und weiterer Informationsquellen ab. Alle für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse werden hinsichtlich ihrer Ergebnissicherheit, bestehend aus dem Verzerrungspotenzial und der Präzision der Ergebnisse sowie der Validität der Messinstrumente, überprüft. In einem ersten Schritt extrahiert ein Reviewer systematisch alle relevanten Informationen aus den zur Verfügung stehenden Informationsquellen und bewertet anschließend das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse sowie die Validität der Messinstrumente. Ein zweiter Reviewer überprüft die Extraktion und Bewertung. Etwaige Diskrepanzen werden durch Diskussion aufgelöst

15 4.3.1 Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse wird für jede in die Nutzenbewertung eingeschlossene Studie, und zwar separat für jeden patientenrelevanten Endpunkt, bewertet. Dazu werden folgende, endpunktübergreifende (A) und endpunktspezifische (B) Aspekte, die das Verzerrungspotenzial beeinflussen, systematisch extrahiert und bewertet: A: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Studienebene Erzeugung der Randomisierungssequenz Verdeckung der Gruppenzuteilung Verblindung des Patienten sowie des Behandlers Ergebnisgesteuerte Berichterstattung B: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse pro Endpunkt Verblindung der Endpunkterheber Umsetzung des ITT-Prinzips Ergebnisgesteuerte Berichterstattung Das Verzerrungspotenzial wird mit niedrig oder hoch eingestuft. Ein niedriges Verzerrungspotenzial liegt dann vor, wenn davon ausgegangen werden kann, dass die Ergebnisse nicht relevant verzerrt sind. Bei einem hohen Verzerrungspotenzial ist eine mögliche relevante Verzerrung nicht ausgeschlossen. Unter einer relevanten Verzerrung ist hier zu verstehen, dass sich die Ergebnisse bei Behebung der verzerrenden Aspekte in ihrer Grundaussage verändern würden. Für die Bewertung eines Endpunkts wird zunächst das Verzerrungspotenzial endpunktübergreifend anhand der unter A aufgeführten Aspekte in niedrig oder hoch eingestuft. Falls diese Einstufung mit hoch erfolgt, wird das Verzerrungspotenzial für den Endpunkt in der Regel auch mit hoch bewertet. Ansonsten finden die unter B genannten endpunktspezifischen Aspekte Berücksichtigung. Eine Einstufung des Verzerrungspotenzials des Ergebnisses für einen Endpunkt in hoch führt nicht zum Ausschluss aus der Nutzenbewertung. Die Klassifizierung dient vielmehr der Diskussion heterogener Studienergebnisse und beeinflusst die Sicherheit der Aussage

