BMP / TGF-ß Receptor. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 BMP / TGF-ß Receptor Prof. Dr. Albert Duschl

2 Biologische Regelsysteme Behalten Sie bitte im Gedächtnis, daß biologische Systeme immer wieder vor vergleichbaren Aufgaben stehen, bei denen es darum geht, aus internen Vorgaben und externen Signalen die Reaktion mit den grössten Selektionsvorteilen abzuleiten. Zur Lösung dieses Problems verwendet die Natur immer wieder die gleichen Methoden der Signalverrechnung, wie Rückkopplung, konditionelle Signalweiterleitung, Wechselwirkung aktivierender und inhibierender Stimuli etc. Die Abbildung rechts zeigt das Paarungsritual eines Grashüpfers. Es ist kein Zufall daß das Diagramm dem einer Signalkaskade ähnlich sieht. Sie finden komplexe Signalprozesse in Neurologie, Immunologie, Verhalten etc. Die Mechanismen sind durchaus ähnlich. Edward O. Wilson: Sociobiology.

3 Transkriptionsregulation Etwa Proteinfaktoren werden benötigt, um die Transkription von Gensequenzen zu erlauben. Diese Faktoren sind ständig präsent und werden von regulierenden, DNA-bindenden Proteinen (Transkriptionsfaktoren) gesteuert. Das menschliche Genom enthält ca Gene für Transkriptionsfaktoren. Ihre Einteilung in Familien erfolgt klassisch nach Sequenz und / oder Struktur, besonders nach ihren DNA-Bindungs- und Transaktivierungs-Domänen, weil Transkriptionsfaktoren diese beiden Funktionen immer haben müssen (manchmal verteilt auf zwei verschiedene Proteine). Problem: Die verschiedenen Domänen weisen Proteine manchmal unterschiedlichen Proteinen zu (Domain-Shuffling). Weiteres Problem: Oft sind die Strukturen erhalten, aber nicht die Funktionen. Alternativ lassen sich Transkriptionsfaktoren nach ihrer Funktion einteilen.

4 Transkriptionsfaktoren Signalabhängige Transkriptionsfaktoren werden reguliert durch interne Signale (e.g. DNA-Schädigung, missgefaltete Proteine, niedrige Lipidspiegel) externe Signale die innen wirken (Steroide, ca. 50 Rezeptoren, bis auf GR alle im Kern) und externe Signale die extern, also durch Membran-Rezeptoren vermittelt wirken. From: Brivanlou and Darnell, Science 295: (2002)

5 Regulationsprinzipien Transkriptionsfaktoren können permanent aktiv sein (manche Gene werden ja permanent transkribiert). Konstitutive Faktoren sind im Kern präsent, aber inaktiv. Sie werden über Signalketten aktiviert, normalerweise durch Serin- Phosphorylierung. Latente Faktoren sind im Cytoplasma vorhanden und werden erst nach Aktivierung in den Kern transportiert. From: Brivanlou and Darnell, Science 295: (2002)

6 Allgemeine Prinzipien Signalübertragung kann verschieden gegliedert werden. Abbas fallen z.b. fünf Hauptwege ein. Notch haben wir nicht gehabt. Dafür würden wir doch Antigenrezeptoren für ganz schön wichtig halten. Die Serin/Threonin Kinase Rezeptoren fehlen auch, sie send aber jetzt erst dran.

7 TGF-ß TGF-ß ist ein sezerniertes Cytokin. Es kann von allen Immunzellen produziert werden, z.b. B, T R 1, DC und Makrophagen. TGF-ß unterdrückt Wachstum, Differenzierung und Aktivierung durch andere Cytokine. Es hat also wachstumshemmende und immunsuppressive Aufgaben. Störungen seiner Signalübertragung sind assoziiert mit Autoimmunität, Entzündung und Krebs. Der TGF-ß Rezeptor ist ein Heterodimer (RI und RII) aus zwei transmembranen Serin/Threonin Rezeptorkinasen. Die Signalübertragung läuft über SMADs. BioCarta

8 SMAD Der Name SMAD leitet sich ab von MAD, einem Drosophila-Protein (mothers against decapentaplegic) und von SMA (smaller worms), einem Gen aus Caenorhabditis. SMADs sind Tumorsuppressoren und Transkriptionsfaktoren. Regulatorische SMADs, im Fall von TGF-ß SMAD2 und SMAD3, werden durch die Rezeptorkinase phosphoryliert, assozieren mit dem Co-SMAD SMAD4 und wandern in den Kern. In inaktiven Zustand werden SMADs durch Adaptermoleküle wie SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) am Rezeptor zurückgehalten. BioCarta

9 SMAD Reloaded Die SMAD-abhängigen Signalwege sind eng mit anderen vernetzt. Beispielsweise aktiviert der TGF- Rezeptor auch die ras-verwandten Rho und Rac. Sowohl TGF- als auch BMP- Rezeptoren aktivieren auch MAP- Typ Kinasen (p38, JNK). Wenn Sie ein so unübersichtliches Schema sehen, dann suchen Sie nach bekannten Molekülen, dann finden Sie sich rasch zurecht. Beachten Sie auch hier wieder die gemeinsame Vewendung von SAMD4 in den aktiven Transkriptionsfaktor-Komplexen.

