Apremilast. ArzneimittelPROFIL Dermatologie. Psoriasis. Juni 2016

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1 Psoriasis Juni 2016 ArzneimittelPROFIL Dermatologie

2 , Juni 2016 ArzneimittelPROFIL Dermatologie Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Michael Binder, Wien OÄ Priv.-Doz. Dr. Christine Hafner, St. Pölten Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller, Wien Assoc.-Prof. Mag. Dr. Roland Lang, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen, Innsbruck Prim. Univ.-Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Ao. Univ.-Prof. Dr. Gudrun Ratzinger, Innsbruck Priv.-Doz. Dr. Erika Richtig, Graz Prim. Univ.-Prof. Dr. Matthias Schmuth, Innsbruck Prim. Univ.-Prof. Dr. Franz Trautinger, St. Pölten Univ.-Prof. Dr. Iris Zalaudek, Graz Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. Dr. Elisabeth Riedl (Klinik), Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt (Präklinik), Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, AKH Wien und Medizinische Universität Wien Offenlegung von Interessenkonflikten Riedl: Beratungstätigkeit, Teilnahme an Advisory Boards, Referententätigkeit und/ oder Durchführung klinischer Studien für AbbVie, Amgen, Astellas, Celgene, Janssen, Eli-Lilly, Maruho, Merck & Co., Merck Sharp Dohme, Novartis, Pfizer. Wolzt: Vorträge und Beratungstätigkeit für Celgene. Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: , Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/ , Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristin: Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, medizin-medien.at, Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020 Linz, Offenlegung gemäß 25 Mediengesetz siehe Auflage: 1500 Exemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Celgene: erstellt 6/2016; PK/1482/ Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. ISSN (Print) ISSN X (Online) Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.

3 Psoriasis Elisabeth Riedl, Michael Wolzt Abstract Psoriasis ist eine immunpathologische, chronisch entzündliche Erkrankung, die auf eine polygenetische Disposition zurückgeht und durch vielfältige Triggerfaktoren induziert werden kann. In den westlichen Industrienationen sind 2 3% der Bevölkerung von der Erkrankung betroffen. Die häufigste Manifestation ist die chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris), die bei 85 90% der erwachsenen Patienten auftritt. ist ein neues Medikament zur Behandlung der mittelschweren und schweren Plaque-Psoriasis, das durch die Hemmung der Phosphodiesterase 4 einen Anstieg von intrazellulärem cyclischem Adenosinmonophosphat (camp) bewirkt und so zu einer Dämpfung der Entzündungsreaktion führt. Die Wirksamkeit von in der Behandlung der Psoriasis wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht und anhand verschiedener klinischer und psychologischer Scores dokumentiert. Primärer Endpunkt war die 75%-ige (ESTEEM 1) bzw. 50%- ige (ESTEEM 2) Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) in Woche 16. In beiden Studien erreichten signifikant mehr Patienten in der -Gruppe den primären Endpunkt (33,1% PASI-75, ESTEEM 1; 35,8% PASI-50, ESTEEM 2) als unter (5,3%; p<0,0001). Unter erzielte auch ein signifikant höherer Anteil der Patienten einen spga (static Physician Global Assessment) von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (nahezu erscheinungsfrei) verglichen mit (ESTEEM 1: 21,7% vs. 17,8%; p<0,0001). führte auch zu einer signifikanten klinischen Verbesserung bei Befall der Kopfhaut und bei Nagelbefall, zur Abnahme von Pruritus und war mit positiven Auswirkungen auf die Lebensqualität verbunden. Die Langzeitwirksamkeit wurde durch anhaltende Effekte bis Woche 52 nachgewiesen. erwies sich in den klinischen Studien als sicher und gut verträglich. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren mild und transient. Am häufigsten wurden gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet. Weiters traten Gewichtsabnahmen auf, die meist 5% des Körpergewichts betrugen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten psychiatrischer Ereignisse zwischen den Wirkstoff- und den gruppen registriert. Inhalt 1. Einleitung Wirkmechanismus Pathogenetische Grundlagen der Psoriasis Bedeutung der Phosphodiesterase Wirkmechanismus und Effekte Pharmakokinetik Pharmakodynamik Wirksamkeit Phase-II-Studien Phase-III-Studien ESTEEM 1 und Verträglichkeit Dosierung und Verabreichung Zulassungsstatus Bewertung und Aussichten Abkürzungen Literatur Eigenschaften von Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 30mg zweimal täglich, wobei ein initiales Titrationsschema (7. Dosierung) einzuhalten ist. Die Einnahme wird morgens und abends im Abstand von etwa zwölf Stunden empfohlen und ist unabhängig von den Mahlzeiten. Aufnahme und Verteilung Bioverfügbarkeit (absolut)...73% t max...2,5h Verteilungsvolumen...87l Plasmaproteinbindung...68% t ½...9h Metabolisierung und Elimination wird umfassend metabolisiert und zu einer Reihe von Metaboliten abgebaut. Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Wirkstoff finden sich etwa 58% der Radioaktivität im Urin und 39% in den Faeces. Unverändert finden sich etwa 3% der Dosis im Urin und 7% in den Faeces. ArzneimittelPROFIL Juni

