Rosuvastatin Teva 40 mg-filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Darreichungsform

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1 Rosuvastatin Teva 40 mg-filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Tablette enthält 40 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose, wasserfrei (94,30 mg/tablette) und Azorubin (Aluminiumsalz, 0,009 mg/tablette). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Filmtablette Rosuvastatin Teva 5 mg: Orange, runde, standard-konvexe Filmtablette, mit der Prägung N auf der einen Seite und 5 auf der anderen Seite der Tablette. Rosuvastatin Teva 10 mg: Hellrosa bis rosa, runde, standard-konvexe Filmtablette, mit der Prägung N auf der einen Seite und 10 auf der anderen Seite der Tablette. Rosuvastatin Teva 20 mg: Hellrosa bis rosa, runde, standard-konvexe Filmtablette, mit der Prägung N auf der einen Seite und 20 auf der anderen Seite der Tablette. Rosuvastatin Teva 40 mg: Hellrosa bis rosa, oval geformte Filmtablette, mit der Prägung N auf der einen Seite und mit 40 auf der anderen Seite der Tablette. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Hypercholesterinämie Erwachsene, Jugendliche oder Kinder ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischter Dyslipidämie (Typ IIb), zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.b. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend ist. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.b. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind. Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein erstmaliges kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abschnitt 5.1), in Verbindung mit der Behandlung von anderen Risikofaktoren. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Rosuvastatin Teva wird als tägliche Einzeldosis, mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die Einnahme ist zu jeder Tageszeit möglich. Vor der Einleitung der Behandlung ist dem Patienten eine cholesterinsenkende Standarddiät zu verordnen, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte. Die Dosis ist gemäß momentaner einvernehmlicher Richtlinien nach dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung individuell anzupassen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt sowohl bei Patienten, die noch nie mit Statinen behandelt worden waren, als auch bei Patienten, die von einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer auf Rosuvastatin Teva umgestiegen sind, 5 mg oder 10 mg, einmal täglich oral verabreicht. Die Auswahl der Anfangsdosis sollte den Cholesterinspiegel und ein zukünftiges kardiovaskuläres Risiko des einzelnen Patienten und das mögliche Risiko für Nebenwirkungen (siehe weiter unten) berücksichtigen. Wenn notwendig, kann nach 4 Wochen eine Dosisanpassung auf die nächste Dosisstufe gemacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund der erhöhten berichteten Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer Dosis von 40 mg verglichen mit niedrigeren Dosen (siehe Abschnitt 4.8) sollte eine endgültige Dosiseinstellung auf die Maximaldosis von 40 mg nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und einem hohen kardiovaskulären Risiko (insbesondere bei den Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie) in Betracht gezogen werden, die ihr Behandlungsziel mit einer Dosis von 20 mg nicht erreichen, und bei denen eine Routine-Nachbehandlung durchgeführt wird (siehe Abschnitt 4.4). Fachärztliche Aufsicht wird empfohlen, wenn die Dosis von 40 mg Dosis eingeleitet wird. Kinder und Jugendliche Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte ausschließlich unter Aufsicht von Spezialisten erfolgen. Kinder und Jugendliche von 10 bis 17 Jahren (Burschen: Tanner Stadium II und darüber/mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg täglich. Der übliche Dosierungsbereich liegt bei 5 20 mg einmal täglich oral verabreicht. Die Dosierung sollte bei pädiatrischen Patienten individuell, je nach Ansprechen und Toleranz des Patienten, wie in den pädiatrischen Behandlungsrichtlinien (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen, eingestellt werden. Es gibt keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit in Dosierungen höher als 20 mg bei dieser Patientengruppe. Die 40 mg Tabletten sind für eine Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht geeignet. Kinder unter 10 Jahren Die Erfahrungen für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren beschränken sich auf eine kleine Zahl von Kindern (im Alter zwischen 8 und 10 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Daher wird Rosuvastatin zum jetzigen Zeitpunkt für die pädiatrische Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

2 Ältere Personen (>65 Jahre) Eine Anfangsdosis von 5 mg wird bei Patienten im Alter von >70 Jahren empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In Bezug auf das Alter ist keine andere Dosisanpassung notwendig. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg bei Patienten mit mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <60 ml/min). Die Dosis von 40 mg ist bei Patienten mit mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvastatin bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist für alle Dosen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit Werten auf der Child-Pugh-Skala von 7 oder darunter gab es keine Zunahme der systemischen Exposition zu Rosuvastatin. Es wurde jedoch eine Zunahme der systemischen Exposition bei Patienten mit Werten auf der Child-Pugh-Skala von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten ist eine Untersuchung der Nierenfunktion in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Werten auf der Child-Pugh-Skala von über 9. Rosuvastatin ist bei Patienten mit akuter Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ethnische Zugehörigkeit Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Exposition gesehen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten asiatischen Ursprungs 5 mg. Die Dosis von 40 mg ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Genetische Polymorphismen Es ist bekannt, dass bestimmte Arten von genetischen Polymorphismen zu einer erhöhten Rosuvastatin- Exposition führen können. Für Patienten, die solche spezifischen Polymorphismen aufweisen, wird eine niedrige Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen. Dosierung bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis von 40 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Begleittherapie Rosuvastatin ist ein Substrat von verschiedenen Transporterproteinen (z.b.: OATP1B1 und BCRP). Das Risiko einer Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) vergrößert sich, wenn Rosuvastatin gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit den Transporterproteinen (z.b.: Ciclosporin und bestimmte Protease-Inhibitoren inklusive Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopianvir, und/oder Tipranavir) erhöhen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wann immer möglich, sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden und, falls nötig, kann auch eine vorübergehende Unterbrechung der Rosuvastatin-Therapie erachtet werden. In Situationen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeidbar ist, sollte der Nutzen und das Risiko der gleichzeitigen Behandlung sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.5). 4.3 Gegenanzeigen Rosuvastatin ist kontraindiziert: bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile. bei Patienten mit einer akuten Lebererkrankung einschließlich unerklärter, anhaltender Erhöhungen der Werte der Serum-Transaminasen und jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen, die das 3-fache der oberen Grenze der Normwerte übersteigen. bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <30 ml/min). bei Patienten mit Myopathie. bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Maßnahmen der Empfängnisverhütung anwenden. Die Dosis von 40 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren schließen ein: Mäßig ausgeprägte Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <60 ml/min) Hypothyreose Persönliche oder familiäre Krankengeschichte hereditärer Muskelstörungen Frühere Krankengeschichte muskulärer Toxizität mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem Fibrat Alkoholmissbrauch Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmawerte auftreten kann Asiatische Patienten

3 Gleichzeitige Anwendung von Fibraten. (Siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2.) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Auswirkungen auf die Nieren Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulären Ursprungs, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen von Rosuvastatin, insbesondere 40 mg, behandelt wurden, wobei die Proteinurie in den meisten Fällen vorübergehend und intermittierend war. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung ist (siehe Abschnitt 4.8). In der Anwendung nach Markteinführung war die berichtete Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen auf die Nieren bei der Dosis von 40 mg höher. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte während der routinemäßigen Nachbehandlung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, in Betracht gezogen werden Auswirkungen auf die Skelettmuskeln Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurden bei allen Dosen, und insbesondere bei Dosen >20 mg, Auswirkungen auf die Skelettmuskeln z.b. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet. Sehr seltene Fälle einer Rhabdomyolyse wurden bei der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG- CoA-Reduktase-Hemmern berichtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5) und Vorsicht ist geboten bei deren kombinierter Anwendung. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist die mit Rosuvastatin in Zusammenhang stehende berichtete Häufigkeit des Auftretens einer Rhabdomyolyse in der Anwendung nach der Markteinführung höher bei der Dosis von 40 mg. Bestimmung der Creatinkinase Die Creatinkinase darf nicht nach anstrengendem Training oder in Anwesenheit jeglicher alternativer Ursachen für den Anstieg der Werte der Creatinkinase gemessen werden, da dies die Interpretation der Ergebnisse erschwert. Wenn die Werte der Creatinkinase in der Ausgangssituation signifikant erhöht sind (>5- fache der Obergrenze der Normwerte), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen danach ein Bestätigungstest durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest die Ausgangswerte der Creatinkinase von >5-fachem der Obergrenze der Normwerte bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden. Vor der Behandlung Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse mit Vorsicht verschrieben werden. Solche Faktoren schließen ein: Einschränkung der Nierenfunktion Hypothyreose Persönliche oder familiäre Krankengeschichte hereditärer Muskelstörungen Frühere Krankengeschichte muskulärer Toxizität mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem Fibrat Alkoholmissbrauch Alter >70 Jahre Situationen, in denen eine Zunahme der Plasmawerte auftreten kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2) Gleichzeitige Anwendung von Fibraten. Bei solchen Patienten ist das Risiko einer Behandlung in Bezug auf den möglichen Nutzen abzuwägen und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die Werte der Creatinkinase in der Ausgangssituation signifikant erhöht sind (>5 x die obere Grenze der Normwerte) darf die Behandlung nicht begonnen werden. Während der Behandlung Die Patienten sollten dazu angehalten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe sofort zu berichten, insbesondere, wenn sie mit Unwohlsein und Fieber zusammenhängen. Die Werte der Creatinkinase sind bei diesen Patienten zu messen. Die Therapie ist abzusetzen, wenn die Werte der Creatinkinase deutlich erhöht sind (>5 x die obere Grenze der Normwerte) oder wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und täglich Unwohlsein verursachen (sogar dann, wenn die