Untersuchung zu Behandlungseffekt und Verträglichkeit von Hametum Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen

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1 Klinische Forschung Seite 1 von 17 Zusammenfassung der Ergebnisse Untersuchung zu Behandlungseffekt und Verträglichkeit von Hametum Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen Monozentrische, offene Phase-IV-Studie Prüfungs-Nr Eudra-CT Nummer: Datum des Berichts: Studienbeginn: Studienende:

2 Klinische Forschung Seite 2 von 17 According to Article 4 (2) of Regulation (EC) 1049/2001 the EU institutions shall refuse access to a document where disclosure would undermine the protection of commercial interests of a natural or legal person, including intellectual property. Commercially confidential information of Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe therefore may not even in part be published or released to third parties other than to competent authorities without express permission of the company. We have therefore redacted the commercially confidential information as well as personal data in this document due to its publication as disclosure would undermine, inter alia, the protection of commercial interests of Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG, including its intellectual property rights.

3 Klinische Forschung Seite 3 von 17 ZUSAMMENFASSUNG Sponsor: Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe Studiennummer: Eudra-CT Nummer: Name des Prüfpräparats: Hametum Wund- und Heilsalbe Wirkstoff: Destillat aus frischen Hamamelisblättern und -zweigen (1:1,12-2,08) Prüfpräparat: 100 g Hametum Wund- und Heilsalbe enthalten: 6,25 g Destillat aus frischen Hamamelisblättern und zweigen (1:1, 12-2,08); Destillationsmittel: Ethanol 6% (m/m) Titel der Studie: Untersuchung zu Behandlungseffekt und Verträglichkeit von Hametum Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen Prüfzentrum: Die Studie wurde in einem Prüfzentrum in Deutschland durchgeführt. Publikationen: Welzel J, Malek FA, Zimmermann A, Wolff HH. Hametum Wund- und Heilsalbe bei arzneimittelinduzierten Hautsymptomen. Zeitschr Phytother 2009; 30: Dauer der Studie: Einschluss des ersten Patienten: Abschluss des letzten Patienten: Klinische Phase: IV

4 Klinische Forschung Seite 4 von 17 Studienziel: Methode: Beobachtung des klinischen Behandlungseffekts und der Verträglichkeit von Hametum Wund- und Heilsalbe zur Linderung von Hautsymptomen, die auf die Einnahme von Arzneimitteln zurückzuführen sind. Als primäre Zielgrößen wurden der Hautfettgehalt (Messung per Sebumetrie) und die Hautfeuchtigkeit (Messung per Corneometrie) herangezogen. Anzahl der Patienten: Hametum Wund- und Heilsalbe gescreent eingeschlossen Ausgewertet hinsichtlich Sicherheit Behandlungseffekt Safety Analysis Set Per Protocol Set Diagnose: Männliche oder weibliche Patienten 18 Jahre mit Hautsymptomen wie z.b. Fissuren und Trockenheitssymptomen (beurteilt durch den Prüfarzt mittels Visual Score), Schuppungen (beurteilt durch den Prüfarzt mittels D-Squames und per Visual Score) und Juckreiz (beurteilt durch die Patienten/-innen mittels einer visuellen Analogskala), die auf die Einnahme von Medikamenten zurückzuführen sind und die einen Hautfettgehalt von < 6µg Sebum / cm² Haut (gemessen per Sebumetrie) und eine Hautfeuchtigkeit von 55 arbitrary units (gemessen per Corneometrie) aufweisen. Medikation, Dosierung und Chargen- Bezeichnung: Therapiephase (Tag 0 bis Tag 28) Das Prüfpräparat (Hametum Wund- und Heilsalbe sollte 2 x täglich (morgens und abends) auf die betroffenen Hautstellen aufgebracht werden. Prüfareal war der linke Unterschenkel, der

5 Klinische Forschung Seite 5 von 17 auf jeden Fall behandelt werden musste. Es gab keine strikten Vorgaben zur Menge des anzuwendenden Prüfpräparates. Behandlungsdauer: 28 Tage Auswertungskriterien: Behandlungseffekts : Hauptzielgrößen: Hautfettgehalt (Messung per Sebumetrie) Hautfeuchtigkeit (Messung per Corneometrie) Begleitgrößen: Messung der Hautschuppung per D-Squames Bewertung des Hautzustandes (Schuppung, Fissuren) und der Trockenheitssymptome (Spannungsgefühl, Rauhigkeit) per Visual Score Beurteilung des Juckreizes durch den Patienten mittels einer visuellen Analogskala Beurteilung der Pflegeeigenschaften durch den Patienten Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt Sicherheit: Auftreten unerwünschter Ereignisse Statistische Methoden: Hauptzielgrößen zur Beurteilung des Behandlungseffekts waren die Veränderungen des Hautfettgehalts und der Hautfeuchtigkeit unter Therapie (berechnet als (Mittelwert der Messungen an Visite 3 - Mittelwert der Messungen an Visite 1), wobei die Veränderung des Hautfettgehalts die im Hypothesensystem primär und die Veränderung der Hautfeuchtigkeit die im Hypothesensystem nachrangig angeordnete Zielgröße darstellte. Dies entspricht den folgenden Testproblemen: Hfett : Erwartungswert der intraindividuellen Veränderung des Hautfettgehalts unter Therapie (Visite 3 - Visite 1)