4 1. Einleitung Bei der Psoriasis handelt es sich um eine immunpathologische, chronisch entzündliche Erkrankung, die auf eine polygenetische Disposition zurückgeht und durch vielfältige Triggerfaktoren induziert werden kann. Schätzungen zufolge sind in den westlichen Industrienationen 2 3% der Bevölkerung betroffen (Augustin et al. 2010). Die häufigste Manifestation ist die Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris), die bei 85 90% der erwachsenen Patienten auftritt (Griffiths & Barker 2007, Nestle et al. 2009). Sie ist durch erhabene, scharf begrenzte, erythematöse und mit silberweißen Schuppen bedeckte Herde gekennzeichnet, die aus einer Hyperplasie der Epidermis aufgrund einer erhöhten Mitoserate und vorzeitigen Reifung mit unvollständiger Verhornung der basalen Keratinozyten resultiert. His tologische Parameter sind Hyperparakeratose, Akanthose, Papillomatose und intraepidermale Ansammlungen von neutrophilen Granulozyten (Munro-Abszesse). Typische Lokalisationen der Läsionen sind Ellbogen, Knie, Rücken und Sakralregion, sie können aber am gesamten Körper auftreten. Besonders häufig sind auch die behaarte Kopfhaut und die Nägel betroffen. Neben der psychologischen Belastung durch das stigmatisierende Erscheinungsbild der Erkrankung ist ein oft quälender Juckreiz das häufigste Begleitsymptom der Plaque-Psoriasis. Zwei aktuelle Überblicksarbeiten zeigen relativ hohe Therapieabbruchraten bei der Behandlung mit konventionellen systemischen Wirkstoffen und Biologika aufgrund von Aspekten der Verträglichkeit, Sicherheit, Wirksamkeit, Therapieüberwachung oder der Verabreichung durch Injektionen (Armstrong et al. 2013, Lebwohl et al. 2014). In einer US-amerikanischen Erhebung waren 52,3% der Patienten mit der Behandlung nicht zufrieden (Armstrong et al. 2013). Daten aus den USA und Europa haben eine Therapieabbruchrate von 57% ergeben (Lebwohl et al. 2014). 2. Wirkmechanismus 2.1. Pathogenetische Grundlagen der Psoriasis Man geht davon aus, dass es sich bei der Psoriasis um eine Dysregulation des Immunsystems handelt. Als ein entscheidender Schritt in den ersten Phasen der Pathogenese wird die Aktivierung zirkulierender plasmazytoider dendritischer Zellen durch einen Peptid-DNA-Komplex erachtet. In Folge werden weitreichende Entzündungskaskaden in Gang gesetzt (Schafer et al. 2010, Schafer 2012, Nestle et al. 2009). Die entzündlichen Reaktionen werden vor allem durch die Aktivität von dendritschen Zellen und T-Helfer(Th)1- und Th17-Zellen geprägt, wobei wiederum die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor(TNF)-α, Interleukin(IL)-17 und IL-23 von zentraler Bedeutung sind. Unter Beteiligung weiterer Immun- und Nicht-Immunzellen wie z.b. Keratinozyten sowie Entzündungsmediatoren nimmt der Krankheitsprozess in Feedbackschleifen seinen Fortgang und mündet in den verschiedenen psoriatrischen Manifestationen Bedeutung der Phosphodiesterase 4 Über cyclisches Adenosinmonophosphat (camp) kann die Expression inflammatorischer Mediatoren in Immunzellen reguliert werden, wobei die Entzündungsreaktion durch einen niedrigen camp-spiegel gefördert und durch einen hohen abgeschwächt wird. Der Abbau von camp erfolgt durch Phosphodiesterasen, die gewebsspezifisch exprimiert werden. Die Phosphodiesterase 4 (PDE4) ist das vorherrschende camp-hydrolysierende Enzym in Immunzellen, die in die Pathogenese von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis involviert sind wie dendritische Zellen, T-Zellen, Makrophagen und Monozyten sowie Keratinozyten und Synovialzellen (Schett et al. 2010, Schafer 2012). Chemische Struktur von Abb. 1 O NH O O N Quelle: Man et al Wirkmechanismus und Effekte ist ein kleines Molekül mit einer Masse von 460,5g/mol und aus einem Phthalimid- und einem Dialkoxyphenyl-Ring aufgebaut (Abb. 1). Über den Dialkoxyphenyl-Ring bindet kompetitiv an das aktive Zentrum der PDE4 und verhindert damit die Hydrolyse von camp zu AMP (Man et al. 2009). Die IC 50 liegt bei 0,074µM. In einer Konzentration von 10µM werden alle vier PDE4-Subtypen A, B, C und D zu 91 bis 99% gleichermaßen erfasst (Schafer et al 2014). Die Hemmung der PDE4 durch ist selektiv. zeigt keine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber den Phosphodiesterasen der übrigen zehn PDE-Enzymfamilien (Schafer et al. 2014). Bei insgesamt 255 Kinasen und 68 Zellrezeptoren wurde keine signifikante Affinität zu festgestellt (Schafer et al. 2014). entfaltet seine Wirkungen auf Ebene der Genexpression (Abb. 2; Houslay et al. 2005, Schafer et al. 2010, Schafer 2012). Der durch die PDE4-Hemmung vermittelte camp- Anstieg führt zu einer Aktivierung der Proteinkinase A. In der Folge wird die Expression proinflammatorischer Botenstoffe (wie z.b. TNF-α, IL-23, IL-17) gehemmt. Die von camp Response Element-Binding Protein (CREB) und Activating Trans cription Factor-1 (ATF1) abhängige Genexpression und damit die Bildung antiinflammatorischer Botenstoffe wie IL-10 nimmt zu. Obwohl ein breites Spektrum von Immunbotenstoffen moduliert, bleiben seine Effekte auf angeborene Immunmechanismen fokussiert. Der Wirkstoff zeigt keinen Einfluss auf die klonale Expansion von T- oder B-Zellen in vitro oder auf die Antikörperbildung in vivo (Schafer et al. 2014). 3.Pharmakokinetik Die Daten zur Pharmakokinetik wurden der Fachinformation der Europäischen Arzneimittelagentur über entnommen (Fachinformation 2015). Resorption und Verteilung. Mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von 73% wird gut resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) im Median nach etwa 2,5h (t max ) erreicht werden. Die Pharmakokinetik ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Bereich von 10 bis 100mg täglich. Bei einmal täglicher Gabe ist die Kumulation minimal, bei zweimal täglicher Gabe beträgt sie bei gesunden Probanden etwa 53% und bei Psoriasispatienten 68%. Die Bioverfügbarkeit wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt etwa 68%. Das mitt- O O O O S 4 ArzneimittelPROFIL Juni 2016

