Was ist eine gute Klinische Studie - die Sicht der Statistik. Peter Martus Institut für Biometrie und Klinische Epidemiologie

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1 Was ist eine gute Klinische Studie - die Sicht der Statistik Peter Martus Institut für Biometrie und Klinische Epidemiologie

2 Historisches Beispiel James Lind ( ) entwickelte 1747 als britischer Marinearzt eine Therapie für Skorbut Grundlage war ein experimentelles Studiendesign

3 Historisches Beispiel Skorbut: um 1740 starben daran zahlreiche Seemänner Linds Design: 6 Gruppen mit je 2 kranken Matrosen: etwa 1 Liter Cidre pro Tag Vitriolgabe (Schwefelsäure) (3x täglich) Essiggabe (3x täglich) Trinken von Meerwasser (1/4 Liter täglich) 2 Orangen+1 Zitrone täglich Gewürzpaste mit Knoblauch und Senf (3x täglich)

4 Wozu braucht man klinische Studien?

5 Beteiligte Institutionen Ethikkommission Medizinische Fachgesellschaften Versicherung BfS Zulassungsbehörden Auditor Monitor Sponsor Studienzentrale Statistiker Kontrollbehörde des Landes - Inspektor - Klinik 1 Klinik 2 Klinik 3

6 Von der Idee zum Studienprotokoll Wissenschaftliche Begründung Fragestellung, Zielkriterien Ein- und Ausschlusskriterien Studiendesign, Fallzahlplanung Auswertung/Statistik Behandlungsplan Patientenaufklärung und -einwilligung Qualitätsmanagement Dokumentationsbögen/CRF

7 Studienprotokoll, Prüfplan Allgemeine Informationen Hintergrund der Studie Ziel und Zweck der Studie Studiendesign Auswahl und Ausschluss von Studienteilnehmern Behandlungsplan Bewertung der Wirksamkeit Bewertung der Sicherheit Statistische Analyse Zugang zu Originaldaten/- dokumenten Qualitätsmanagement Ethik Datenmanagement /Archivierung (Finanzierung und Versicherung) (Publikation) (Anhänge: CRF, Patinfo, )

8 Statistik in der Planung Formulierung der Fragestellung Übersetzung in statistisch überprüfbare Hypothesen Festlegung einer ausreichenden Fallzahl Festlegung von besonders wichtigen Untergruppen (Stratifikation) Randomisation Verblindung

9 Statistik in der Datenerhebung Festlegung von Fragebögen und Datenbanken Überprüfung der Daten während des Studienverlaufs Hinweis auf evtl. Schwachstellen für die Studienleitung Aufbereitung von Zwischenergebnissen für die beteiligten Ärzte (i.a. vertraulich) Aufbereitung von Zwischenergebnissen für Aufsichtsgremien ( Safety Boards )

10 Statistik in der Auswertung Endgültige Überprüfung der Daten auf Fehler Abgrenzung von Zufallseffekten gegenüber tatsächlichen Wirkungen neuer Therapien Ausführliche Analyse sog. sekundärer Endpunkte, also Merkmalen, die man zusätzlich als wichtig erachtet. Analyse von Untergruppen von Patienten, für die evtl. die Studienergebnisse nicht gelten Unabhängig von der Therapie Hinweise auf Faktoren, die die Prognose der Patienten beeinflussen

11 Qualitätsmerkmale klinischer Studien Randomisierung aus statistischer Sicht Verblindung (so weit möglich) Vorherige Festlegung der Auswertungsmethoden Rechtfertigung der für die Studie vorgesehenen Anzahl von Patienten

12 Randomisierung Zufällige Zuordnung der Behandlungen Damit jeder Patient die gleiche Chance hat, in eine der beiden Behandlungsgruppen zu kommen Damit die Gruppen am Ende der Studie untereinander vergleichbar sind Damit eine Manipulation der Studie verhindert wird Es dürfen nur solche Patienten randomisiert werden, für die beide Therapien eine ethisch gerechtfertigte Behandlungsoption darstellen. Patienten, für die von vornherein eine Therapie ausscheidet (z.b. Allergie gegen einen der beiden Wirkstoffe), dürfen daher nicht in Studien aufgenommen werden.

13 Parallelgruppendesign A Neue Therapie Random. B Standardtherapie oder Plazebo

14 Beispiel für statistischen Trugschluss Kohortenstudie: Überlebensstatus nach 20 Jahren und Rauchgewohnheiten bei Frauen (Appleton et al. 1996) Rauchen gestorben überlebt gesamt ja 139 (24%) (44%) nein 230 (31%) (56%) gesamt 369 (28%) (100%) Risiko: 24%/31% = 0.76 Ist Rauchen etwa doch gesund??? Wie kommt es zu diesem Ergebnis???

15 Auflösung Risiko nach Altersgruppen Altersgruppe Anzahl Risiko durch Rauchen unter ab

16 Qualitätsmerkmale klinischer Studien Randomisierung aus statistischer Sicht Verblindung (so weit möglich) Vorherige Festlegung der Auswertungsmethoden Rechtfertigung der für die Studie vorgesehenen Anzahl von Patienten

17 Verblindung unverblindet (offen) Patient und Arzt wissen, welche Therapie angewendet wurde einfach-blind Nur der Arzt weiß, welche Therapie angewendet wurde doppel-blind Weder Arzt noch Patient wissen, welche Therapie angewendet wurde

18 Qualitätsmerkmale klinischer Studien Randomisierung aus statistischer Sicht Verblindung (so weit möglich) Vorherige Festlegung der Auswertungsmethoden Rechtfertigung der für die Studie vorgesehenen Anzahl von Patienten

19 Statistik in der Auswertung Ziel(kriterium) Beispiel Auswertung Quantitativ (Unterschied) Qualitativ (Unterschied) Ereigniszeiten (Unterschied) Äquivalenz (quant. o. qual.) Meta-Analyse Cholesterinspiegel Mortalitätsrate Überlebenszeit Gleichwertigkeit von Medikamenten Kortikosteroide bei Müttern v. Frühgeborenen t-test, Wilcoxon-Test, lineare Regression χ2-test, logistische Regression Kaplan-Meier-Schätzer, Logrank-Test, Cox-Regression Äquivalenztest Methoden zu Meta-Analysen

20 Qualitätsmerkmale klinischer Studien Randomisierung aus statistischer Sicht Verblindung (so weit möglich) Vorherige Festlegung der Auswertungsmethoden Rechtfertigung der für die Studie vorgesehenen Anzahl von Patienten

21 Zusammenfassung) Die Statistik ist Beginn der Planung an Studien beteiligt Eine gute Statistik erfordert enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Statistikern Die Hauptaufgabe der Statistik besteht in der Vermeidung von zufällige und systematische Fehlern Hierfür wurden allgemein akzeptierte Kriterien entwickelt, Die drei wichtigsten dieser Kriterien sind Randomisierung Verblindung Vorherige Festlegung der Auswertungsmethode