6 Klinische Forschung Seite 6 von 17 Hfeucht : Erwartungswert der intraindividuellen Veränderung der H H Hautfeuchtigkeit unter Therapie (Visite 3 - Visite 1) : 0 versus H : 0 01 Hfett 11 Hfett : 0 versus H : Hfeucht 12 Hfeucht Zunächst wurde die Hypothese H 01 zum einseitigen Niveau 0,05 getestet. Konnte H 01 abgelehnt werden, so wurde H 02 zum Niveau 0, 05 getestet. Konnte H 01 nicht abgelehnt werden, so konnte auch H 02 nicht abgelehnt werden. Diese Testprozedur kontrollierte das multiple Niveau 0,05. Die Tests von H 01 und H 02 wurden jeweils mit dem t-test für verbundene Stichproben durchgeführt. Die konfirmatorische Auswertung basierte primär auf dem Full Analysis Set (FAS), in das alle Patienten eingeschlossen wurden, für die für mindestens eine der Zielgrößen mindestens der Baseline-Wert sowie eine Messung nach Baseline vorhanden waren. Zusätzlich wurde eine Per-Protocol-Analyse (PP) durchgeführt, in die alle Patienten des FAS eingingen, die keine relevanten Prüfplanverstöße aufwiesen. Die Zuordnung der Patienten zu den Analysekollektiven erfolgte vor Beginn der Auswertung und wurde in einem statistischen Analyseplan dokumentiert. Gemäß Studienprotokoll sollten weder Baseline- Daten noch Daten der ersetzt werden, sondern nur, falls vorhanden, fehlende Daten der Visite 3 durch die entsprechenden Angabe der. Da der Fall fehlender Daten zu Visite 3 nicht auftrat, wurden keine Ersetzungen vorgenommen.

7 Klinische Forschung Seite 7 von 17 Zusammenfassung der Ergebnisse: Demographische Daten (Absolute (relative) Häufigkeit bzw. Mittelwert ± Standardabweichung, (Median)) Geschlecht Alter [Jahre] Körpergröße [cm] Körpergewicht [kg] BMI [kg/m²] Männlich Weiblich 20 (57,1%) 15 (42,9%) 68,6±9,4 (69,0) 172,2±9,0 (173,0) 78,3±10,9 (80,0) 26,41±3,39 (26,20) Dermatologische Anamnese (Absolute (relative) Häufigkeit) Diagnose Atopische Diathese 9 (25,7%) Andere Hauterkrankungen 19 (54,3%) Unvertäglichkeiten/Allergien 17 (48,6%)

8 Klinische Forschung Seite 8 von 17 Ergebnisse zum Behandlungseffekt: Hauptzielgrößen Ergebnisse der konfirmatorischen Auswertung Hautfettgehalt (Angaben in µg Sebum/cm² Haut) (Stichprobenumfang falls abweichend von n=35/30, Mittelwert ± Standardabweichung [95%- Konfidenzintervall], einseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) Visite 1 0,69±0,99 xxxxx x Visite 3 60,91±76,86 xxxxx - Visite 1 Visite 3 - Visite 1

9 Klinische Forschung Seite 9 von 17 Hautfeuchtigkeit (Angaben in arbitrary units) (Stichprobenumfang falls abweichend von n=35/30, Mittelwert ± Standardabweichung [95%- Konfidenzintervall], einseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) Visite 1 43,53±8,02 x xxxx x x Visite 3 45,12±13,16 x xxxx x - Visite 1 x xxxxxxx Visite 3 - Visite 1 x x p=0,218