Werte der Creatinkinase 5 x die obere Grenze der Normwerte sind). Wenn die Symptome verschwinden und die Werte der Creatinkinase zu den Normwerten zurückkehren, dann sollte die erneute Einleitung der Behandlung mit Rosuvastatin Teva oder einem alternativen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bei der niedrigsten Dosis und mit genauer Überwachung in Betracht gezogen werden. Eine routinemäßige Überwachung der Werte der Creatinkinase bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich. Es gab sehr selten Berichte einer immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie (IMNM) während oder nach der Beendigung der Behandlung mit Statinen, einschließlich Rosuvastatin. IMNM präsentiert sich klinisch durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase: welche auch nach Beendigung der Statinbehandlung anhalten. Es kann eine zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchung erforderlich sein. Die Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln kann nötig sein. In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl an Patienten, die mit Rosuvastatin und einer gleichzeitigen anderen Therapie behandelt wurden, keinen Nachweis einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen

4 auf die Skelettmuskeln. Eine Erhöhung der Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten, einschließlich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nicotinsäure, Azol-Antimykotika, Protease-Hemmern und Makrolid-Antibiotika, erhielten, gesehen. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gleichzeitig mit einigen HMG-CoA- Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher, wird die Kombination von Rosuvastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidwerte durch die kombinierte Anwendung von Rosuvastatin mit Fibraten oder Niacin ist sorgfältig gegen die möglichen Risiken solcher Kombinationen abzuwägen. Die Dosis von 40 mg ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von einem Fibrat kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Rosuvastatin darf nicht bei Patienten mit einer akuten, ernsten Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder die prädisponierend für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse (z.b. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere metabolische, endokrine Störungen und Störungen des Elektrolythaushalts; oder unkontrollierte Krampfanfälle) ist, angewendet werden. Auswirkungen auf die Leber Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, ist Rosuvastatin bei Patienten, die übermäßige Mengen an Alkohol konsumieren und/oder eine Krankengeschichte einer Lebererkrankung haben, mit Vorsicht anzuwenden. Es wird empfohlen, dass vor und 3 Monate nach der Einleitung der Behandlung Leberfunktionstests durchgeführt werden. Rosuvastatin ist abzusetzen oder die Dosis ist zu reduzieren, wenn der Spiegel der Serum-Transaminasen höher als das 3-fache der oberen Grenze der Normwerte ist. Die berichtete Häufigkeit für das Auftreten von ernsten Nebenwirkungen auf die Leber (hauptsächlich bestehend aus erhöhten Werten der Transaminasen) in der Anwendung nach der Markteinführung ist bei der Dosis von 40 mg höher. Bei Patienten mit durch Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom verursachter sekundärer Hypercholesterinämie ist die zugrunde liegende Erkrankung vor der Einleitung der Therapie mit Rosuvastatin zu behandeln. Ethnische Zugehörigkeit Pharmakokinetische Studien zeigen eine Zunahme in der Exposition bei asiatischen Patienten verglichen mit Kaukasiern (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2): Protease-Hemmer Eine erhöhte systemische Exposition zu Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die Rosuvastatin gleichzeitig mit verschiedenen Protease-Hemmern in Kombination mit Ritonavir erhielten. Beachtet werden sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung bei Verwendung von Rosuvastatin bei HIV-Patienten, die Protease-Hemmer erhalten, als auch das Potential erhöhter Plasmakonzentration, wenn die Dosis von Rosuvastatin bei Patienten, die mit Protease-Hemmern behandelt werden, eingestellt und auftitriert wird. Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Dosis von Rosuvastatin wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Fusidinsäure Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen. Daher ist ein vorübergehendes Absetzen von Rosuvastatin während der Therapie mit Fusidinsäure zu erwägen (siehe Abschnitt 4.5). Interstitielle Lungenerkrankung Außergewöhnliche Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung wurden mit einigen Statinen berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Die sich äußernden Beschwerden können Dyspnoe, nichtproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Fatigue, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwikkelt hat, ist die Therapie mit dem Statin zu beenden. Diabetes mellitus Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, Hyperglykämien verursachen, die eine Diabetesbehandlung erfordern. Die Verminderung des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein. Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen. Insgesamt betrug die Häufigkeit von Diabetes mellitus, die in der JUPITER-Studie berichtet wurde, 2,8% bei Rosuvastatin-Anwendern und 2,3% in der Placebogruppe, hauptsächlich bei Patienten mit Nüchtern- Glukosewerten zwischen 5,6 und 6,9 mmol/l. Kinder und Jugendliche Die Evaluierung von linearem Wachstum (Größe), Gewicht, BMI (Body Mass Index) und Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale nach Tanner Einstufung bei pädiatrischen Patientengruppen zwischen 10 und 17 Jahren unter Rosuvastatin Behandlung ist begrenzt auf den Zeitraum von 1 Jahr. Nach 52 Wochen der Behandlung wurden keine Auswirkungen auf Größe, Gewicht, BMI oder sexuelle Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrungen mit klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt und die Langzeiteffekte von Rosuvastatin (>1 Jahr) auf die Pubertät sind unbekannt.

