KURZFASSUNG DES PRÜFPROTOKOLLS 1839IL/0079 VOM

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1 KURZFASSUNG DES PRÜFPROTOKOLLS 1839IL/0079 VOM RANDOMISIERTE, OFFENE, NICHT-KOMPARATIVE PHASE II STUDIE ZUR BEURTEILUNG DER WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT VON ZWEI DOSIERUNGEN ZD1839 BEI PATIENTEN MIT ANSTEIGENDEN PSA-WERTEN NACH RADIKALER PROSTATEKTOMIE WEGEN EINES PROSTATA- KARZINOMS Leiter der Klinischen Prüfung Prof. Dr. Kurt Miller, Urologische Klinik, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Berlin Deutschland Geplante Anzahl von Studienzentren und Patienten An dieser Studie werden ca. 10 Prüfzentren teilnehmen, die 76 Patienten rekrutieren werden. Zeitplan Phase der Studie Aufnahme des ersten Patienten Januar 2003 Phase II Beendigung der sechsmonatigen Behandlungsphase des letzten Patienten April IL/0079, Finale Version 1 vom

2 Ziel der Studie Primäre Zielkriterien Primäres Zielkriterium der Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit von ZD1839 in zwei oralen Dosierungen (250 mg und 500 mg) einmal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung bei Patienten mit ansteigenden PSA- Werten nach radikaler Prostatektomie wegen eines Prostata- Karzinoms durch Bestimmung des PSA- Ansprechens während der ersten 6 Monate der Behandlung. Sekundäre Zielkriterien Sekundäre Zielkriterien der Studie: a) Bestimmung der Dauer des PSA- Ansprechens in jedem Behandlungsarm b) Bestimmung der Zeit bis zum PSA- Ansprechen in jedem Behandlungsarm c) Differenzierung der PSA- Ansprechraten: Anzahl der Patienten mit komplettem, mit partiellem und mit geringem PSA- Ansprechen und mit stabilen PSA- Werten d) Bestimmung der Zeit bis zur objektiven Progression in jedem Behandlungsarm e) Bestimmung des Gesamtüberlebens in jedem Behandlungsarm (bei Studienende) Ziel der Studie im Hinblick auf die Sicherheit: Charakterisierung des Sicherheitsprofils von ZD1839 in der Dosierung von 250 und 500 mg täglich Studiendesign Diese Studie ist als multizentrische, randomisierte, offene, nichtkomparative zweiarmige Phase II- Studie angelegt. Patientengut Männliche Patienten ab 18 Jahren mit ansteigenden PSA- Werten innerhalb von 2 Jahren nach radikaler Prostatektomie wegen eines Prostata- Karzinoms und mit einem Gleason Score von 7 oder mehr werden in diese Studie eingeschlossen. Es müssen mindestens zwei aufeinanderfolgende ansteigende PSA- Werte im Vergleich zu einem vorherigen Ausgangswert vorhanden sein, wobei die Messungen im Abstand von mindestens zwei Wochen erfolgen müssen. Studienmedikation, Dosierung und Art der Anwendung 250-mg-Tabletten von ZD1839. Die Patienten werden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert : Behandlungsarm A: Behandlungsarm B: 250 mg (eine Tablette) oral einmal täglich, kontinuierlich verabreicht 500 mg (zwei Tabletten) oral einmal täglich, kontinuierlich verabreicht 1839IL/0079, Finale Version 1 vom

3 Vergleichsmedikation: entfällt Behandlungsdauer Die Behandlung wird kontinuierlich über mindestens 6 Monate durchgeführt oder bis es zu einer PSA- Progression, einer objektiven Progression, zu nicht tolerierbaren toxischen Wirkungen kommt oder falls der Patient sein Einverständnis zur Studie widerrufen sollte. Patienten, die ein PSA- Ansprechen (inkl. stabiler PSA- Werte) nach 6 Monaten Therapie zeigen, können die Behandlung fortsetzen bis zur PSA- Progression, zur objektiven Progression oder bis der Patient sein Einverständnis zur Teilnahme widerrufen sollte. Danach werden die Patienten zur Erhebung von Überlebensdaten weiterbeobachtet, bis 75% der Patienten (n= 57) die Studie beendet haben (Studienende). Die verbleibenden 25% (n= 19) der Patienten können die Behandlung mit kommerziell verfügbarem ZD1839 nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen. Endpunkte Wirksamkeit Primärer Endpunkt Anzahl von Patienten mit PSA- Ansprechen (inkl. Patienten mit stabilen PSA- Werten) während der ersten 6 Monate der Behandlung. Sekundäre Endpunkte Dauer des PSA- Ansprechens Zeit bis zum PSA- Ansprechen Differenzierung der PSA- Ansprechraten : Anzahl der Patienten mit komplettem PSA- Ansprechen Anzahl der Patienten mit partiellem PSA- Ansprechen Anzahl der Patienten mit geringem PSA- Ansprechen Anzahl der Patienten mit stabilen PSA- Werten Zeit bis zur objektiven Progression Gesamtüberlebenszeit Sicherheit Anzahl und Intensität von unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) und ihre Beziehung (anhand der Beurteilung des Prüfarztes) zur Studienmedikation Laboruntersuchungen, körperliche Untersuchungen, Vitalzeichen 1839IL/0079, Finale Version 1 vom

4 Statistische Auswertung Die Fallzahlberechnung wurde mit Flemings 1-Schritt-Prozedur durchgeführt. Wenn in der ITT-Gruppe 38 Patienten eingeschlossen sind, dann wird ein exakter, einseitiger Binomialtest bei einem Signifikanzlevel von 0.05 eine Güte von 90% haben, um einen Unterschied zwischen der Ansprechrate 5% und der klinisch relevanten Rate 20% feststellen zu können. Die Hypothese, dass die beobachtete Ansprechrate gleich oder kleiner als die Baselinerate ist, wird abgelehnt, wenn fünf oder mehr Ansprechraten innerhalb der Population von 38 Patienten beobachtet werden. Die All- Subjects-Treated (AST) Gruppe besteht aus allen Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden und mindestens eine Dosis ZD1839 erhalten haben. Die Intent-To- Treat (ITT) Gruppe besteht aus allen Patienten der AST- Gruppe, die mindestens zwei postbaseline Untersuchungen des Hauptzielparameters (Werte des Serum PSA) haben. Die Daten der AST- Gruppe werden benutzt, um das Nebenwirkungsprofil abzuschätzen. Die Daten der ITT- Gruppe werden zur Abschätzung der Wirksamkeit benutzt. Die deskriptiven Maßzahlen für stetige Variablen sind: Mittelwert, Standardabweichung, Median, Quartile, Minimum und Maximum. Die Maßzahlen für diskrete Variablen sind: Häufigkeit und Proportion. Die PSA- Ansprechraten werden zusammen mit 95% und 90% Konfidenzintervallen zusammenfassend dargestellt. Proportionen und Dauern zeitabhängiger Variablen werden mit Kaplan-Meier Methoden und Schätzmethode von Brookmeyer und Crowely dargestellt. Die Verträglichkeit wird mit geeigneten deskriptiven Statistiken zusammengefasst. 1839IL/0079, Finale Version 1 vom

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