10 Klinische Forschung Seite 10 von 17 Begleitgrößen Zusammenfassende Bewertung des Hautzustandes und der Trockenheitssymptome (Absolute (relative) Häufigkeit) Visite 1 (n=35) (n=35) Visite 3 (n=35) Schuppung Keine Trockenheit Fühlbare Trockenheit ohne Schuppung x x Minimale Schuppung x x x Mittelgradige Schuppung Ausgeprägte Schuppung x Fissuren Keine x Feine Risse Einzelne / mehrere breite Fissuren Einrisse mit Blutungen / Exsudationen Spannungsgefühl Nicht vorhanden Leicht x x Stark Rauhigkeit Nicht vorhanden Leicht x Stark x Hautschuppung Messung per D-Squames (Stichprobenumfang falls abweichend von n=35/30, Mittelwert ± Standardabweichung [95%- Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) n=33 Visite 1 45,25±4,61 xx n=32 35,06±4,54 xx Visite 3 35,01±5,73 xx n=31 x - Visite 1 xx n=33 x Visite 3 - Visite 1 xx

11 Klinische Forschung Seite 11 von 17 Hautschuppung (Mittelwert ± Standardabweichung [95%-Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) 2,63±0,94 Visite 1 0,97±0,92 0,63±0,91 Visite 3 x - Visite 1 xx x Visite 3 - Visite 1 xx (Visual Score für Hautschuppungen: 0 = keine Trockenheit, 1 = fühlbare Trockenheit ohne Schuppung, 2 = minimale Schuppung, 3 = mittelgradige Schuppung, 4 = ausgeprägte Schuppung ) Hautfissuren (Mittelwert ± Standardabweichung [95%-Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) 1,14±0,81 Visite 1 0,34±0,54 0,14±0,43 Visite 3 x - Visite 1 x Visite 3 - Visite 1 x (Visual Score für Hautfissuren: 0 = keine Fissuren, 1 = feine Risse, 2 = einzelne oder mehrere breite Fissuren, 3 = weitere Einrisse mit Blutungen oder Exsudationen )

12 Klinische Forschung Seite 12 von 17 Spannungsgefühl (Mittelwert ± Standardabweichung [95%-Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) 0,63±0,81 Visite 1 0,11±0,40 0,11±0,40 Visite 3 x - Visite 1 x p=0,001 x Visite 3 - Visite 1 x (Score: 0 = nicht vorhanden, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = stark ) Rauhigkeit (Mittelwert ± Standardabweichung [95%-Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) 1,71±0,86 Visite 1 0,51±0,61 0,23±0,43 Visite 3 X - Visite 1 x x Visite 3 - Visite 1 x (Score: 0 = nicht vorhanden, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = stark )

13 Klinische Forschung Seite 13 von 17 Juckreiz (Mittelwert ± Standardabweichung [95%-Konfidenzintervall], zweiseitiger p-wert des t-tests für verbundene Stichproben) 2,84±3,05 Visite 1 0,43±1,32 0,40±1,21 Visite 3 Visite 1 x Visite 3 Visite 1 x (visuelle Analogskala von 0 = gar nicht bis 10 = sehr stark )

14 Klinische Forschung Seite 14 von 17 Beurteilung der Hametum Wund- und Heilsalbe durch Patienten bei der Visite 3 zum Abschluss der Studie: (Absolute (relative) Häufigkeit; die relativen Häufigkeiten sind auf nicht-fehlende Werte bezogen) Verbesserung der Hauttrockenheit Sehr gut Gut Verbesserung der Hautrissigkeit Sehr gut Gut Hautgefühl Sehr gut Gut Hautverträglichkeit Sehr gut Gut Duft Sehr gut Gut Bereitschaft, die Salbe weiter zu verwenden Ja Nein (n=35) x x x (n=33) x x

15 Klinische Forschung Seite 15 von 17 Beurteilung der Hametum Wund- und Heilsalbe durch Prüfarzt bei Visite 3 zum Abschluss der Studie: (Absolute (relative) Häufigkeit; die relativen Häufigkeiten sind auf nicht-fehlende Werte bezogen) (n=35) Hautverträglichkeit Sehr gut 29 (82,9%) Gut 5 (14,3%) Eignung zur Therapie bei arzneimittelinduzierten Hautsymptomen Sehr gut 21 (60,0%) Gut 12 (34,3%) Wirksamkeit hinsichtlich des Hautzustandes Sehr gut 20 (57,1%) Gut 10 (28,6%) x Wirksamkeit hinsichtlich der Symptome der trockenen Haut Sehr gut 20 (57,1%) Gut 11 (31,4%) x Ergebnisse zur Sicherheit: Während der Studie wurde bei 4 der 35 (11,4%) Patienten jeweils ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert. Eines der 4 unerwünschten Ereignisse war schwerwiegend (cholestatischer Ikterus), da eine stationäre Behandlung notwendig war. Ein Zusammenhang der unerwünschten Ereignisse mit der Prüfmedikation wurde in allen Fällen ausgeschlossen.