10 TGF-ß/BMP Superfamilie Es gibt mehr als 30 TGFß-artige Proteine im Menschen. Man unterscheidet zwei Hauptgruppen, die TGF/Activin und BMP/GMP-Familien. Sie verwenden verschiedene Typen von R-SMADs, aber SMAD4 ist immer das Co-SMAD. (Es gibt auch noch inhibitorische SMADs wie SMAD 6 und SMAD 7). Dazu kommen inhibitorische Liganden wie Inhibin. From Miyazono, Kusanag and Inoue, J. Cell. Phys. 187: (2001)

11 Assoziierte Krankheiten Aus den assoziierten Krankheitsbildern sieht man, daß die TGF-ß / BMP - Familie hauptsächlich mit Wachstumskontrolle und mit Embryonalentwicklung zu tun hat. Tumorprogression geht oft auf Verlust von TGF-ß- oder SMAD-Signalkompetenz zurück. BMPs sind verantwortlich für Anlage, Umbau und Reparatur von Knochen. GDFs sind für Knorpel und Sehnen zuständig. From Miyazono, Kusanag and Inoue, J. Cell. Phys. 187: (2001)

12 Smad 4 im Coloncarcinom Tumorprogression erfordert normalerweise die sequentielle Mutation von Proto- Oncogenen und Tumorsuppressoren. Das am besten untersuchte Beispiel ist das Coloncarcinom, mit mindestens 4 Progressionsstufen. Der Verlust der Tumorsuppressoren bewirkt am Ende Malignität und Metastasierung. From Schwarte-Waldhoff, BioSpektrum 9:260ff (2003)

13 BMP-Anwendung BMPs sind in der Knochenregeneration klinisch interessant. Am Verletzungsort werden BMPs produziert. Dem Konzentrationsgradienten der BMPs folgend wandern Vorläuferzellen für Knochenbildungszellen in die Defektstelle ein und differenzieren unter dem Einfluß hoher BMP-Konzentrationen in funktionelle Osteoblasten um. BMPs können sogar in völlig fremden Geweben nicht vorgesehene (ektope) Knochenbildung auslösen. Gezeigt ist dies rechts im Oberschenkelmuskel der Ratte. BMP-2 und BMP-7/OP-1 werden zur Förderung von Knochenreparatur klinisch verwendet. Norbert Kübler, MKG-Chirurgie, Universität Würzburg

14 Knochenreparatur Ohne BMPs gibt es auch Heilung, aber in Problemfällen wird entweder der Defekt nur durch schnell einwachsendes Bindegewebe ersetzt, oder es entsteht ein mechanisch schwacher Knochen mit wenig Knochenmatrix. Es ist zu vermuten daß die verschiedenen BMPs nicht identisch wirken, aber dieser Punkt ist nicht gut verstanden. BMP wurde durch seine hohe Stabilität in Knochenpräparationen entdeckt - es ist kaum dauerhaft zu denaturieren und wirkt über alle Speziesgrenzen. Drosophila-Homologe haben Funktionen bei der Flügelbildung. both figures Norbert Kübler, MKG-Chirurgie, Universität Würzburg

15 Ihr Job? Die Pipelines der Pharmaforschung sind nicht so gut gefüllt wie man es sich wünschen würde. Input von Universitäten, Biochech und Pharma ist dringend erforderlich. Nature, 468:139 (2010)

16 Ihr Modell? Die Rippenqualle Mnemipsis leidyi (Meerwalnuss) hat etwa Gene (Ryan et al., Science 342:1336 (2013). Was lernen wir daraus? Zwei Dinge: 1) Diese Gene müssen reguliert werden und Signalwege sind evolutionäre Kernels. Informationen e.g. über Protein/Protein Wechselwirkungen können über sehr unterschiedliche Organismen hin konserviert sein. Haben Sie Phantasie was Modellorganismen angeht. 2) Der Mensch ist nicht eine Rippenqualle plus weiterer Gene. Die Information darüber welche Gene im Lauf der Evolution verloren gingen kann sehr wertvoll sein. Denken Sie an Risikofaktoren in der DNA. Wikimedia

17 Signaltransduktion für Sie Wenn Sie damit so nicht reich werden sollten Sie jedenfalls die Augen nach anderen Möglichkeiten offen halten. Ich wünsche Ihnen eine erfolgreiche Klausur und weiterhin ein schönes Modul. The New Yorker