/ November 2008

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1 - 2 - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Zweites Deutsches Fernsehen Redaktion Frontal 21 Unter den Linden Berlin Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (01888) Telefax: (0228) (01888) poststelle@bfarm.de Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (01888) 307- Bonn, / November 2008 Unerwünschte Arzneimittelwirkung / SSRI und Suizidalität Sehr geehrte Frau Randerath, sehr geehrter Herr Esser, Ihre Fragen möchten wir wie folgt beantworten. 1. Nach unseren Informationen ist Ihnen seit Juni 1984 bekannt, dass SSRI bei Patienten zu einem erhöhten Suizidrisiko führen kann. Trifft dies zu? Wenn ja, warum fordern Sie die SSRI-Hersteller erst 2007 auf, die Produktinformationen zu ändern? In den Jahren 1984/1985 stand nicht die Zulassung der ganzen Wirkstoffgruppe der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), sondern nur die Zulassung von Fluoxetin zur Diskussion. Nach Bewertung der 1984/1985 im Zulassungsverfahren für Fluoxetin, dem ersten in die Therapie eingeführten SSRI, damals vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien wurde das Nutzen-Schaden-Verhältnis vom damaligen Bundesgesundheitsamt (BGA) insgesamt, also für alle Wirkstoffstärken (20, 30, 40, 60 mg Fluoxetin je Kapsel / Tablette), als ungünstig erachtet und daher die Zulassung nach Anhörung der Zulassungskommission A versagt. Aus dieser Entscheidung kann nicht abgeleitet werden, dass sich damals allgemein die Erkenntnis ergeben habe, alle SSRI erhöhten in jedem Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 - 2 - Fall das Suizidrisiko für die Behandelten. Ob SSRI generell das mit der Grunderkrankung (ausgeprägte Depression) bekanntermaßen verbundene Suizidrisiko zusätzlich erhöhen, war zum damaligen Zeitpunkt den Studienergebnissen nicht zu entnehmen. Das BfArM hat in einem ersten Schritt im Jahre 2005 angeordnet, dass in den Produktinformationen von SSRI ein Hinweis auf ein generell erhöhtes Suizidrisiko bei Patienten mit Depressionen aufgenommen wird. Der Hinweis geht dann darauf ein, dass dieses Risiko insbesondere für Jugendliche besteht. Damit wurde das Ergebnis eines in der EU durchgeführten formellen Risikobewertungsverfahrens in Deutschland umgesetzt. Damals, im September 2005, wurden in Deutschland mit einem Stufenplanbescheid die Produktinformationen aller SSRI entsprechend geändert und damit waren die zuvor in den zuständigen Gremien der EU erarbeiteten einheitlichen Texte hinsichtlich eines erhöhten Risikos für das Auftreten einer Suizidalität von den pharmazeutischen Unternehmern zu übernehmen. Die Zulassungsänderungen erfolgten auf der Grundlage einer Entscheidung der Europäischen Kommission vom 19. August 2005 als Ergebnis eines Risikobewertungsverfahrens nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG. Derartige Kommissionsentscheidungen sind von den Mitgliedstaaten umzusetzen und diese haben dabei keinen Ermessensspielraum, auch nicht, was den Zeitpunkt der Umsetzung angeht. Nach Abschluss dieses Verfahrens wurden neuere Studienergebnisse vorgelegt, die eine Erweiterung der bisherigen Hinweise auf ein erhöhtes Suizidrisiko auch für Erwachsene erforderlich machten. Dieses neue Verfahren berücksichtigte neue Studiendaten, die erst nach Abschluss des genannten europäischen Risikobewertungsverfahrens bekannt geworden waren. Es wurde vom BfArM im Jahre 2007 eingeleitet. In einem weiteren Verfahren, das Anfang 2008 eingeleitet wurde, geht es um die Aufnahme weiterer spezifischer Hinweise, die für alle Antidepressiva Bedeutung haben (weitergehende Information zu allen diesen Verfahren auf der Web-Seite des BfArM). 2. Nach unseren Recherchen haben sich Vertreter des BGA Ende April 1985 mit Vertretern der Pharmafirma Lilly getroffen. Bei dieser Sitzung ging es um Nebenwirkungen von SSRI und um die suizidalen Risiken. Warum wurde das Medikament trotz der vielen Bedenken 1990 zugelassen? Können sie ausschließen, dass bei der Zulassung in Deutschland Korruption im Spiel war?

