Frühe Arzneimittel-Nutzenbewertung

Transkript

1 Frühe Arzneimittel-Nutzenbewertung im Rahmen des AMNOG Auswirkung auf die Methodik vergleichender Nutzenbewertung Dr. Sandra Janatzek Fachbereich Evidenzbasierte Medizin Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen (MDS) Essen

2 Die methodischen Herausforderungen der frühen Nutzenbewertung Zu untersuchen: Ausmaß Bei Bedarf zu berücksichtigen: Subgruppenanalysen (z.b. 35a Abs 1 Satz 3 Nr. 4) Zusatznutzen? (A. vs zweckmäßige Vergleichstherapie) Ergebnissicherheit Indirekte Vergleiche (AM-NutzenV 5 Abs 5) Surrogatendpunkte (AM-NutzenV 5 Abs 5) Nicht-rand. Studien (AM-NutzenV 5 Abs 3) Dr. Sandra Janatzek 2

3 Fragestellung Welche Auswirkungen haben diese Anforderungen Subgruppenanalysen berücksichtigen ggf. indirekte Vergleiche berücksichtigen ggf. Surrogatendpunkte berücksichtigen ggf. nicht-randomisierte Studien berücksichtigen Ausmaß des Zusatznutzen quantifizieren auf die Methodik der Bewertung des Zusatznutzens von Arzneimitteln im Rahmen der Frühbewertung Arzneimitteln außerhalb der Frühbewertung nicht-medikamentösen therapeutischen Maßnahmen? Dr. Sandra Janatzek 3

4 Subgruppenanalysen werden in der frühen Nutzenbewertung häufig gefordert sein, z.b. bedingt durch Abweichungen zwischen Studienpopulation und Zulassungspopulation Unterteilung der Zulassungspopulation in Teilpopulationen durch G-BA im Zuge der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Studienpopulation Zulassungspopulation Teilpop.1 Teilpop.2 Teilpop.3 Dr. Sandra Janatzek 4

5 Subgruppenanalysen In dieser Situation kann von der Analyse der betreffenden Teilpopulation i.r. nicht erwartet werden, dass sie vorab geplant war beim Randomisierungsprozess berücksichtigt wurde das multiple Niveau einhält nur bei Vorliegen eines sign. Interaktionstests durchgeführt wird ausreichende Power besitzt, um einen Unterschied (A vs Vergleichstherapie) aufdecken zu können oder gar nachweisen zu können, dass der Therapieeffekt eine gewisse Schwelle übersteigt ( Ausmaß Zusatznutzen) Folgerung? Dr. Sandra Janatzek 5

6 Subgruppenanalysen Folgerung: Die Aspekte 1-4 sollten Bewertung der Ergebnissicherheit nicht beeinflussen (?) Aspekt 5 (Power): FRAGE: Ist es vertretbar, nach Darstellung der Subgruppenanalyse, sofern ein überzeugender Nachweis der Homogenität der Subgruppen erbracht werden kann, das Ergebnis der Gesamt-Zulassungspopulation als Ergebnis der betreffenden Subgruppe heranzuziehen (ggf. unter Herabstufung der Ergebnissicherheit)? Frage der Anwendbarkeit (externe Validität) Studienpopulation Zulassungspopulation Teilpop.1 i.r. nicht eindeutig beantwortbar, muss entschieden werden (Wertentscheidung!) Teilpop.3 Teilpop.2 Dr. Sandra Janatzek 6

7 Subgruppenanalysen Hinweis: Die obigen Überlegungen beziehen sich auf vom G-BA geforderte Subgruppenanalysen! Dr. Sandra Janatzek 7

8 Subgruppenanalysen - Konsequenz Perspektivisch wünschenswert: Zulassungsstudien so ausgestalten, dass die vom G-BA definierten Teilpopulationen mit der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie soweit wie möglich berücksichtigt werden: ggf. weiterer Therapiearm für Teilpopulation oder länderspezifisch unterschiedliche Kontrollinterventionen für die Teilpopulation (?) ggf. vorab geplante Subgruppenanalysen Dr. Sandra Janatzek 8

9 Indirekte Vergleiche Das explizite Öffnen für indirekte Vergleiche ist neu. A B Methodik ist noch in der Entwicklung Konsens: unadjustierte indirekte Vergleiche ( Aufbrechen der Randomisation) sind nicht valide Stattdessen: adjustierter indirekter Vergleich, Netzwerk-Metaanalyse (MTC-Metaanalyse),... Grundvoraussetzung: Es liegen aussagekräftige RCT vor!!! Idee: Die Randomisation der Studien wird nicht aufgebrochen. Knackpunkt: Konsistenz-Annahme Z.B.: logor (A vs B) = logor (A vs C) logor (B vs C) Würde man in den (A vs C)-Studien A durch B ersetzten, so ergäbe sich der selbe Therapieeffekt wie in den (B vs C)-Studien, und umgekehrt. C Dr. Sandra Janatzek 9