16 Klinische Forschung Seite 16 von 17 Zusammenfassung: In dieser monozentrischen, offenen Studie der Phase IV wurde der Behandlungseffekt und die Verträglichkeit von Hametum Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen wie z.b. Fissuren und Trockenheitssymptomen, Schuppungen und Juckreiz untersucht. Während einer vierwöchigen Behandlungsphase sollte zweimal täglich Hametum Wund- und Heilsalbe auf die betreffenden Hautstellen sowie den linken Unterschenkel aufgetragen werden. Die Erhebung der Messgrößen erfolgte im Rahmen der Aufnahmeuntersuchung (Visite 1, Tag 0), bei der an Tag 14 und bei der Abschlussuntersuchung (Visite 3, Tag 28). Hauptzielgrößen waren die Veränderung des Hautfettgehalts (die Messung erfolgte per Sebumetrie) und der Hautfeuchtigkeit (die Messung erfolgte per Corneometrie) berechnet als (Mittelwert der Messungen an Visite 3 Mittelwert der Messungen an Visite 1). Darüber hinaus wurde der Behandlungseffekt anhand der Veränderung der Hautschuppung (Messung erfolgte per D-Squames ) sowie der Beurteilung des Hautzustandes (Schuppung und Fissuren), der Beurteilung der Trockenheitssymptome (Spannungsgefühl, Rauhigkeit), der Beurteilung des Juckreizes und der Pflegeeigenschaften durch den Patienten sowie der Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt und den Patienten erfasst. Zur Beurteilung der Verträglichkeit wurden Auftreten und Intensität unerwünschter Ereignisse sowie die Beurteilungen durch Prüfarzt und Patienten bewertet. Es wurden insgesamt 36 Patienten für die Studie gescreent, wobei sich bei einem Patienten noch vor Behandlungsbeginn herausstellte, dass er nicht alle Einschlusskriterien erfüllte. Somit wurden insgesamt 35 Patienten mit der Hametum Wund- und Heilsalbe im Rahmen der Studie behandelt. Das mittlere Alter betrug circa 69 Jahre, etwa 57 Prozent der Prüfungsteilnehmer waren männlich. Alle 35 Patienten gingen entsprechend dem Intentionto-treat-Prinzip in die Auswertung des s ein. Fünf Patienten mit relevanten Prüfplanverstößen wurden aus der Per-Protocol-Set-Analyse der prüfplankonformen Patienten ausgeschlossen. Intention-to-treat-Analyse und Per-Protocol-Set-Analyse zeigten sehr ähnliche Ergebnisse, weshalb hier nur über Erstere berichtet wird. Hinsichtlich der primären Hauptzielgröße, der Veränderung des Hautfettgehalts, zeigte sich eine hochsignifikante Verbesserung, so dass die erste Nullhypothese sowohl für das Full Analysis Set wie auch für das Per Protocol Set zum einseitigen Niveau 0, 05 abgelehnt werden konnte ( für FAS, einseitiger t-test für verbundene Stichproben) und damit auf eine signifikante Erhöhung des Hautfettgehalts durch die Anwendung der Hametum

17 Klinische Forschung Seite 17 von 17 Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen geschlossen werden kann. Bezüglich der im Hypothesensystem nachrangig angeordneten zweiten Hauptzielgröße (Veränderung der Hautfeuchtigkeit) zeigte sich ebenfalls eine Verbesserung, die aber statistisch nicht signifikant war, so dass die zweite Nullhypothese nicht zum Niveau 0, 05 abgelehnt werden konnte (p=0,218 (FAS), einseitiger t-test für verbundene Stichproben). In den Begleitgrößen (Hautschuppung nach D-Squames, Schuppung, Fissuren, Spannungsgefühl, Rauhigkeit, Juckreiz) zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Symptome unter Behandlung mit Hametum Wund- und Heilsalbe. Auch die Beurteilungen der Patienten und des Prüfarztes können als sehr gut bewertet werden. Während der Studie wurde bei 4 der 35 Patienten jeweils ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert. Eines der 4 unerwünschten Ereignisse war schwerwiegend, da eine stationäre Behandlung notwendig war. Ein Zusammenhang der unerwünschten Ereignisse mit der Prüfmedikation wurde in allen Fällen ausgeschlossen. Insgesamt zeigt die vorliegende Untersuchung zur Anwendung der Hametum Wund- und Heilsalbe bei Patienten mit arzneimittelinduzierten Hautsymptomen statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für die primäre Hauptziel- und sämtliche Begleitgrößen bei gleichzeitiger sehr guter Anwendungssicherheit und Verträglichkeit.