16 4.4 Informationssynthese und -analyse Die Informationen werden einer Informationssynthese und -analyse, wenn möglich unter Zuhilfenahme der unten beschriebenen Werkzeuge, unterzogen. Eine abschließende zusammenfassende Bewertung der Informationen erfolgt darüber hinaus in jedem Fall Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien Die Ergebnisse zu den in den Studien berichteten patientenrelevanten Endpunkten werden im Bericht vergleichend beschrieben. In bestimmten Fällen werden einzelne Ergebnisse aus den Studien zu einem Endpunkt nicht dargestellt beziehungsweise nicht in die Nutzenbewertung einbezogen. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn die Ergebnisse auf weniger als 70 % der in der Studie eingeschlossenen Patienten basieren, beziehungsweise wenn der Anteil der fehlenden Werte größer als 30 % ist. Dieses Vorgehen wird auch angewendet, wenn der Unterschied der fehlenden Werte zwischen den Gruppen größer als 15 % ist. Die Festlegung auf 30 % ist zwar willkürlich, kann aber als vergleichsweise liberal angesehen werden. Schulz et al. beispielsweise betrachten bereits Ausfallraten größer als 20 % als nicht mehr aussagekräftig [19] Meta-Analysen Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung vergleichbar sind, erfolgen quantitative Zusammenfassungen der Einzelergebnisse mithilfe von Meta-Analysen. Für die statistische Auswertung werden primär die Ergebnisse aus Intention-to-treat-Analysen (ITT), so wie sie in den Publikationen beschrieben sind, verwendet. Die Meta-Analysen erfolgen in der Regel auf Basis von Modellen mit zufälligen Effekten [20]. In begründeten Ausnahmefällen werden Modelle mit festen Effekten eingesetzt. Falls die für eine Meta-Analyse notwendigen Schätzer für Lage und Streuung aus den Publikationen nicht entnehmbar sind, werden diese nach Möglichkeit aus den vorhandenen Informationen eigenständig berechnet bzw. näherungsweise bestimmt. Für kontinuierliche Variablen wird die Mittelwertdifferenz, gegebenenfalls standardisiert mittels Hedges g, als Effektmaß eingesetzt. Bei binären Variablen werden Meta-Analysen primär anhand des Odds Ratios durchgeführt. In begründeten Ausnahmefällen kommen auch die Effektmaße Risikodifferenz, relatives Risiko und das Odds Ratio nach Peto zum Einsatz. Mittels Forest-Plots werden die Effektschätzer und Konfidenzintervalle der Studien zusammenfassend dargestellt. Anschließend erfolgt die Einschätzung einer möglichen Heterogenität der Studienergebnisse anhand des Maßes I 2 [21] und des statistischen Tests auf Vorliegen von Heterogenität [22]. Ist die Heterogenität der Studienergebnisse nicht bedeutsam (p > 0,2 für Heterogenitätstest), wird der gemeinsame (gepoolte) Effekt inklusive

17 Konfidenzintervall dargestellt. Ansonsten werden die Ergebnisse zum einen nur in begründeten Ausnahmefällen gepoolt, zum anderen hinsichtlich potenziell Heterogenität erzeugender Faktoren untersucht. Dazu zählen methodische Faktoren (siehe Abschnitt 4.4.3) und klinische Faktoren, sogenannte Effektmodifikatoren (siehe Abschnitt 4.4.4) Sensitivitätsanalysen Bei einer Heterogenität der Ergebnisse sind Sensitivitätsanalysen zur Einschätzung der Robustheit der Ergebnisse hinsichtlich methodischer Faktoren geplant. Insbesondere die Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse in die Kategorien hoch oder niedrig wird hierfür verwendet. Das Ergebnis der Sensitivitätsanalysen wird die Sicherheit der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen beeinflussen. Ein als nicht robust eingestufter Effekt kann zum Beispiel dazu führen, dass nur ein Hinweis auf anstelle eines Belegs für einen Zusatznutzen attestiert wird Effektmodifikatoren Die Ergebnisse werden, sofern sinnvoll und möglich, hinsichtlich potenzieller Effektmodifikatoren, das heißt Faktoren, die die Effekte beeinflussen, untersucht. Dies können Patientencharakteristika sowie Spezifika der Behandlungen sein. In diese Untersuchung werden die publizierten Ergebnisse aus Regressionsanalysen, die Interaktionsterme beinhalten, und aus Subgruppenanalysen einbezogen. Des Weiteren erfolgen eigene Analysen in Form von Meta-Regressionen (zur Berücksichtigung von Studienspezifika) und Meta-Analysen unter Kategorisierung der Studien bezüglich der möglichen Effektmodifikatoren. Es ist vorgesehen, folgende Faktoren bezüglich einer möglichen Effektmodifikation in die Analysen einzubeziehen: Geschlecht Alter Erkrankungsdauer sozioökonomische Faktoren zusätzliche Blutzucker senkende Maßnahmen Schulung Begleiterkrankungen Messfrequenz Sollten aus den verfügbaren Informationen Hinweise auf weitere, mögliche Effektmodifikatoren vorliegen, werden diese ebenfalls betrachtet