5 In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin über einen Zeitraum von 52 Wochen erhielten, wurden CK Erhöhungen >10xULN und Muskelsymptome nach Leibesübungen oder gesteigerter körperlicher Aktivität häufiger beobachtet als in klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). Andere Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Die sonstigen Bestandteile im Filmüberzug der Tabletten zu 5 mg enthalten Gelborange S (E 110) und die im Filmüberzug der Tabletten zu 10 mg, 20 mg und 40 mg enthalten Azorubin (E 122). Diese sonstigen Bestandteile, die als färbende Substanzen verwendet werden, können allergische Reaktionen hervorrufen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Rosuvastatin Transporterprotein-Hemmer Rosuvastatin ist ein Substrat für bestimmte Transporterproteine, einschließlich dem hepatischen Wiederaufnahmetransporter OATP1B1 und dem Effluxtransporter BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und Arzneimitteln, welche diese Transporter hemmen, könnte in einer erhöhten Plasmakonzentration von Rosuvastatin und in einem größeren Risiko für Myopathie resultieren (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1). Ciclosporin Während der gleichzeitigen Behandlung von Rosuvastatin und Ciclosporin waren die Werte der AUC von Rosuvastatin im Durchschnitt um das 7-fache größer als diejenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin ist kontraindiziert für Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Verabreichung hat die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin nicht beeinflusst. Protease-Hemmer Obwohl der exakte Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt ist, kann eine gleichzeitige Anwendung eines Protease-Hemmers die Rosuvastatin- Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). In einer pharmakokinetischen Studie war die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Rosuvastatin mit einem Kombinationsprodukt aus zwei Protease-Hemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) an gesunde Probanden, im Steadystate, mit einer 3-fachen Vergrößerung der AUC und einer 7-fachen Erhöhung der C max verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Protease-Hemmer-Kombinationen kann nach sorgfältiger Berücksichtigung der Dosisanpassung von Rosuvastatin, basierend auf dem erwarteten Anstieg der Rosuvastatin-Exposition, in Betracht gezogen werden. Gemfibrozil und andere Lipidsenker Eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil resultierte in einer 2-fachen Erhöhung von Cmax und in einer Vergrößerung der AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4). Basierend auf Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird keine pharmakokinetisch relevante Interaktion mit Fenofibrat erwartet, es kann jedoch eine pharmakodynamische Wechselwirkung auftreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (> oder gleich 1 g/tag) von Niacin (Nikotinsäure), erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verabreicht werden, und zwar wahrscheinlich, weil sie auch bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können. Die Dosis von 40 mg ist bei der gleichzeitigen Anwendung eines Fibrats kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Diese Patienten sollten ebenfalls die Behandlung mit der Dosis von 5 mg beginnen. Ezetimib Eine gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib resultierte in einer 1,2- fachen Vergrößerung der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Testpersonen (siehe Tabelle 1). Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib hinsichtlich der Nebenwirkungen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Antazida Die gleichzeitige Dosisgabe von Rosuvastatin und einer Antazida-Suspension, die Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthält, senkte die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin um annähernd 50%. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazida-Dosis 2 Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Erythromycin Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Verkleinerung der AUC(0 t) und zu einer 30%igen Senkung der C max von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung kann durch eine Steigerung der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden. Fusidinsäure Rosuvastatin darf nicht gemeinsam mit Fusidinsäure verabreicht werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich Todesfälle) von Patienten, die diese Kombination erhielten. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von Fusidinsäure als unbedingt nötig erachtet wird, muss die Behandlung mit dem Statin während der Dauer der Fusidinsäure-Behandlung abgebrochen werden.

6 Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten jeglicher Symptome von Muskelschwäche, - schmerzen oder -spannung sofort ärztlichen Rat einzuholen. Die Statin-Therapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder fortgeführt werden. Unter außergewöhnlichen Umständen, unter denen eine längere Therapie mit Fusidinsäure erforderlich ist, z. B. für die Behandlung von schweren Infektionen, muss der Bedarf einer gemeinsamen Verabreichung von Rosuvastatin und Fusidinsäure nur nach einer Einzelfallprüfung und unter strenger medizinischer Überwachung erwogen werden. Cytochrom P450-Enzyme Ergebnisse von in vitro und in vivo Studien zeigen, dass Rosuvastatin weder ein Hemmer noch ein Induktor der Cytochrom P450 Iso-Enzyme ist. Zusätzlich ist Rosuvastatin ein schwaches Substrat für diese Iso- Enzyme. Daher werden keine Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund des durch Cytochrom P450-vermittelten Metabolismus erwartet. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und Fluconazol (einem Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmer von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet. Wechselwirkungen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe Tabelle 1): Wenn die Notwendigkeit besteht, Rosuvastatin mit anderen Arzneimitteln, die die Rosuvastatin- Exposition erhöhen, anzuwenden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend angepasst werden. Wenn die erwartete Expositionserhöhung (AUC) ungefähr das 2-Fache oder mehr beträgt, starten Sie mit einer Rosuvastatindosis von 5 mg einmal täglich. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition ohne Begleittherapie interagierender Arzneimittel eine tägliche Dosis von 40 mg voraussichtlich nicht überschreitet, zum Beispiel eine Dosis von 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Vergrößerung) und eine Dosis von 10 mg Rosuvastatin in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir (3,1-fache Vergrößerung). Tabelle 1. Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; in absteigender Reihenfolge) aus publizierten klinischen Studien Interagierendes Arzneimittel Rosuvastatin Veränderung in der Dosierungsschema Dosierungsschema Rosuvastatin AUC* Ciclosporin 75 mg BID auf 200 mg BID, 6 Monate 10 mg SID, 10 Tage 7,1-fach Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SID, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg SID, 7 Tage 2,1-fach Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 1,9-fach Eltrombopag 75 mg SID, 10 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg SID, 7 Tage 1,5-fach Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4-fach Dronedaron 400 mg BID Nicht verfügbar 1,4-fach Itraconazol 200 mg SID, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4-fach ** Ezetimib 10 mg SID, 14 Tage 10 mg, SID, 14 Tage 1,2-fach ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis Aleglitazar 0.3 mg, 7 Tage 40 mg, 7 Tage Silymarin 140 mg TID, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage 10 mg, 7 Tage Rifampin 450 mg SID, 7 Tage 20 mg, Einzeldosis Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis Fluconazol 200 mg SID, 11 Tage 80 mg, Einzeldosis Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 28% Baicalin 50 mg TID, 14 Tage 20 mg, Einzeldosis 47% * Daten dargestellt als x-fache Veränderung, repräsentieren ein einfaches Verhältnis zwischen gleichzeitiger Verabreichung und Einzeltherapie mit Rosuvastatin. Daten dargestellt als % Veränderung repräsentieren % Differenz relativ zur Einzeltherapie mit Rosuvastatin. Anstieg ist gekennzeichnet als, keine Veränderung als, Abnahme als. ** Mehrere Studien zu den Wechselwirkungen bei verschiedenen Dosierungen von Rosuvastatin wurden durchgeführt, die Tabelle zeigt das signifikanteste Verhältnis SID = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich Wirkung von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Vitamin K-Antagonisten Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die Einleitung der Behandlung oder eine Dosiserhöhung von Rosuvastatin bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin K-Antagonisten (z.b. Warfarin oder anderen Cumarin-Antikoagulanzien) behandelt werden, zu einer Vergrößerung der International Normalised Ratio (INR) führen. Eine Beendigung der Behandlung oder eine allmähliche Dosisreduktion von Rosuvastatin kann zu einer Verkleinerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR

7 wünschenswert. Orale Kontrazeptiva/Hormon-Ersatztherapie (HRT) Eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum resultierte in einer Vergrößerung der AUC von Ethinylestradiol und Norgestrel um 26% bzw. 34%. Diese erhöhten Plasmawerte sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Dosis von einem oralen Kontrazeptivum ausgewählt wird. Von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine HRT erhielten, sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen. Andere Arzneimittel Basierend auf Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird keine klinisch relevante Interaktion mit Digoxin erwartet. Kinder und Jugendliche Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Rosuvastatin ist in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete kontrazeptive Maßnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Stoffwechselprodukte der Cholesterin-Biosynthese essential für die Entwicklung des Fötus sind, überwiegt das mögliche Risiko einer Hemmung der HMG-CoA-Reduktase den Vorteil der Behandlung während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren ergeben begrenzte Nachweise einer Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Wenn ein Patient während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen. Bei Ratten wird Rosuvastatin in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt keine Daten in Bezug auf die Exkretion in die menschliche Muttermilch (siehe Abschnitt 4.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin Teva Tabletten auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Teva die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte beachtet werden, dass während der Behandlung fallweise Schwindel bei den Patienten auftreten kann. 4.8 Nebenwirkungen Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien wurden weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen aus den Studien ausgeschlossen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Basierend auf Daten aus klinischen Studien und von umfassender Erfahrung aus der Vermarktung zeigt die folgende Tabelle das Nebenwirkungsprofil von Rosuvastatin. Die untern angeführten Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: häufig ( 1/100 bis <1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100); selten ( 1/ bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1. Nebenwirkungen basierend auf Daten aus klinischen Studien und von Erfahrung nach Markteinführung Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem Endokrine Erkrankungen Diabetes mellitus 1 Psychiatrische Erkrankungen Depression Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel Polyneuropathie Gedächtnisverlust Periphere Neuropathie Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und

