Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.)

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1 Aus der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III (Direktor: Prof. Dr. K. Werdan) und dem Institut für Humangenetik und Medizinische Biologie (Direktor: Prof. Dr. I. Hansmann) an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Untersuchungen zum Stellenwert ausgewählter genetischer Marker bei Patienten mit koronarer Makroangiopathie im Vergleich zu koronarangiographisch unauffälligen Vergleichspersonen aus dem mitteldeutschen Raum Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg von Dirk Rehfeld geboren am 08. April 1976 in Wittenberg Gutachter: 1. Prof. Dr. Hansmann 2. PD Dr. Taubert 3. Prof. Dr. Morawietz (Dresden) urn:nbn:de:gbv: [

2 Kurzreferat und bibliographische Beschreibung Überblick: In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen einer klinischen Studie Untersuchungen zu ausgewählten koronaren Risikofaktoren in einer mitteldeutschen Population an europäischen Kaukasiern durchgeführt. Es wurde geprüft, ob für diese Risikofaktoren eine Assoziation zum angiographischen Koronarbefund nachgewiesen werden kann. Hierzu wurden zwei alters- und geschlechtsgepaarte Probandenstichproben mit angiographisch gesichertem Koronarbefund erhoben: eine Gruppe von 95 Koronarpatienten mit mindestens 70%iger Verengung eines Hauptgefäßes und einem Erkrankungsalter vor dem 56. Lebensjahr sowie eine Vergleichsgruppe von 95 Probanden mit angiographisch gesichertem unauffälligem Koronarbefund. Für die Beurteilung der Häufigkeitsverteilungen der geprüften genetischen Varianten in der angiographisch untersuchten Stichprobe wurden 470 unselektierte anonymisierte Langzeit-Blutspender der gleichen geographischen Region, ebenfalls europäische Kaukasier, herangezogen. Untersuchte genetische Varianten: In der vorliegenden Arbeit wurden der TNFß-NcoI-SNP im Intron 1, die FaktorV-Leidenmutation und der Angiotensinogen-T174M-SNP an einer mitteldeutschen Population von 660 Kaukasiern auf Assoziation zur KHK untersucht. Ergebnisse: Die Inzidenz koronarer Herzerkrankungen war in der untersuchten Population nicht mit den Genotypen des TNFß-NcoI-SNP im Intron 1 (n=463) assoziiert. Ein signifikanter Unterschied in der Verteilung der Genotypenrelationen und Allelfrequenzen zwischen den koronar auffälligen Patienten und Blutspendern ließ eine Beeinflussung metabolischer Faktoren vermuten. Es fand sich eine Tendenz zu vermehrten Auftreten des G- Allels mit zunehmender Ausprägung der koronaren Herzkrankheit ohne Signifikanz. Heterozygote Allelträger des TNFß-NcoI-SNP besaßen einen signifikant niedrigeren Serumcholesteringehalt in der untersuchten Population. Die Leidenmutation des Faktor V (n=644) und der Angiotensinogen-T174M-Polymorphismus (n=640) waren in der untersuchten mitteldeutschen Population nicht mit dem angiographisch gesicherten Koronarbefund assoziiert. Jedoch war beim Angiotensinogen-T174M-Polymorphismus eine protektive Tendenz des T-Allels gegenüber dem Wildtyp zu verzeichnen. Rehfeld, Dirk: Untersuchungen zum Stellenwert ausgewählter genetischer Marker bei Patienten mit koronarer Makroangiopathie im Vergleich zu koronarangiographisch unauffälligen Vergleichspersonen aus dem mitteldeutschen Raum. Halle, Univ., Med. Fak., Diss., 67 Seiten, 2004

3 Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der Abkürzungen 1 Einleitung Risikofaktoren für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit Das Zytokin TNF ß und seine Bedeutung in der Atherogenese Gerinnungsfaktor V und atherosklerotische Gefäßwandprozesse Angiotensinogen als wichtige Komponente des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems Zielstellung Material und Methoden Studienkollektiv Studienkonzept Erhebung der Krankengeschichte Biochemische Labordiagnostik und molekulargenetische Untersuchung Durchführung der Koronarangiographie Genotypisierung NcoI-Polymorphismus des TNF ß - IVS1+90A>G Leiden-Polymorphismus des Faktors V - c.1691g>a T174M-Polymorphismus des Angiotensinogen - c.659c>t Statistische Auswertung Ergebnisse Charakterisierung der Studienteilnehmer... 18

4 4.2 Prüfung der Genpolymorphismen auf Assoziation zur Koronaren Herzkrankheit TNFß-NcoI-Polymorphismus FaktorV-Leiden-Polymorphismus Angiotensinogen-T174M-Polymorphismus Untersuchung der genetischen Varianten im Kontext zum Ausprägungsgrad der KHK Einfluss des Genotyps auf ausgewählte Blutgerinnungs- und Lipidparameter sowie die Expression klassischer koronarer Risikofaktoren Untersuchung der Familienanamnese Diskussion Die Bedeutung des TNFß-NcoI-Polymorphismus bei der koronaren Herzkrankheit Die Rolle der Leidenmutation des Faktor V bei der Ausbildung der Koronaren Atherosklerose Angiotensinogen-T174M-Polymorphismus und koronares Risiko Einschränkende Aspekte Perspektiven Zusammenfassung Literaturverzeichnis Thesen Anlagen

5 Verzeichnis der Abkürzungen A Adenin (Base) Abb. Abbildung ACE Angiotensin-I-konvertierendes Enzym AGT Angiotensinogen APC aktiviertes Protein C Apo AI Apolipoprotein AI Apo B100 Apolipoprotein B100 AT III Antithrombin III bp Basenpaare BS Blutspender BMI Body mass index C Cytosin (Base) CAD engl.: Coronary Artery Disease cdna komlementäre Desoxyribonukleinsäure Cl Konfidenzintervall CMV Cytomegalievirus DNA Desoxyribonukleinsäure etc. et cetera ECTIM Etude Cas-Temoin de I Infarktus du Myocarde F V Faktor V F VII Faktor VII HDL High-density Lipoprotein homog. homogen HRS Harnsäure Intra- und Extravasation Hindurchwandern durch das Gefäßendothel IU Internationale Einheiten J. Jahre KHK Koronare Herzerkrankung LDL Low-density Lipoprotein Lp(a) Lipoprotein(a) LRP1 LDL receptor-related protein

6 LTA MHC M MI modif. Mnl I Nco I OR PAI-1 PC PCR PS PTCA RF RAAS SD SNP TCHOL TG TNFα TNFß T T Tab. vs. Lymphotoxin alpha (entspricht Tumornekrosefaktor beta) Major-Histocompatibily-Complex Metheonin (Aminosäure) Myokardinfarkt modifiziert eine Restriktionsendonuklease eine Restriktionsendonuklease Odds Ratio Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-Komplex-1 Protein C Polymerase-Chain-Reaction Protein S perkutane transluminale Koronarangioplastie Risikofaktor Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Standardabweichung vom Mittelwert Singlenukleotidpolymorphismus Totalcholesterol Triglyzeride Tumornekrosefaktor alpha Tumornekrosefaktor beta Threonin (Aminosäure) Thymin (Base) Tabelle versus