5 Wirkmechanismus von Abb. 2 Immunzelle camp NF-κB Proinflammatorische Mediatoren (TNF-α, IL-17, IFN-γ) PDE4 PKA AMP CREB Antiinflammatorische Mediatoren (IL-10) AMP=Adenosinmonophosphat; camp=cyclisches Adenosinmonophosphat; CREB=Response Element-Binding Protein; IFN-γ= Interferon-γ; IL-10=Interleukin-10; IL-17=Interleukin-17; NF-κB=Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B-cells; PDE4=Phosphodiesterase 4; PKA=Proteinkinase A; TNF-α=Tumornekrosefaktor-α Quelle: Schafer et al lere scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 87l, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist. Metabolismus und Elimination. Die Hauptkomponente im Blutkreislauf nach oraler Gabe ist der unveränderte Wirkstoff. wird sowohl über Cytochrom-P450(CYP)-vermittelte als auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwege umfassend metabolisiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t ½ ) beträgt ca. neun Stunden. In Urin und Faeces wurden bis zu 23 Metabolite gefunden. Die Abbauwege schließen Oxidations-, Hydrolyse- und Konjugationsreaktionen ein, daher dürfte es bei Hemmung eines einzelnen Abbauwegs zu keinen bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen kommen. Die oxidative Metabolisierung von wird primär von CYP3A4 getragen, CYP1A2 und CYP2A6 sind in einem geringeren Ausmaß beteiligt. Nach der Gabe von radioaktiv markiertem fanden sich etwa 58% der Radioaktivität im Urin und 39% in den Faeces. Unverändert fanden sich etwa drei Prozent der Dosis im Urin und sieben Prozent in den Faeces. Arzneimittelinteraktionen. Starke CYP3A4-Induktoren vermindern die Exposition von, und es kann zu einem Wirksamkeitsverlust kommen. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der Area Under the Curve (AUC) und der C max von um 72 bzw. 43%. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital und Phenytoin nicht empfohlen. Spezielle Patientengruppen Alter. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Exposition von ist bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) etwas höher als bei jüngeren (18 bis 55 Jahre). Die AUC ist etwa 13%; die C max etwa 6% höher. Altersbedingte Abnahmen der Clearance weisen keine klinische Signifikanz auf (EPAR-Fachbericht 2015). Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis 17 Jahren vor. Geschlecht. Da geschlechtsspezifische Unterschiede in der Exposition innerhalb der individuellen Schwankungsbreite lagen ist keine Dosisanpassung erforderlich (EPAR-Fachbericht 2015). Gewicht. Bei zu Beginn der Behandlung untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen (6. Verträglichkeit). Patienten mit Leberinsuffizienz. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (estimated glomerular filtration rate, egfr <30ml/min) sollte die Dosis von auf 30mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration bei diesen Patienten wird empfohlen, nur mit den Morgendosen zu titrieren (siehe 7. Dosierung). Schwangerschaft und Stillzeit. ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zu den Auswirkungen von auf die Trächtigkeit gehörten embryofetale Verluste bei Mäusen und Affen sowie vermindertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation bei Mäusen in höheren Dosen als der derzeit höchsten beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei einer Exposition, die dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurden keine solchen Auswirkungen bei Tieren beobachtet. Während der Stillzeit soll nicht angewendet werden. Der Wirkstoff wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. 4. Pharmakodynamik führte in vitro bei verschiedenen Zelltypen wie peripheren mononukleären Blutzellen (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC), T-Zellen und Keratinozyten zu einer ArzneimittelPROFIL Juni

6 Abnahme proinflammatorischer und einer Zunahme antiinflammatorischer Entzündungsmediatoren (Schafer et al. 2010, 2014). Zellkulturversuche lieferten mehrere Hinweise auf ein antiangiogenetisches Potenzial von (Schafer et al. 2010, EPAR-Fachbericht 2015). In einem SCID-Maus-Modell mit humanen Xenotransplantaten bewirkte eine signifikante Reduktion der Dicke der Läsionen und der Keratinozytenproliferation sowie eine Normalisierung der histologischen Befunde (Schafer et al. 2010). Daten zur klinischen Pharmakodynamik (Gottlieb et al. 2008, 2013) bestätigen die Ergebnisse präklinischer Untersuchungen. Aufgrund der signifikanten Abnahme des Entzündungsinfiltrats und immunphänotypischer Marker wie CD11c (dendritische Zellen), CD3 (T-Zellen) und CD56 (Natürliche Killer-(NK)- und NK-T-Zellen) wurde gefolgert, dass die Infiltration von myeloiden dendritischen Zellen, T-Zellen und NK- sowie NK-T-Zellen in die Dermis und Epidermis partiell inhibiert. Nach zwölf Wochen war TNF-α um 42,7% deutlich, wenn auch statistisch nicht signifikant, reduziert; signifikant war die Reduktion der IL12- und IL23p40-Spiegel unter mit einer Abschwächung der Th1-, Th17- und Th22-T-Zell-Signalkaskade und einer verminderten Produktion von DEFB4 (Defensin Beta 4, antimikrobielles Peptid) und IL-8 durch Keratinozyten. 5. Wirksamkeit Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Therapien gegen Psoriasis werden verschiedene Scores und Indices herangezogen (Tab. 1) Phase-II-Studien Wirksamkeitsnachweis. In der Studie von Gottlieb et al. (2013) erhielten 30 erwachsene Patienten ( 18 Jahre) mit zumindest seit sechs Monaten bestehender Plaque-Psoriasis in einer Dosierung von 20mg zweimal täglich (BID). Nach zwölf Wochen erreichten 66,7% eine Verbesserung von 1 Punkt im spga-score, die mittlere Abnahme des PASI betrug 59,0%. Dosisfindung. In einer Phase-IIb-Studie wurden insgesamt 89 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis 1:1:1:1 randomisiert und erhielten in den Dosierungen 10, 20 oder 30mg BID oder (Papp et al. 2012). Bei einer Dosis von 10mg BID war nach 16 Wochen kein wesentlicher Unterschied zu erkennbar, unter 20mg BID erreichten 28,7% der Patienten zumindest eine