8 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Alpträume) Husten Dyspnoe Diarrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Konstipation Pankreatitis Übelkeit Bauchschmerzen Leber- und Gallenerkrankungen erhöhte Lebertransaminasen Gelbsucht Hepatitis Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritis Hautausschlag Urtikaria Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Myopathie (einschließlich Arthralgie Myositis) Rhabdomyolyse Stevens-Johnson- Syndrom Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie Sehnenerkrankung, manchmal als Komplikationen durch Ruptur Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Ödem 1 Die Häufigkeit wird davon abhängen, ob Risikofaktoren vorliegen (Nüchtern-Blutzucker 5,6 mmol/l, BMI >30kg/m 2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie in der Anamnese) oder nicht. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern tendiert die Inzidenz von Nebenwirkungen dazu, Dosisabhängig zu sein. Auswirkungen auf die Nieren Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulären Ursprungs, wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Verschiebungen der Werte des Proteingehalts im Urin von 0 oder Spuren bis zu ++ oder mehr wurden bei <1% der Patienten zu mancher Zeit während der Behandlung mit 10 mg und 20 mg und bei annähernd 3% der mit 40 mg Rosuvastatin behandelten Patienten gesehen. Eine geringfügige Erhöhung von 0 oder Spuren zu + wurde bei der Dosis von 20 mg beobachtet. In den meisten Fällen verringert sich die Proteinurie oder sie verschwindet spontan bei fortdauernder Therapie. Eine Begutachtung der Daten von klinischen Studien und die Erfahrungen nach der Markteinführung haben bis heute keinen kausalen Zusammenhang zwischen Proteinurie und akuter oder fortgeschrittener Nierenerkrankung ermittelt. Hämaturie wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten beobachtet, und Daten von klinischen Studien zeigen, dass das Auftreten gering ist. Auswirkungen auf die Skelettmuskeln Auswirkungen auf die Skelettmuskeln z.b. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz wurden bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten bei allen Dosen und, insbesondere bei Dosen >20g berichtet. Eine Dosis-abhängige Zunahme der Werte der Creatinkinase wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet; die Mehrzahl der Fälle war leicht, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die Werte der Creatinkinase erhöht sind (>5 x die obere Grenze der Normwerte), muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Auswirkungen auf die Leber Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei einer geringen Zahl von Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, eine Dosis-abhängige Erhöhung der Werte der Transaminasen beobachtet; die Mehrzahl der Fälle war leicht, asymptomatisch und vorübergehend. Über die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet: Funktionelle Sexualstörungen In Ausnahmefällen interstitielle Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4) Die Meldungshäufigkeit von Rhabdomyolyse, schwerwiegenden renalen und hepatischen Nebenwirkun-

9 gen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der 40 mg-dosis höher. Kinder und Jugendliche In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin über einen Zeitraum von 52 Wochen erhielten, wurden Creatininkinase-Erhöhungen >10xULN und Muskelsymptome nach Leibesübungen oder gesteigerter körperlicher Aktivität häufiger beobachtet als in klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich verglichen mit Erwachsenen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse Wien Österreich Fax: + 43 (0) Website: Überdosierung Es gibt keine spezifische Behandlung gegen eine Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderlichenfalls unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden. Die Leberfunktionswerte und die Werte der Creatinkinase sind zu überwachen. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer. ATC-Code: C10AA07. Wirkmechanismus Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, des die Stoffwechselrate limitierenden Enzyms, das das 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer des Cholesterins, umwandelt. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan bei der Senkung der Cholesterinwerte. Rosuvastatin erhöht die Anzahl an hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, beschleunigt dabei die Aufnahme und den Abbau von LDL, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber, wobei es die Anzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert. Pharmakodynamische Wirkungen Rosuvastatin senkt erhöhte Werte von LDL-Cholesterin, Gesamt-Cholesterin und Triglyceriden und es erhöht die Werte von HDL-Cholesterin. Es senkt auch den Gehalt an Apolipoprotein B, nicht-hdl-cholesterin, VLDL-Cholesterin, VLDL-Triglyceriden und erhöht die Werte von Apolipoprotein A-I (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin senkt ebenfalls die Werte der Verhältnisse LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin, Gesamt-Cholesterin/ HDL-Cholesterin und nicht-hdl-cholesterin/hdl-cholesterin, und the Apolipoprotein B/Apolipoprotein A-I. Tabelle 1: Dosis-abhängiges Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (angepasste mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert) Dosis N LDL- Gesamt- HDL- Triglyceride Cholesterin protein B protein A-I nicht-hdl- Apolipo- Apolipo- Cholesterin Cholesterin Cholesterin Placebo Eine therapeutische Wirkung wird innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Behandlung erhalten und 90% des maximalen Ansprechens auf die Behandlung wird in 2 Wochen erreicht. Das maximale Ansprechen auf die Behandlung wird üblicherweise nach 4 Wochen erreicht und wird danach beibehalten. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Rosuvastatin ist wirksam bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie, mit und ohne Hypertriglyceridämie, unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Alter, und bei besonderen Patientengruppen wie bei Diabetikern oder bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie. Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien zeigten, dass Rosuvastatin wirksam bei der Behandlung der Mehrzahl der Patienten mit Typ IIa und IIb Hypercholesterinämie (mittlerer Ausgangswert des LDL-Cholesterins von etwa 4,8 mmol/l), wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; etwa 80% der mit 10 mg behandelten Patienten erreichte die Richtwerte der EAS von LDL-

