Zur Statistik im neuen Genehmigungsantrag

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1 Zur Statistik im neuen Genehmigungsantrag 21. Essener Informationstreffen, 12. März 2014 PD Dr. Nicole Heussen Institut für Medizinische Statistik RWTH Aachen

2 Zur Statistik im neuen Genehmigungsantrag

3 Beispiel Genehmigungsantrag goettingen.de/de/media/stab_tierschutz/muster_fuer_einen_tierversuchsantrag.pdf Wissenschaftliche Fragestellung

4 Beispiel Genehmigungsantrag goettingen.de/de/media/stab_tierschutz/muster_fuer_einen_tierversuchsantrag.pdf Gesamtzahl Dropout Rate? Anzahl der Gruppen, Behandlungen Aufteilung? Bezeichnung

5 Beispiel Genehmigungsantrag goettingen.de/de/media/stab_tierschutz/muster_fuer_einen_tierversuchsantrag.pdf biometrische Argumente für die vorgesehene Anzahl der Tiere Mittelwerte, Standardabweichungen, Zuteilungsverhältnis, Quellen? Primärer Zielparameter Einheit, Zeitpunkt?

6 Beispiel Genehmigungsantrag goettingen.de/de/media/stab_tierschutz/muster_fuer_einen_tierversuchsantrag.pdf statistisches Modell Design, statistische Hypothesen? Signifikanzniveau global, adjustiert? Power = 80% Unterschied zwischen welchen Gruppen, Mittelwerte? Effekt

7 Beispiel Genehmigungsantrag goettingen.de/de/media/stab_tierschutz/muster_fuer_einen_tierversuchsantrag.pdf statistisches Modell Design, statistische Hypothesen? Signifikanzniveau global, adjustiert? Power = 80% Unterschied zwischen welchen Gruppen, Mittelwerte? Effekt aber:

8 Effekt nach Cohen Ausgehend von der Annahme, dass das mittlere Uterusgewicht bei Kontrollen 0.12g beträgt und eine Steigerung um 50% erwartet wird, führt dies auf ein erwartetes mittleres Gewicht in einer Behandlungsgruppe (welcher?) von 0.18g. für 4 geplante Vergleiche Effekt d=0.5 nach Cohen relevanter Unterschied 50%

9 benötigte Tierzahl (je Gruppe, zweiseitiges Signifikanzniveau 5%, Power 80%) z 2 z 2 1 /2 1 kontinuierlicher Zielparameter: N binärer Zielparameter: van Belle G. Statistical Rules of Thumb. Wiley, N 2 ( ) 1 2

10 Beispiel Genehmigungsantrag Tiere (40 zuzüglich einer Dropout Rate von 20%) Gruppe Kontrolle Estradiol DaidzeinD1 DaidzeinD2 DaidzeinD3 Anzahl* Ratten *gerundete optimale Aufteilung nach Dunnett

11 Beispiel Genehmigungsantrag BasierendaufdenDatenvonVorversuchen[Literatur]istbeiKontrolltieren3MonatenachOvarektomievoneinem mittleren Uterusgewicht von 0.12g mit einer Standardabweichung von 0.03g auszugehen. Über die zu erwartenden Werten in den Behandlungsgruppen liegen keine Informationen vor. Als relevanter Effekt wird eine Zunahme des Uterusgewichts bei behandelten Tieren von mindestens 50% angesehen. Eine Steigerung von 50% führt auf ein erwartetes mittleres Uterusgewicht von 0.18g. Die Abschätzung der notwendigen Anzahl von Tieren erfolgt auf Grund fehlender weiterer Informationen auf der Basis eines unverbundenen, zweiseitigen t Test zum Signifikanzniveau und einer Power von 80%. in Gramm [g], 3 Monate nach Fütterung + Hypothesen Blockfaktoren, Kovariablen Aufteilung, Randomisierung