PASI-75-Antwort, unter 30mg BID waren es 40,9%. Basierend auf diesen Ergebnissen und den Daten aus präklinischen Untersuchungen (Schafer et al. 2010) wurden die Phase-III-Studien zur Plaque-Psoriasis mit 30mg BID durchgeführt Phase-III-Studien ESTEEM 1 und 2 Es wurden zwei placebokontrollierte, multizentrische, doppelblinde Phase-III-Zulassungsstudien zum Einsatz von bei Plaque-Psoriasis durchgeführt (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of in Psoriasis, ESTEEM; Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). Langzeitdaten und gepoolte Analysen wurden im Rahmen von Kongressen präsentiert bzw. sind dem EPAR-Fachbericht (2015) zu entnehmen. Die beiden Studien weisen einen weitgehend identischen dreiphasigen Aufbau auf (Abb. 3; EPAR-Fachbericht). Die Randomisierung zu Studienbeginn erfolgte 2:1 auf 30mg BID bzw. (Abschnitt A). wurde innerhalb einer Woche beginnend mit 10mg einmal täglich bis auf 30mg BID auftitriert (Dosierschema siehe 7. Dosierung). Die Anwendung niederpotenter topischer Kortikosteroide, Kohleteershampoos und salicylsäurehaltiger Präparate für die Kopfhaut war durchgehend erlaubt. Phototherapie war nur in der ursprünglichen gruppe oder bei Non-Respondern gestattet. In beide ESTEEM-Studien waren erwachsene Patienten ( 18 Jahre) mit mittelschwerer oder schwerer Plaque- Psoriasis eingeschlossen. Die Baseline-Charakteristika sind in Tab. 2 für die beiden Wirkstoffgruppen aufgelistet, die Daten der gruppen waren vergleichbar. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten mit einer mindestens PASI-75- (ESTEEM 1) bzw. PASI-50-Verbesserung (ESTEEM 2) in Woche 16. Patienten, die den Endpunkt erreichten, wurden als Responder bezeichnet. Der wichtigste sekundäre Endpunkt in Woche 16 war der Prozentsatz von Patienten mit einen spga-score von 1 oder 0. Patienten aus der gruppe wurden in Woche 16 auf umgestellt (Switch-Gruppe), wobei analog zur initialen -Kohorte eine Dosistitration von erfolgte (Abschnitt B). In Woche 32 (Abschnitt C) wurden die Responder des ursprünglichen -Arms aus Abschnitt A zwischen und re-randomisiert. Bei Verlust des PASI-75- bzw. PASI-50-Ansprechens wurde zurück auf umgestellt. Die Non-Responder des ursprünglichen -Arms und Patienten der Switch-Gruppe erhielten in Abschnitt C durchgehend. Die Studienteilnehmer aus der gruppe in Abschnitt A, die in Abschnitt B auf Verwendete Bewertungssysteme und Definitionen Tab. 1 Score/Index Body Surface Area bzw. Körperoberfläche: Prozentueller Anteil der betroffenen Körperoberfläche Psoriasis Area and Severity Index (0 72): Ausprägung von Erythem, Infiltration und Schuppung sowie Ausmaß der betroffenen Körperregionen PASI 50, 75 und 90 geben eine mindestens 50-, 75- oder 90-prozentige Reduktion (Verbesserung) des PASI bezogen auf den Ausgangswert an Nail Psoriasis Severity Index (0-8 pro Nagel) beurteilt psoriatische Veränderungen des Nagelbetts und der Nagelmatrix bei Vorliegen einer Nagelpsoriasis Physician s Global Assessment (0-5): standardisierte Beurteilung der Hautläsionen (Erythem, Induration, Schuppung) durch den Arzt staticpga (0-5): PGA zu einem bestimmten Zeitpunkt ScPGA: Variante für den Befall der Kopfhaut (Scalp) Pruritus-VAS-Wert (VAS=Visuelle Analogskala; 0-100): Beurteilung der Stärke des Juckreizes durch den Patienten Dermatology Life Quality Index, dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen (0 30): Beurteilung der Beeinträchtigung der Lebensqualität (max. 30) über einen Zeitraum von sieben Tagen durch den Patienten Abkürzung BSA bzw. KOF PASI PASI-50 PASI-75 PASI-90 NAPSI PGA spga ScPGA Pruritus- VAS-Wert DLQI Verwendete Definition von mittelschwerer bis schwerer Plaque- Psoriasis: PASI 12, BSA/KOF 10%, spga 3 6 ArzneimittelPROFIL Juni 2016

7 Design der Phase-III-Studien ESTEEM 1 und 2 Abb. 3 kontrollierte Phase Erhaltungsphase Therapieabsetzphase Screening Randomisierung 1:2 Woche 0 Woche 16 Woche 32 Woche 52 30mg BID 30mg BID 1 PASI-75 bzw. -50 <PASI-75 bzw. -50 PASI-75 bzw mg BID mg BID ± topische Therapie, Phototherapie 30mg BID <PASI-75 bzw mg BID ± topische Therapie, Phototherapie BID=Bis In Die Verlängerung bis zu fünf Jahren 1 Auftitriert 2 Bei Verlust von PASI-75 bzw. 50 zurück zu ohne Auftitrieren, spätestens in Woche 52 Quelle: Rich et al eingestellt worden waren, wurden für den Abschnitt C in Responder und Non-Responder getrennt. Erstere erhielten weiterhin, Letztere zusätzlich topische Behandlungen bzw. UVB-Phototherapie. Beurteilung der Wirksamkeit Resultate zum primären Endpunkt nach 16 Wochen. In ESTEEM 1 waren insgesamt 844 Patienten eingebunden (Papp et al. 2015a). Den primären Endpunkt eine PASI-75-Verbesserung nach 16 Wochen erreichten mit einem Unterschied von 27,8% signifikant mehr Patienten unter (33,1%) als unter (5,3%; 95% CI: 23,1 32,5; p<0,0001; Tab. 3). Den wichtigsten sekundären Endpunkt, einen spga von 0 (befallsfrei) oder 1 (nahezu befallsfrei), erzielten 21,7% der Patienten in der - Gruppe und daher mit 17,8% (95% CI: 13,7 21,9; p<0,0001) ebenfalls deutlich mehr als in der gruppe (3,9%). Signifikante Verbesserungen wurden unter anderem auch bei Nagelbefall, bei Läsionen der Kopfhaut sowie bei Pruritus und Lebensqualität verzeichnet (Tab. 3). Die Ergebnisse von ESTEEM 2 (n=411) bestätigen die Resultate von ESTEEM 1 (Tab. 3; Paul et al. 2015). Generell gilt, dass der Wirkungseintritt von mit einem signifikanten klinischen Benefit bereits nach zwei Wochen rasch erfolgen kann (EPAR-Fachbericht 2015). Der Analyse verschiedener Subgruppen zufolge entfaltet seine Wirksamkeit unabhängig von Erkrankungsdauer, vorangegangenen Therapien und dem Ansprechen auf Vortherapien sowie dem Vorhandensein einer Psoriasis-Arthritis (PsA). PsA in der Vorgeschichte war bei 18% der Teilnehmer von ESTEEM 1 und 2 bekannt (EPAR-Fachbericht 2015). Wiederansprechen. Von den Respondern, die in Woche 32 der ESTEEM-1-Studie auf re-randomisiert worden waren (n=77), verloren 83,1% das PASI-75-Ansprechen, und zwar nach durchschnittlich 5,1 Wochen (CI 95%: 4,1 8,1; Papp et al. 2015a). Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit konnten 70,3% dieser Patienten nach 3,4 bis 22,1 Wochen neuerlich eine PASI-75-Verbesserung erreichen. Von den PASI-50-Respondern in der ESTEEM2 Studie, die in Woche 32 auf re-randomisiert worden waren, verloren 52% wieder diese PASI-Verbesserung. Nachdem sie wieder auf eingestellt wurden, erreichten 66% bis Woche 52 neuerlich PASI-50 (Eintritt nach 2,6 bis 18,3 Wochen). Persistenz der Wirkung. Die Auswertung nach 52 Wochen zeigt die Persistenz der Wirkung. Die anhaltende Wirkung von bis Woche 52 wurde in ESTEEM 1 und 2 bei denjenigen Studienteilnehmern gezeigt, die die Substanz durchgehend erhalten hatten und als Responder einzustufen waren (EPAR- Fachbericht 2015, Fachinformation 2015, Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). In ESTEEM 1 waren das jene Studienteilnehmer, die ESTEEM: Baseline-Charakteristika in den Tab. 2 Wirkstoffgruppen ESTEEM-1 n=562 ESTEEM-2 n=274 Alter (Jahre) 45,8±13,1 45,3±13,1 Frauen (%) 32,6 35,8 Body Mass Index (kg/m2) 31,2±6,7 30,9±6,7 Gewicht (kg) 93,2±21,4 91,4±23,0 Krankheitsdauer (Jahre) 19,8±13,0 17,9±11,4 Mittelwert PASI-Score 18,7±7,2 18,9±7,1 PASI-Score >20 (%) 28,1 29,6 Mittelwert KOF (%) 24,4±14,7 25,5±15,4 KOF >20% (%) 47,3 52,2 spga 3 (%) 71,4 spga 4 (%) 28,6 27,4 Mittelwert Pruritus-VAS-Score (mm) 66,2±25,5 67,8±25,2 Mittelwert DLQI-Score 12,7±7,1 Nagelpsoriasis NAPSI 64,6 63,9 ScPGA 3 (%) 66,5 64,2 Vorangegangene systemische Therapie insgesamt (%) 53,6 57,3 Vorangegangene konventionelle systemische Therapie (%) 37,7 38,7 Vorangegangene Therapie mit Biologika (%) 28,8 33,6 Quellen: Papp et al. 2015a, Paul et al ArzneimittelPROFIL Juni

8 Anhaltende Wirkung von (ESTEEM 1) Abb. 4 Mediane Veränderung im PASI-Score im Vergleich zur Baseline (in Prozent) Zeit (in Wochen) kontrollierte Phase Erhaltungsphase Therapieabsetzphase n= n= BID=Bis in Die Quelle: Papp et al. 2015a 30mg BID Responder (PASI-75 in Woche 32), durchgehend unter 30mg Responder (PASI-75 in Woche 32), die bis Woche 16 erhalten hatten ESTEEM 1 und 2: Pruritus nach 16 Wochen Abb. 5 Mediane Veränderung im Pruritus-VAS-Score im Vergleich zur Baseline (in Millimeter) BID=Bis in Die Zeit (in Wochen) ,0-11,4-24,7-25,0 ESTEEM 1 30mg BID ESTEEM 2 30mg BID ESTEEM 1 n= n= ,7-12,9-33,8-36,4 ESTEEM 2 n= n= Quelle: Feldman et al bis Woche 32 ein PASI-75-Ansprechen erreicht hatten und für den Studienabschnitt C auf re-randomisiert worden waren. Von dieser Subgruppe (n=77) erreichten in Woche 52 61,0% ein PASI-75-Ansprechen; 75,3% der Studienteilnehmer erreichten zumindest eine 70-prozentige Abnahme des PASI- Scores. Insgesamt betrug in dieser Subgruppe die durchschnittliche Reduktion des PASI-Scores in Abschnitt C 81 bis 88% im Vergleich zum Ausgangswert (Abb. 4; Papp et al. 2015a). Die Ergebnisse von ESTEEM 2 bestätigen die anhaltende Wirkung von (EPAR-Fachbericht und Fachinformation 2015, Paul et al. 2015). Responder (n=61) hatten im Vergleich zum Ausgangswert eine durchschnittliche Reduktion des PASI- Scores von 77% in Woche 32 und von 74,4% in Woche 52. PASI-50 wurde von den Respondern in Woche 52 zu 80,3% erreicht (Paul et al. 2015). Non-Responder erreichten nach 52 Wochen immerhin zu 45,7% ein PASI-50-Ansprechen (Abb. 4; Paul et al. 2014a). Der in Abschnitt A gezeigte rasche Wirkungseintritt wurde nach der Umstellung von auf in Abschnitt B bestätigt. Patienten, die in Woche 16 von auf umgestellt wurden und in Woche 32 einen PASI-75 (ESTEEM-1) bzw. -50 (ESTEEM-2) erreichten, erzielten nach 52 Wochen eine vergleichbare Reduktion des PASI-Scores wie Patienten, die durchgehend erhalten hatten (Abb. 4). Pruritus. Die signifikante Reduktion des Pruritus-VAS-Score in den beiden ESTEEM- Studien nach 16 Wochen entspricht einer Verringerung der Beschwerden um 50% (Abb. 5, Tab. 3; Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). Eine als klinisch relevante Verbesserung (MCID) bezeichnete 20-prozentige Besserung wird in Woche 16 von 70,6 bzw. 67,5% aller Patienten unter erreicht ( 33,7 bzw. 40,9%; Armstrong et al. 2014, Paul et al. 2015). Der VAS-Score für Hautbeschwerden/Schmerzen von den Werten her mit dem Pruritus-Score vergleichbar wurde in beiden ESTEEM-Studien durch im Vergleich zu signifikant verringert (Yosipovitch et al. 2014). Der Effekt blieb bis zum Messzeitpunkt in Woche 32 erhalten. Kopfhaut. In Woche 16 erreichte in den -Armen der beiden ESTEEM-Studien ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten einen ScPGA 0 1 als unter (Abb. 6, Tab. 3; Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). In einer Analyse der Subgruppe mit Kopfhautbefall aus ESTEEM-1 zeigte sich in Woche 32 bei jenen Patienten, die in Woche 16 von auf randomisiert wurden, ein vergleichbarer Erfolg (Rich et al. 2015). Auch 73% derjenigen Patienten, die in Woche 32 auf und bei Verschlechterung auf re-randomisiert worden waren, erzielten insgesamt eine Reduktion des ScPGA-Scores. Daten aus ESTEEM 2 bestätigen diese Ergebnisse (Tab. 4; Crowley et al. 2015). Alle Studienteilnehmer, die von Anfang an erhalten hatten und in Woche 32 Responder waren, konnten die Verbesserung bis Woche 52 aufrechterhalten. Nagelpsoriasis. Die Wirksamkeit von wurde in ESTEEM 1 und 2 nach 16 Wochen anhand der signifikanten Reduktion des NAPSI-Scores und des deutlichen Überhangs beim Erreichen von NAPSI-50 in der Wirkstoffgruppe im Vergleich zu gezeigt (Abb. 6, Tab. 3; Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). In beiden Studien erfuhren Responder bis Woche 52 eine kontinuierliche Verbesserung (Tab. 4; Crowley et al. 2015, Rich et al. 2015). Dabei war eine klare Korrelation mit der Entwicklung des PASI-Scores gegeben (Rich et al. 2015). Lebensqualität. Nach den Ergebnissen aus dem dermatologischen Lebensqualitätsfragebogen (DLQI) erfahren die Patien- 8 ArzneimittelPROFIL Juni 2016