10 Cholesterin (<3 mmol/l). In einer großen Studie wurde 435 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie Rosuvastatin von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrations-Design verabreicht. Alle Dosen zeigten eine nützliche Wirkung auf die Parameter der Lipide und die Behandlungsziele wurden erreicht. Nach der Dosiseinstellung auf eine tägliche Dosis von 40 mg (12 Wochen der Behandlung), war das LDL-Cholesterin um 53% reduziert. Von den Patienten erreichten 33% die Richtwerte der EAS für die Werte des LDL-Cholesterins (<3 mmol/l). In einer offenen Studie mit forciertem Titrations-Design wurden 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie auf ihr Ansprechen auf die Behandlung mit Rosuvastatin mg untersucht. In der Gesamtpopulation betrug die mittlere Reduktion des LDL-Cholesterins 22%. In klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl an Patienten gezeigt, dass Rosuvastatin eine additive Wirksamkeit hat beim Senken der Werte der Triglyceride, wenn es in Kombination mit Fenofibrat angewendet wird, und beim Erhöhen der Werte von HDL-Cholesterin, wenn es in Kombination mit Niacin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Studie (METEOR), wurden 984 Patienten im Alter zwischen 45 und 70 Jahren und mit einem geringen Risiko für eine koronare Herzerkrankung (definiert als Framingham-Risiko <10% über 10 Jahre), mit einem Mittelwert an LDL-Cholesterin von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), aber mit subklinischer Atherosklerose (durch die Messung der Intima-Media-Dicke an der Carotis ermittelt), über 2 Jahre randomisiert auf die Gruppen 40 mg Rosuvastatin einmal täglich oder Placebo aufgeteilt. Rosuvastatin verlangsamte im Vergleich zu Placebo signifikant die Progressionsrate der maximalen Intima-Media-Dicke (CIMT) an 12 Messpunkten der Carotis um -0,0145 mm/jahr [95% Konfidenzintervall -0,0196, -0,0093; p <0,0001]. Die Änderung gegenüber den Ausgangswerten betrug -0,0014 mm/ Jahr (-0,12%/Jahr [nicht signifikant]) bei Rosuvastatin verglichen zu einer Progression von +0,0131 mm/jahr (1,12%/Jahr [p <0,0001]) bei Placebo. Es wurde noch keine direkte Korrelation zwischen der Reduktion der CIMT und der Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Die in der Studie METEOR untersuchte Patientenpopulation hatte ein geringes Risiko für eine koronare Herzerkrankung und repräsentiert nicht die Zielgruppe von Rosuvastatin 40 mg. Die Dosis von 40 mg sollte nur an Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem kardiovaskulärem Risiko verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.2). Aus der Begründung für die Anwendung von Statinen in der Primärprävention: Im Zuge einer Studie zur Evaluierung der Anwendung von Rosuvastatin (JUPITER) wurde die Wirkung von Rosuvastatin bezüglich des Auftretens von arteriosklerotischen, kardiovaskulären Erkrankungen bei Männern ( 50 Jahre) und Frauen ( 60 Jahre) bewertet. Die teilnehmenden Patienten wurden randomisiert mit Placebo (n = 8901) oder mit Rosuvastatin 20 mg einmal täglich (n = 8901) über einen durchschnittlichen Zeitraum von 2 Jahren behandelt. Die LDL Cholesterinkonzentration war, verglichen mit der Placebogruppe, in der Rosuvastatingruppe um 45% (p<0,001) reduziert. Im Zuge einer post-hoc Analyse einer Subgruppe von Hochrisikopatienten (1558 Patienten) mit einer basalen Framingham Risiko Beurteilung >20% wurde eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten (p=0,028) am kombinierten Endpunkt bei Rosuvastatin im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt. Die absolute Risikoreduktion der Ereignisrate pro 1000 Patienten- Jahren war 8,8. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p=0,193). Im Zuge einer post-hoc Analyse einer Subgruppe von Hochrisikopatienten (9302 Patienten insgesamt) mit einem basalen SCORE-Risiko 5% (extrapoliert um Patienten über 65 Jahre zu inkludieren) wurde eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten (p=0,0003) am kombinierten Endpunkt bei Rosuvastatin im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt. Die absolute Risikoreduktion der Ereignisrate pro 1000 Patienten-Jahren war 5,1. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p=0,076). In der JUPITER Studie beendeten 6,6% der mit Rosuvastatin und 6,2% der mit Placebo behandelten Patienten die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen. Die häufigste Ursachen, die zum Abbruch der Behandlung führten waren: Myalgie (0,3% Rosuvastatin, 0,2% Placebo), abdominale Schmerzen (0,03% Rosuvastatin, 0,02% Placebo) und Exanthem (0,02% Rosuvastatin, 0,03% Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen mit einer Zahl höher oder gleich der von Placebo waren Harnwegsinfektionen (8,7% Rosuvastatin, 8,6% Placebo), Nasopharyngitis (7,6% Rosuvastatin, 7,2% Placebo), Rückenschmerzen (7,6% Rosuvastatin, 6,9% Placebo) und Myalgie (7,6% Rosuvastatin, 6,6% Placebo). Kinder und Jugendliche In einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, 12 wöchigen Multicenter-Studie (n=176, 97 männlich, 79 weiblich) gefolgt von einer 40 wöchigen (n=173, 96 männlich, 77 weiblich), offenen Rosuvastatin-Dosistitrationsphase, erhielten Patienten im Alter von Jahren (Tanner Stadium II-V, Frauen mindestens 1 Jahr nach der Menarche) mit heterozygoter, familiärer Hypercholesterinämie 12 Wochen lang 5, 10 oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo täglich, gefolgt von einer Verabreichung von Rosuvastatin an alle Patienten täglich 40 Wochen lang. Bei Studienantritt waren ungefähr 30% der Patienten Jahre alt und ungefähr 17%, 18%, 40% und 25% waren im Tanner Stadium II, III, IV und V.