3 - 3 - Auch hier gehen wir davon aus, dass sich Ihre Frage auf den SSRI Fluoxetin und den Zulassungsantrag für Fluctin bezieht. Die Zulassung des Arzneimittels Fluctin wurde 1990 ausschließlich für die niedrigste beantragte Stärke (20 mg Fluoxetin je Kapsel) erteilt. Die Zulassung erfolgte auf einer im Vergleich zu 1985 breiteren Erkenntnisbasis, die sich aus weiteren, inzwischen abgeschlossenen klinischen Studien ergeben hatte. Die Zulassung beinhaltete auch Hinweise auf die Notwendigkeit, bestimmte Patientengruppen zu Beginn der Behandlung wegen eines möglicherweise erhöhten Suizidrisikos ärztlich zu überwachen und, wenn nötig, eine begleitende Anwendung eines beruhigenden Arzneimittels einzuleiten. Es liegen uns keinerlei Hinweise vor, die bezüglich dieses Zulassungsverfahrens einen Korruptionsverdacht gegen Mitarbeiter des BGA zuließen. 3. Wie viele Verdachtsfälle von Suiziden hat es seit der Zulassung im Zusammenhang mit der Anwendung des Wirkstoffes bzw. Arzneimittels in Deutschland gegeben? Wir gehen davon aus, dass diese Frage sich auf Fluoxetin bezieht, haben aber nach unserer telefonischen Rückfrage am 11. November 2008 die entsprechenden Zahlen für alle SSRI ermittelt. Dieser Recherche in der Datenbank des BfArM mit Berichten über Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen (im Folgenden: BfArM-Datenbank) wurden folgende definierte Standardbegriffe zur vollständigen Einbeziehung relevanter Nebenwirkungen zu Grunde gelegt: vollendeter Suizid, Depression suizidal, absichtliche Überdosis, absichtliche Selbstverletzung, Vergiftung vorsätzlich, Suizidgedanken, Suizidversuch, Selbstverletzungsabsichten, absichtliche Überdosierung mit mehreren Medikamenten, autoaggressives Verhalten, suizidales Verhalten. Nach diesen Kriterien ergeben sich die in der folgenden Tabelle dargestellten Berichtszahlen: Tabelle 1 der UAW-Berichte pro Stoff (Suizidalität unter Berücksichtigung der o.g. Begriffe) Citalopram 251 Escitalopram 83 Fluoxetine 171 Fluvoxamine 15 Paroxetine 134

4 - 4 - Sertraline 118 Dabei ist zu berücksichtigen, dass in einem Bericht auch mehr als einer dieser Wirkstoffe genannt worden sein kann. Der Bericht wurde dann entsprechend mehrfach gezählt. Insgesamt liegen dieser Verteilung 763 Verdachtsfälle zugrunde. Von diesen 763 Berichten sind in 115 Fällen tödliche Verläufe beschrieben worden. Die Verteilung auf die einzelnen Stoffe können Sie der nachstehenden Tabelle entnehmen, wobei auch hier die Berichte bei Nennung mehrerer dieser Wirkstoffe entsprechend mehrfach gezählt worden ist: Tabelle2 der UAW-Berichte pro Stoff (Suizidalität unter Berücksichtigung der o.g. Begriffe, tödliche Verläufe) Citalopram 26 Escitalopram 10 Fluoxetine 33 Fluvoxamine 4 Paroxetine 28 Sertraline 15 Die Zahlen in dieser und den folgenden Tabellen beruhen auf Berichten aus Deutschland seit erstmaliger Zulassung des jeweiligen Wirkstoffes bis heute. Bitte beachten Sie auch das folgende Caveat: Es handelt sich bei den Berichten sowohl um Spontanmeldungen als auch um Berichte aus systematisierten Untersuchungen, aus Projekten oder aus der Literatur. Die Meldungen sind dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte durch pharmazeutische Unternehmer, durch die Arzneimittelkommissionen der Heilberufe, direkt durch niedergelassene oder in Krankenhäusern tätige Ärzte sowie durch sonstige Meldequellen, z. B. von Patienten, berichtet worden. Es muss beachtet werden, dass es sich um Verdachtsfälle unerwünschte Arzneimittelwirkungen handelt, dass also ein Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht sicher belegt ist. Ferner lassen sich auf der Grundlage von Spontanberichten keine Aussagen darüber machen, wie häufig eine bestimmte unerwünschte Wirkung unter der Anwendung eines Arzneimittels vorkommt, da