9 ESTEEM 1 und 2: Kopfhaut und Nägel nach 16 Wochen Abb Kopfhaut 100 Nägel Patienten mit ScPGA-Score 0 1 (in Prozent) ,5 ESTEEM 1 ESTEEM 2 ESTEEM 1 ESTEEM 2 p<0,0001 p<0, ,5 40,9 Patienten mit NAPSI-50 (in Prozent) 80 p<0,0001 p<0, , ,3 17, ,7 14,9 (n=189) 30mg BID (n=374) (n=93) 30mg BID (n=176) (n=195) BID=Bis in Die; ScPGA-Score=Scalp Physician s Global Assessment; NAPSI-50=Nail Psoriasis Severity Index, 50-prozentige Verbesserung 30mg BID (n=363) (n=91) 30mg BID (n=175) Quelle: Crowley et al. 2014; Paul et al. 2014b; Papp et al. 2015a ten unter bereits nach 16 Wochen eine signifikant stärkere Verbesserung ihrer Lebensqualität als unter (Tab. 3; Papp et al. 2015a, Paul et al. 2015). Die Korrelation zwischen PASI-Score und Lebensqualität ist in Abb. 7 für beide ESTEEM-Studien dargestellt (Gooderham et al. 2014). Eine Verbesserung des DLQI-Scores von 5 Punkten und gleichzeitig PASI-50 erreichten unter 49,1% der Patienten, unter waren es 13,4% (p<0,0001). Bei der über 52 Wochen durchgehenden Behandlung mit konnten die Verbesserungen der DLQI-Lebensqualität den ganzen Zeitraum aufrechterhalten werden. Signifikante Verbesserungen bezüglich der Arbeitsfähigkeit, erhoben über den Work Limitations Ergebnisse nach 16 Wochen (primäre Endpunkte fett gedruckt) Tab. 3 ESTEEM 1 (Papp et al. 2015a) (n=282) (n=562) ESTEEM 2 (Paul et al. 2015) (n=137) Questionnaire (WLQ-25), wurden ebenfalls registriert (p<0,05; EPAR-Fachbericht 2015, Papp et al. 2015b). (n=274) PASI-50, % 17,0 58,7* 19,7 55,5* PASI-75, % 5,3 33,1* 5,8 28,8* PASI-90, % 0,4 9,8* 1,5 8,8** Mittelwert Veränderung KOF, % (SD) -6,9 (±38,9) -47,8 (±38,4)* -6,1 (±47,57) -48,4 (±40,78)* spga 0-1, % 3,9 21,7* 4,4 20,4* Mittelwert Veränderung DLQI-Score, % (SD) Mittelwert Veränderung Pruritus-VAS-Score, mm (SD) -2,1 (±5,69) -7,3 (±27,08) -6,6 (±6,66)* -31,5 (±32,43)* -2,8 (±7,22) -12,2 (±30,94) -6,7 (±6,95)* -33,5 (±35,46)* ScPGA 0 1, % 17,5 46,5* 17,2 40,9* Mittelwert Veränderung NAPSI, % (SD) 6,5 (±60,57) -22,5 (±54,86) -7,1 (±46,64) -29,0 (±67,47)*** NAPSI-50, % 14,9 33,3* 18,7 44,6* Full Analysis Set (FAS), fehlende Daten wurden mittels der Last observation carried forward - (LOCF)-Methode berechnet *p<0,0001 vs. ; **p=0,0042, ***p=0,0052 DLQI=Dermatology Life Quality Index; KOF=Betroffene Körperoberfläche; NAPSI=Nail Psoriasis Severity Index; PASI=Psoriasis Area and Severity Index; ScPGA=Physician s Global Assessment Scalp; SD=Standardabweichung; VAS=Visuelle Analogskala von Verträglichkeit Daten zur Verträglichkeit von wurden in allen Phase-II- und Phase-III-Studien des klinischen Entwicklungsprogramms erhoben (EPAR-Fachbericht 2015). Die Angaben in der Fachinformation beruhen auf den gepoolten Daten der -Arme in den Phase-III-Studien zur Indikation Plaque-Psoriasis (ESTEEM 1, 2) und Psoriasis-Arthritis (PA- LACE 1 4). Dabei wurden bzw Patienten erfasst. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt und waren Diarrhoe (15,7%) und Übelkeit (13,9%), gefolgt von Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerz (7,9%) und Spannungskopfschmerz (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mäßig eingestuft. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen war gering, gleichmäßig über die Behandlungsgruppen verteilt, nicht auf ein bestimmtes Organsys tem konzentriert und zeigte keine Zunahme mit der Behandlungsdauer. Das Risiko für Vaskulitis, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse oder maligne Erkrankungen war in den - und Wirkstoffgruppen vergleichbar. Da sich in den klinischen Studien kein erhöhtes Risiko für Tuberkulose oder andere schwere Infektionskrankheiten gezeigt hat, wurde ein Hinweis darauf in der Fachinformation als nicht erforderlich erachtet (EPAR-Fachbericht 2015). Abweichungen bei Laborparametern ergaben keinen Hinweis auf die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung. Wenn es als notwendig erachtet wird, können im Einzelfall Laborkontrollen in kürzeren Abständen sinnvoll sein. In Dosen von bis zu 50mg BID führt zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls. Gastrointestinale Nebenwirkungen. Hinweise aus Tierversuchen mit Mäusen lassen vermuten, dass die Hemmung der Isoform PDE4D mit Emesis zusammenhängt (Robichaud et al. 2002). hemmt die PDE4-Isoformen gleichmäßig, das wird als Erklärung dafür erachtet, dass ArzneimittelPROFIL Juni

10 ESTEEM 1 und 2: Abb. 7 Lebensqualität und PASI-50 nach 16 Wochen Verringerung DLQI 5 Punkte plus PASI-50 (in Prozent) diese NW überwiegend in mildem bis mäßigem Schweregrad ausfallen (Schafer 2012). In klinischen Studien mit einschleichender Dosierung waren gastrointestinale Nebenwirkungen deutlich seltener aufgetreten (Busa & Kavanaugh 2015). Wenn es zu gastrointestinalen Nebenwirkungen kommt, so vor allem in den ersten beiden Wochen der Behandlung. Bei den meisten Betroffenen klingen sie nach etwa vier Wochen wieder ab (Papp et al. 2015a). Schwere Ausprägungen sind nicht häufiger als unter. Gewichtsverlust. Die Neigung zu Gewichtsverlust ist eine bekannte Begleiterscheinung von PDE4-Hemmern (Tashkin 2014). Dies dürfte aber nicht mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Verbindung stehen, sondern mit einer PDE4-Hemmer-assoziierten Abnahme der Körperfettmasse. Ein Zusammenhang zwischen einer PDE4-Hemmung und verringerter Adipositas wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, wobei sich im