11 Der LDL-C Wert wurde mittels 5, 10 und 20 mg Rosuvastatin um jeweils 38,3%, 44,6%, und 50,0%, im Vergleich zu 0,7% bei Placebogabe reduziert. Am Ende der 40 wöchigen, unverblindeten Studie mit Titration bis zum Zielwert, in der bis zu einem Maximum von 20 mg täglich dosiert wurde, hatten 70 von 173 Patienten (40,5%) den LDL-C-Zielwert von weniger als 2,8 mmol/l erreicht. Nach 52 wöchiger Einnahme der Studienmedikation wurde keine Beeinflussung auf Wachstum, Gewicht, BMI-Wert oder sexueller Entwicklung festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Die Erfahrungen bezüglich Kindern und Jugendlichen in klinischen Studien sind begrenzt und die Langzeiteffekte von Rosuvastatin (>1 Jahr) auf die Pubertät sind nicht bekannt. Diese Studie (n=176) war nicht für die Gegenüberstellung von seltenen Nebenwirkungen angelegt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin nach annähernd 5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt annähernd 20 %. Verteilung Rosuvastatin wird umfassend von der Leber aufgenommen, die der primäre Ort der Cholesterinsynthese und der Clearance des LDL-Cholesterins ist. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt annähernd 134 l. Annähernd 90% von Rosuvastatin sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Biotransformation Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (annähernd 10%). In vitro Studien zum Metabolismus von Rosuvastatin mit menschlichen Hepatozyten zeigen an, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Iso- Enzym, während 2C19, 3A4 und 2D6 zu einem geringeren Ausmaß beteiligt waren. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind die N-desmethyl-Metaboliten und die Lacton-Metaboliten. Der N-desmethyl-Metabolit ist zu annähernd 50% weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Lacton-Form als klinisch inaktiv angesehen wird. Rosuvastatin ist für mehr als 90% der zirkulierenden Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase verantwortlich. Elimination Annähernd 90% der Dosis von Rosuvastatin wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht resorbiertem Wirkstoff) und der verbleibende Anteil wird im Urin ausgeschieden. Annähernd 5% werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit beträgt annähernd 19 Stunden. Die Eliminations-Halbwertszeit steigt nicht bei höheren Dosen. Das geometrische Mittel der Plasma-Clearance beträgt annähernd 50 Liter/Stunde (Variationskoeffizient 21,7%). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, involviert die Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber den Membran-Transporter Organic anion transporting polypeptide-c (OATP-C). Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig. Linearität Die systemische Exposition von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosis. Es gibt keine Veränderungen in den pharmakokinetischen Parametern nach mehrfachen täglichen Dosen. Besondere Patientengruppen Alter und Geschlecht Es gab keine klinisch relevanten Effekte von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin. Ethnische Zugehörigkeit Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten (Japanern, Chinesen, Philippinen, Vietnamesen und Koreanern) eine annähernd 2-fache Vergrößerung der medianen AUC und eine 2-fache Erhöhung der C max, verglichen mit Kaukasiern; Inder zeigen eine annähernd 1,3-fache Vergrößerung der medianen AUC und eine annähernd 1,3-fache Erhöhung der C max. Eine pharmakologische Populationsanalyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Patientengruppen. Einschränkung der Nierenfunktion In einer Studie bei Patienten mit variierenden Graden einer Einschränkung der Nierenfunktion, hatte eine leichte bis mäßig ausgeprägte Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-desmethyl-Metaboliten. Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) hatten verglichen mit gesunden Probanden eine 3-fache Erhöhung der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-desmethyl-Metaboliten. Bei Patienten, die einer Hämodialyse erhielten, waren die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin am Steady-state, annähernd 50% höher als bei gesunden Probanden. Einschränkung der Leberfunktion In einer Studie mit variierenden Graden einer Einschränkung der Leberfunktion gab es bei Patienten mit Werten der Child-Pugh-Skala von 7 oder darunter keinen Nachweis einer erhöhten Exposition zu Rosuvastatin. Zwei Patienten mit Werten der Child-Pugh-Skala von 8 und 9 zeigten jedoch eine Zunahme der systemischen Exposition von mindestens dem 2-fachen, verglichen mit Patienten mit niedrigeren Werten der Child-