5 - 5 - ein Bezug auf die der verabreichten Dosen nicht vorliegt, und dass deswegen auch vergleichende Angaben darüber, wie viel mal häufiger eine bestimmte unerwünschte Wirkung bei einem Arzneimittel im Verhältnis zu einem anderen Medikament auftritt, anhand solcher Berichte kaum möglich sind. Ergänzend dazu sind in Tabelle 3 die Berichte über unerwünschte Wirkungen der SSRI jeglicher Art mit tödlichem Verlauf aufgeführt und wiederum entsprechend mehrfach gezählt worden, wenn mehrere dieser Wirkstoffe im Bericht genannt worden sind. Tabelle 3 der UAW-Berichte pro Stoff (tödliche Verläufe unabhängig von Suizidalität) Citalopram 69 Escitalopram 15 Fluoxetine 47 Fluvoxamine 5 Paroxetine 51 Sertraline 29 Die folgende Tabelle 4 fasst, wie von Ihnen erbeten, zusammen, wie viele Berichte über unerwünschte Wirkungen uns insgesamt zu allen SSRI vorliegen. Auch hier sind die Berichte bei Nennung mehrerer dieser Wirkstoffe entsprechend mehrfach gezählt worden. Der Tabelle 4 liegen 5275 Fallberichte zugrunde. Tabelle 4 der UAW-Berichte pro Stoff Citalopram 1183 Escitalopram 397 Fluoxetine 1236 Fluvoxamine 294 Paroxetine 1512 Sertraline 698

6 Am fordern Sie die SSRI-Hersteller auf, bis zum 31. Mai 2007 die Produktinformationen zu ändern. Haben sich die Hersteller daran gehalten? Haben Sie kontrolliert, ob alle Hersteller die Produktinformationen geändert haben? Welche Hersteller haben die Produktinformationen nicht geändert? Welche Sanktionsmaßnahmen haben Sie gegen diese Hersteller eingeleitet? Uns liegen von allen in Deutschland ansässigen beteiligten pharmazeutischen Unternehmern Mitteilungen darüber vor, dass sie die 2007 für nötig gehaltenen Änderungen der Produktinformationen ihrer SSRI vorgenommen haben, soweit damals noch eine Zulassung bestand. Das BfArM wird nur noch einem im Ausland ansässigen pharmazeutischen Unternehmer gegenüber anordnen, die Textänderungen für eine Arzneimittelzulassung vorzunehmen. 5. Zu Strattera 6. Wie viele Verdachtsfälle von Suiziden hat es seit der Zulassung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel Strattera bei Kindern und Jugendlichen gegeben? 7. Wie viele unerwünschte Nebenwirkungsfälle hat es im Zusammenhang mit dem Arzneimittel Strattera seit der Zulassung bei Kindern und Jugendlichen gegeben? In der BfArM-Datenbank sind bis jetzt aus Deutschland insgesamt 234 Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen jeglicher Art im Zusammenhang mit der Anwendung von Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre erfasst. Darunter sind zwei Berichte über Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf, davon ein Bericht über einen vollzogenen Suizid. Wir hoffen, Ihnen hiermit ausreichend Informationen gegeben zu haben. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag gez. Dr. U. Hagemann