Mausmodell vor allem das weiße Körperfett verringerte (Zhang et al. 2009). Die Hemmung der PDE4 wurde mit einem erhöhten Efflux von Cholesterin aus Zellen aufgrund der Aktivierung des betreffenden Transportproteins in Verbindung gebracht (Lin & Bornfeldt 2002). In Zusammenschau der Ergebnisse aus klinischen Studien betrug der mittlere Gewichtsverlust bei Patienten nach 52 Wochen unter 1,99kg (Fachinformation 2015). Langzeitergebnisse bei Respondern zu Kopfhaut und Nägeln Tab. 4 Endpunkt 13,4 (n=119) Woche p<0,0001 / 30mg BID (n=226) BID=Bis in Die; DLQI=Dermatology Life Quality Index; PASI-50=Psoriasis Area and Severity Index, 50-prozentige Verbesserung Quelle: Gooderham et al ESTEEM 1 ESTEEM 2 / Initiales Titrationsschema für Tab. 5 Tag Morgens (mg) Abends (mg) Bei 14,3% der Patienten wurde eine Gewichtsabnahme von 5 10% und bei 5,7% der Patienten von >10% des Körpergewichts registriert, wobei keine manifesten klinischen Folgen verzeichnet wurden. Gewichtsverlust als Grund für den Therapieabbruch wurde bei insgesamt 0,1% der mit behandelten Patienten angegeben. Psychische/Psychiatrische Aspekte. Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis berichteten 1,2 % (14/1184) der mit behandelten im Vergleich zu 0,5 % (2/418) der mit behandelten Patienten über Depressionen. Keine dieser Depressionen wurde als schwerwiegend eingestuft oder führte zum Ausscheiden aus der Studie. 7. Dosierung und Verabreichung Die empfohlene Dosis von beträgt 30mg BID, morgens und abends im Abstand von etwa zwölf Stunden eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Zu Beginn der Behandlung ist die Dosis über sechs Tage zu steigern (Titrationsphase; Tab. 5). 8. Zulassungsstatus wurde im Januar 2015 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung der Psoriasis zugelassen. ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie wie Cyclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UV- Licht nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben. Kopfhaut ScPGA 0 1, % (Crowley et al. 2015) 52 53,5 62,5 Nägel Mittelwert Veränderung NAPSI, % (Rich et al. 2015) 52-64,3-60,2-62,0-59,7 NAPSI=Nail Psoriasis Severity Index; ScPGA=Physician s Global Assessment Scalp 49,1 9. Bewertung und Aussichten hat sich in der Indikation Plaque-Psoriasis in klinischen Studien als sicheres und wirksames Systemtherapeutikum erwiesen. Obwohl im Vergleich zu Biologikatherapien eine geringere Wirksamkeit gemessen an der Reduktion des PASI aufweist, sprechen die orale Therapieform, das bisher günstige Nebenwirkungsprofil, der Wegfall regelmäßiger Laborkontrollen und die Möglichkeit des Einsatzes bei Patienten, die bestimmte Kontraindikationen (milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz, eingeschränkte Leberfunktion) gegen andere Systemtherapien haben, für den Einsatz von bei mittelschwerer Plaque- Psoriasis. Die Studiendaten zeigen im Behandlungsarm eine geringe Frequenz von Studienabbrüchen wegen mangelnder Wirksamkeit. In diesem Zusammenhang 10 ArzneimittelPROFIL Juni 2016

11 sind auch Patienten-relevante Endpunkte wie die Abnahme des Juckreizes und eine verbesserte Arbeitsfähigkeit zu sehen. Für den klinischen Einsatz von Bedeutung ist die Wirksamkeit von bei psoriatischer Onychopathie, Kopfhaut-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis, klinische Manifestationen der Psoriasis, die gemeinsam auftreten können und in dieser Konstellation für Patienten extrem belastend sind. Postmarketing-Erfahrungen und weitere Langzeitsicherheitsdaten sind notwendig, um die bisherigen Erfahrungen aus klinischen Studien zu bestätigen und zu erweitern. Die AutorInnen Univ.-Prof. Dr. Elisabeth Riedl Abteilung für Allgemeine Dermatologie Universitätsklinik für Dermatologie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie AKH und Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18-20; 1090 Wien ArzneimittelPROFIL Juni

12 10. Abkürzungen ATF-1 Activating Transcription Factor-1 AUC Area Under the Curve BID Bis In Die, zweimal täglich BSA Body Surface Area AMP Adenosinmonophosphat camp Cyclisches Adenosinmonophosphat C max Maximale Plasmakonzentration CREB Response Element-Binding Protein CYP Cytochrome P450 DEFB4 Defensin Beta 4 DLQI Dermatology Life Quality Index egfr Estimated Glomerular Filtration Rate IL Interleukin IFN-γ Interferon-γ KOF Körperoberfläche MCID Minimal Clinically Important Difference NAPSI Nail Psoriasis Severity Index NK-Zellen Natürliche Killer-Zellen PASI Psoriasis Area and Severity Index PBMC Periphere mononukleäre Blutzellen (Peripheral Blood Mononuclear Cells) PDE4 Phosphodiesterase 4 PGA Physician s Global Assessment spga Physician s Global Assessment Static ScPGA Physician s Global Assessment Scalp PKA Proteinkinase A PsA Psoriasis-Arthritis t ½ Terminale Halbwertszeit Th T-Helferzellen t max Zeit bis zur Maximalen Plasmakonzentration TNF-α Tumornekrosefaktor α VAS Visuelle Analogskala 11. Literatur Armstrong AW, Robertson AD, Wu J, et al.: Undertreatment, treatment trends, and treatment dissatisfaction among patients with psoriasis and psoriatic arthritis in the United States: findings from the National Psoriasis Foundation surveys, ; JAMA Dermatol 2013; 149: Armstrong AW, Griffiths CE, Tencer T, et al.: Effect of on Patient-Reported Outcomes in Patients with Moderate to Severe Plaque- Psoriasis in the ESTEEM 1 trial. Poster presented at: 23rd Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology 2014; October 8 12; Amsterdam, Netherlands Augustin M, Reich K, Glaeske G, et al.: Co-morbidity and age-related prevalence of psoriasis: Analysis of health insurance data in Germany; Acta Derm Venereol 2010; 90: Busa S & Kavanaugh A: Drug safety evaluation of apremilast for treating psoriatic arthritis; Expert Opin