18 Werden im Rahmen dieser Untersuchung mögliche Effektmodifikatoren identifiziert, erfolgt gegebenenfalls eine Präzisierung der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen. Beispielsweise kann der Beleg eines Zusatznutzens auf eine spezielle Subgruppe von Patienten eingeschränkt werden

19 5 Literaturverzeichnis 1. Dreyer M, Berger M, Kiess W, Lüdecke HJ, Redaélli M, Schatz H et al. Therapie des Diabetes mellitus Typ 1: Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinie DDG. Diab Stoffw 2003; 12(Suppl 2): American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2008; 31(Suppl 1): Müller UA, Femerling M, Reinauer KM, Risse A, Voss M, Jorgens V et al. Intensified treatment and education of type 1 diabetes as clinical routine: A nationwide quality-circle experience in Germany. Diabetes Care 1999; 22(Suppl. 2): Schiel R, Müller UA. Intensive or conventional insulin therapy in type 2 diabetic patients? A population-based study on metabolic control and quality of life (The JEVIN-trial). Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107(8): Patrick AW, Gill GV, MacFarlane IA, Cullen A, Power E, Wallymahmed M. Home glucose monitoring in type 2 diabetes: is it a waste of time? Diabet Med 1994; 11(1): Rindone JP. Restricting home glucose-monitoring strips in patients taking oral antidiabetic agents. Am J Health Syst Pharm 1998; 55(23): Grimaldi A, Sachon C. Autosurveillance glycémique au cours du diabète de type 2: pour qui et pour quoi faire? Quelles preuves? Diabetes Metab 2003; 29(2 Pt 2): Sinclair AJ, Girling AJ, Bayer AJ. Cognitive dysfunction in older subjects with diabetes mellitus: impact on diabetes self-management and use of care services. All Wales Research into Elderly (AWARE) Study. Diabetes Res Clin Pract 2000; 50(3): Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-management training in type 2 diabetes: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care 2001; 24(3): Jones H, Edwards L, Vallis TM, Ruggiero L, Rossi SR, Rossi JS et al. Changes in diabetes self-care behaviors make a difference in glycemic control: the Diabetes Stages of Change (DiSC) study. Diabetes Care 2003; 26(3): Rillig A, Müller UA, Braun A, Leppert K, Schiel R. Die Lebensqualität von Patienten mit Typ-1- und insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes mellitus einer selektionsfreien Population: Ergebnisse einer prospektiven Untersuchung 1989/90 bis 1999/2000 JEVIN. Diab Stoffw 2003; 12: Scorpiglione N, El-Shazly M, Abdel-Fattah M, Belfiglio M, Cavaliere D, Carinci F et al. Epidemiology and determinants of blood glucose self-monitoring in clinical practice. Diabetes Res Clin Pract 1996; 34(2):

20 13. Nicolucci A, Cavaliere D, Scorpiglione N, Carinci F, Capani F, Tognoni G et al. A comprehensive assessment of the avoidability of long-term complications of diabetes. A casecontrol study. SID-AMD Italian Study Group for the Implementation of the St. Vincent Declaration. Diabetes Care 1996; 19(9): Wredling R, Adamson U, Ostman J, Ericsson A, Larsson Y. Are diabetic men and women treated equally? A population-based study. Diabetes Nutr Metab 1998; 11(1): Glasgow RE, Wagner EH, Kaplan RM, Vinicor F, Smith L, Norman J. If diabetes is a public health problem, why not treat it as one? A population-based approach to chronic illness. Ann Behav Med 1999; 21(2): World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation; part 1; diagnosis and classification of diabetes mellitus. Genf: WHO; URL: Kunz R, Vist G, Oxman AD. Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials. Cochrane Database Syst Rev 2007; (1): MR Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001; 357(9263): Schulz KF, Grimes DA. Sample size slippages in randomised trials: exclusions and the lost and wayward. Lancet 2002; 359(9308): DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7(3): Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in metaanalyses. BMJ 2003; 327(7414): Jackson D. The power of the standard test for the presence of heterogeneity in metaanalysis. Stat Med 2006; 25(15):