12 Beispiel Genehmigungsantrag Die Analyse basiert auf einer einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA) mit der Zielvariablen Uterusgewicht und dem Faktor Behandlung (Kontrolle, Estradiol, DiazielD1 D3). Die Vergleich der 4 Behandlungsgruppen zur Kontrollgruppe erfolgt mit Hilfe der Dunnett Prozedur. Globale Signifikanzniveau: =5%. Das Signifikanzniveau der Einzelvergleiche wird durch die Dunnett Prozedur kontrolliert. Der geschätzte Mittelwert des Uterusgewichts in der Kontrollgruppe beträgt 0.12g. Eine Erhöhung um 50% ist relevant, weil Die Standardabweichung des Uterusgewichts der Kontrollgruppe beträgt 0.03g. In den Behandlungsgruppe wird eine Standardabweichung in ähnlicher Größenordnung erwartet.

13 Ausblick Arbeitsgruppe Biometrie im Antrag kommentierte Beispielanträge standardisiertes statistisches Gutachten Checkliste für die Begutachtung

14 Checkliste Biometrisches Gutachten Aspekt Spezifikation Signifikanzniveau Festlegung des Signifikanzniveaus, üblicherweise 5% (ein vs. zweiseitig) Power Festlegung der Power, üblicherweise 80% Hauptfragestellung Zielparameter (Definition) Zielparameter (Messskala) Behandlungsfaktoren Vergleichsgruppen Vergleichszeitpunkt statistische Hypothese Spezifikation der Fragestellung Spezifikation des Parameters zur Beantwortung der Hauptfragestellung Spezifikation der möglichen Ausprägungen des Zielparameters und Charakterisierung der Messskala als nominal, ordinal oder metrisch Spezifikation der Behandlungen Spezifikation und Anzahl der zu vergleichenden Gruppen Zeitpunkt(e) der geplanten Vergleiche Formulierung der statistischen Hypothese im Einklang mit der Hauptfragestellung, Charakterisierung als Überlegenheits, Äquivalenzoder Nicht Unterlegenheitsnachweis

15 Checkliste Biometrisches Gutachten Design Untersuchungseinheit Blockfaktoren Matchingfaktoren Kovariablen Balancierung Interim Analysen statistisches Modell Charakterisierung als Complete Randomized Design, Block Design, Factorial Design, Crossover Design, Repeated Measures Design,... Einheit, der (zufällig) eine von mehreren Behandlungen zugewiesen wird Spezifikation (z.b. Käfig, Mausstamm) einschließlich der möglichen Ausprägungen Spezifikation (z.b. Alter, Geschlecht) einschließlich der möglichen Ausprägungen Spezifikation (z.b. Ausgangsgewicht) einschließlich der möglichen Ausprägungen Zuteilungsverhältnis: 1:1 oder 1:2 Randomisierung bzw. Zuteilung Gruppensequentielle Designs, Adaptive Designs, Anzahl der Zwischenauswertungen und Zeitpunkte z.b. T Test, Chi Quadrat Test, log Rank Test, ANOVA Modell, multiple Testprozeduren, Annahmen bzgl. des Tests zur Prüfung der Hypothese, etc.

16 Checkliste Biometrisches Gutachten Effektmaß Dropout Raten Software Stichprobenumfang je Gruppe Gesamtstichprobenumfang Annahmen über die Größenordnung des Effektmaßes unter Angabe der Quelle, z.b. Ergebnisse aus Vorversuchen, Literatur, etc. geschätzte Dropout Rate und Annahmen über den Dropout Mechanismus verwendete Software zur Berechnung der benötigten Anzahl von Versuchstieren, z.b. ADDPLAN, nquery, SAS,... Anzahl vorgesehener Tiere für jede Gruppe innerhalb des Versuchs Gesamtzahl aller Tiere, die in dem beantragten Versuch benötigt werden unter Berücksichtigung aller Gruppen und Zeitpunkte

17 noch Fragen? 21. Essener Informationstreffen, 12. März 2014 PD Dr. Nicole Heussen Institut für Medizinische Statistik RWTH Aachen