Drug Saf 2015; 14: Crowley J, Cather J, Gooderham M, et al.: in moderate to severe plaque psoriasis: 32-Week results in patients with nail, scalp, and palmoplantar involvement (ESTEEM 2) [poster no. P1687]. Presented at: 23rd Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology 2014; October 8 12; Amsterdam, Netherlands Crowley J, Gooderham M, Wasel N, et al.:, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Nail, Scalp, and Palmoplantar Psoriasis: 52-Week Results from the ESTEEM 2 Study. Poster presented at: 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2015; March 20 24; San Francisco, CA USA EPAR European Public Assessment Report, European Medicines Agency (EMA) Fachinformation Otezla (), Celgene, Stand: Jänner 2015 Feldman SR, Thaci D, Ling M, et al.:, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: Pruritus and DLQI Correlations at Week 16 (ESTEEM 1 and 2). Poster presented at: 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2015; March 20 24; San Francisco, CA USA Gooderham M, Cather J, Crowley J, et al.: Effects of apremilast on health-related quality of life in patients with moderate to severe plaque psoriasis: 16-Week results from the ESTEEM 2 trial. Poster presented at: 23nd Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2014; October 8 12; Amsterdam, The Netherlands Gottlieb AB, Strober B, Krueger JG, et al.: An open-label, single-arm pilot study in patients with severe plaque-type psoriasis treated with an oral anti-inflammatory agent, ; Curr Med Res Opin 2008; 24: Gottlieb AB, Matheson RT, Menter A, et al.: Efficacy, tolerability, and pharmacodynamics of apremilast in recalcitrant plaque psoriasis: a phase II open-label study; J Drugs Dermatol 2013; 12: Griffiths CE & Barker JN: Pathogenesis and clinical features of psoriasis; Lancet 2007; 370: Houslay MD, Schafer P & Zhang KY: Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target; Drug Discov Today 2005; 10: Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al.: Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis; J Rheumatol 2015; 42: Lebwohl MG, Bachelez H, Barker J, et al.: Patient perspectives in the management of psoriasis: results from the population-based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey; J Am Acad Dermatol 2014; 70: e Lin G & Bornfeldt KE: Cyclic AMP-specific phosphodiesterase 4 inhibitors promote ABCA1 expression and cholesterol efflux; Biochem Biophys Res Commun 2002; 290: ArzneimittelPROFIL Juni 2016

13 Man HW, Schafer P, Wong LM, et al.: Discovery of (S)-N-[2-[1-(3-ethoxy- 4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1Hisoindol-4-yl] acetamide (apremilast), a potent and orally active phosphodiesterase 4 and tumor necrosis factor-alpha inhibitor; J Med Chem 2009; 26; 52: Nestle FO, Kaplan DH & Barker J: Psoriasis; N Engl J Med 2009; 361: Papp K, Cather JC, Rosoph L, et al.: Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis: a randomised controlled trial; Lancet 2012; 380: Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al.:, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of in Psoriasis [ESTEEM] 1); J Am Acad Dermatol 2015a; 73: Papp K, Zhang F, Tencer T, et al.: The impact of apremilast therapy on work productivity among patients with moderate to severe plaque psoriasis: pooled analysis of 2 phase 3 studies [abstract no. 1151]; J Am Acad Dermatol 2015b; 72(Suppl. 1): AB255 Paul C, Cather J, Gooderham M, et al.: Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 2); Br J Dermatol 2015, Sep 10. doi: /bjd [Epub ahead of print] Paul C, Gooderham M, Cather J, et al.:, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: Results of a Phase 3, Randomized, Controlled Trial (ESTEEM 2). Oral presented at: 23nd Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2014a; October 8 12; Amsterdam, The Netherlands Paul C, Crowley J, Cather J, et al.:, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe psoriasis: 16-week results of a phase 3 randomized, controlled trial (ESTEEM 2). Poster presented at: 72nd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology 2014b; March 21 25; Denver, CO, USA Rich P, Gooderham M, Bachelez H, et al.:, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with difficult-to-treat nail and scalp psoriasis: Results of 2 phase III randomized, controlled trials (ESTEEM 1 and ESTEEM 2); J Am Adac Dermatol 2015; pii: S (15) Robichaud A, Stamatiou PB, Jin SL, et al.: Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens alpha(2)-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis; J Clin Invest 2002; 110: Schafer P: mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis; Biochem Pharmacol 2012; 83: Schafer PH, Parton A, Capone L, et al.: is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity; Cell Signal 2014; 26: Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, et al.:, a camp phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis; Br J Pharmacol 2010; 159: Schett G, Sloan VS, Stevens RM, et al.: : a novel PDE4 inhibitor in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases; Ther Adv Musculoskelet Dis 2010; 2: Tashkin DP: Roflumilast : the new orally active, selective phosphodiesterase-4 inhibitor, for the treatment of COPD; Expert Opin Pharmacother 2014; 15: Yosipovitch G, Papp K, Bagel J, et al.: Effects of on Pruritus in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: Results from the ESTEEM 1 and 2 Trials. Poster presented at: 23nd Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2014; October 8 12; Amsterdam, The Netherlands Zhang R, Maratos-Flier E & Flier JS: Reduced adiposity and high-fat diet-induced adipose inflammation in mice deficient for phosphodiesterase 4B; Endocrinology 2009; 150: ArzneimittelPROFIL Juni