Methodik klinischer Studien

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1 M. Schumacher G. Schulgen Methodik klinischer Studien Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung Zweite, überarbeitete und erweiterte Auflage Sprin ger

2 Inhaltsverzeichnis EINLEITUNG 1 Kontrollierte klinische Studien - eine Einführung Die Salk-Polio-Studie Die Problematik historischer Vergleiche Beobachtungsstudien und Registerdaten Randomisierte klinische Studien Interne und externe Validität Entwicklungsstadien medizinischer Behandlungen Literatur 17 2 Zur Notwendigkeit randomisierter Studien: Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom Problematik historischer Kontrollen Bisherige Ergebnisse randomisierter Studien Methodisches Fazit Literatur 28 AUSWERTUNG 3 Statistische Analyse eines quantitativen Zielkriteriums - Kann durch eine Fischdiät der Cholesterinspiegel gesenkt werden? Das Design der Fischstudie Zusammensetzung der Behandlungsgruppen Globaler Therapievergleich Vergleich zweier Mittelwerte: der Zwei-Stichproben t-test Vorher-Nachher Vergleich: der Ein-Stichproben t-test 44

3 XIV Inhaltsverzeichnis 3.6 Konfidenzintervalle Der Wilcoxon-Rangsummen-Test Die multiple lineare Regression Literatur 52 4 Statistische Analyse eines qualitativen Zielkriteriums - Auswertung einer klinischen Studie zur Behandlung des akuten Herzinfarkts Das Design der APSAC-Studie Die Zusammensetzung der Behandlungsgruppen Globaler Therapievergleich Fisher's exakter Test Der Test zum Vergleich zweier Anteile Derx 2 -Test Schätzen von Maßzahlen : Die stratifizierte Analyse Die logistische Regression Diskussion Literatur 74 5 Analyse von Ereigniszeiten - Teil Besonderheit von Ereigniszeitdaten Der Kaplan-Meier-Schätzer Der Logrank-Test Stratifizierte Analyse Diskussion Literatur 93 6 Analyse von Ereigniszeiten - Teil II Vom relativen Risiko zu proportionalen Hazards Modellierung im Cox-Modell Eine randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom 103

4 Inhaltsverzeichnis XV 6.4 Ergebnisse der statistischen Analyse mit dem Cox Modell Bewertung der Ergebnisse Literatur Die Beurteilung der Gleichwertigkeit von Behandlungen Allgemeines Prinzip eines statistischen Tests Unterscheidung zwischen Test auf Unterschied und Test auf Gleichwertigkeit Zweiseitiger Äquivalenztest für qualitative Zielkriterien Einseitiger Äquivalenztest für qualitative Zielkriterien Klinische Studie zur Wirksamkeit von Hypericum LI160 im Vergleich zu Maprotilin Klinische Studie zur Wirksamkeit parenteraler im Vergleich zur oralen Gabe von Johanniskraut Diskussion Literatur Meta-Analyse randomisierter klinischer Studien, Publikationsbias und evidenzbasierte Medizin Evidenzbasierte Medizin Wichtige Maßzahlen in der EbM Stratifizierte Auswertung und Meta-Analyse Meta-Analyse von randomisierten Studien mit binärem Zielkriterium Publikationsbias in Meta-Analysen Der Funnelplot Meta-Analyse von Originaldaten Die Cochrane Collaboration Fazit Literatur Intention-to-Treat Analyse Definition Intention-to-Treat 161

5 XVI Inhaltsverzeichnis 9.2 Berücksichtigung von Protokollverletzungen Effectiveness oder efficacy Empfehlungen und Implikationen Illustration Literatur 168 PLANUNG UND DURCHFÜHRUNG 10 Planung einer klinischen Studie: Wie viele Patienten sind notwendig? Einführendes Beispiel Statistische Schlussweise Dichotome Zielkriterien Normalverteilte Zielkriterien Ereigniszeit als Zielkriterium Abschließende Bemerkungen Literatur Randomisation und Verblindung Geheimhaltung der Randomisation Einfache Randomisation Blockrandomisation Stratifrzierte Randomisation Minimisation Durchführung der Randomisation Verblindung Zusammenfassung Literatur 205

6 Inhaltsverzeichnis XVII 12 Zwischenauswertungen und statistisches Monitoring der Ergebnisse von klinischen Studien Internes administratives und externes konfirmatorisches Studienmonitoring Gruppensequentielle Verfahren Stochastic Curtailment Data Monitoring Committees Zusammenfassung und Diskussion Literatur Datenmanagement in klinischen Studien Das Datenmanagement-Manual Patientendokumentation EDV Strukturen Patientenregistrierung und Randomisation Monitoring Kodierung und Datenerfassung Datenverifizierung Aufbau einer Beispiel-Studie Übergabe der Daten an die Biometrie Gesetze und Richtlinien Zusammenfassung Literatur 243