10 Indirekte Vergleiche Prüfung der Konsistenz gerade in solch kleinen Netzwerken problematisch A B Bei Design-Unterschieden: Sind sie Effektmodifikatoren? i.r. nicht eindeutig beantwortbar, muss entschieden werden (Wertentscheidung!) C Netzwerk könnte vergrößert werden ABER: In der frühen Nutzenbewertung können indirekte Vergleiche (nur) dann eingesetzt werden, wenn keine aussagekräftige direkte Vergleichsstudie zum interessierenden Vergleich vorliegt (AM- NutzenV, 5 Abs 5). GERADE DANN ist Aussagekraft von Netzwerk-Metaanalysen fraglich (Schöttker et al. 2009) Ableitung von Aussagen hoher Ergebnissicherheit aus indirekten Vergleichen derzeit nicht möglich. Dr. Sandra Janatzek 10

11 Indirekte Vergleiche Gibt es Auswirkungen auf die Methodik der Zusatznutzen- Bewertung außerhalb der Arzneimittel-Frühbewertung? THESE: Bei der Arzneimittel-Frühbewertung sind dieselben Anforderungen an die Ergebnissicherheit zu stellen wie bei der Bewertung des Zusatznutzens von Arzneimitteln außerhalb der Frühbewertung Nicht-medikamentösen therapeutischen Maßnahmen. Es gibt keinen Grund, bei der Arzneimittel-Frühbewertung einen niedrigeren Maßstab anzulegen. Indirekte Vergleiche müssen auch hier berücksichtigt werden, sofern keine aussagekräftige direkte Vergleichsstudie vorliegt. Bei nicht-medik. therap. Maßnahmen wird Grundvoraussetzung (Vorliegen aussagekräftiger RCT) häufig nicht erfüllt sein. Wesentlich: Herabstufung der Ergebnissicherheit Dr. Sandra Janatzek 11

12 Ausmaß des Zusatznutzens AM-NutzenV sieht 6-kategorielle Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens vor: erheblich / beträchtlich / gering /... IQWIG-Vorschlag zur indikationsübergreifenden Operationalisierung: gewünschter wahrer Effekt (Festlegung) Liegt das Konfidenzintervall komplett unterhalb dieses Wertes? 0,85 Vorteil 1 Nachteil Auszug aus Tabelle 32, Dossierbewertung zu Ticagrelor 12

13 Ausmaß des Zusatznutzens Frage: Bildet diese Operationalisierung die Wertvorstellungen der Versichertengemeinschaft näherungsweise ab? Beispiel: Effektmaß (RR) Setting 1: wahre Mortalitätsrate unter Vergleichstherapie: 70% wahre Mortalitätsrate unter neuem Arzneimittel: 35% Setting 2: wahre Mortalitätsrate unter Vergleichstherapie: 6% wahre Mortalitätsrate unter neuem Arzneimittel: 3% RR = 0,50 RR = 0,50 Wunsch nach Operationalisierung verständlich. Auch realistisch? FRAGE: Ist eine themen- und indikationsspezifische Abwägung ohne formale Operationalisierung angesichts der Multidimensionalität vertretbar / angemessen? Auswirkungen auf Zusatznutzenbewertung außerhalb Frühbewertung? Ja, zumindest auf Relevanz-Bewertung 13

14 Fazit Die frühe Arzneimittel-Nutzenbewertung hat Auswirkungen auf Methodik der Zusatznutzen-Bewertung sowohl im Arzneimittel- Bereich als auch im Bereich der nicht-medikamentösen therapeutischen Maßnahmen Die Auswirkungen lassen sich an den Auswahlkriterien für Studien darstellen: Endpunkte: keine wesentliche Änderung zu erwarten Studiendesign: keine wesentliche Änderung zu erwarten Komparator: Verengung zu erwarten, da o die ermittelten zweckmäßigen Vergleichstherapien auch bei anderen Bewertungen im Indikationsgebiet anzuwenden sind o das systematische Vorgehen zur Ermittlung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vorbildcharakter hat Weitung durch Einbezug indirekter Vergleiche Dr. Sandra Janatzek 14

15 Fazit Vision: Geeignete Ausgestaltung zukünftiger Zulassungsstudien Die Frühbewertung stößt spannende + wichtige methodische Diskussionen an. Diese können die Methodik der Zusatznutzen-Bewertung befruchten und weiterentwickeln. Dr. Sandra Janatzek 15