Weshalb es wichtig ist die genetischen Ursachen von ZNM zu kennen

Transkript

1 MTM/ZNM Familientreffen Frankfurt Mai 2016 Weshalb es wichtig ist die genetischen Ursachen von ZNM zu kennen Why it is important to know the genetic causes of CNM Dr. Johann Böhm IGBMC, Strasbourg

2 Ein paar Worte über das IGBMC 49 Teams: Grundlagen und medizinische Forschung

3 Ein paar Worte über das IGBMC 49 Teams: Grundlagen und medizinische Forschung...und manchmal kommen auch prominente Besucher (VIPs)

4 Ein paar Worte über das IGBMC 49 Teams: Grundlagen und medizinische Forschung...und manchmal kommen auch prominente Besucher (VIPs) Emil + Papa + Mama

5 Ein paar Worte über das IGBMC 49 Teams: Grundlagen und medizinische Forschung...und manchmal kommen auch prominente Besucher (VIPs) Emil + Papa + Mama Michel der Experimentator

6 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) CNM

7 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) Zentronukleäre Myopathie (CNM) Allgemeine Schwäche der willentlichen Muskulatur CNM MTM1 Geburt Schwer Necklace fibers

8 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) Zentronukleäre Myopathie (CNM) Allgemeine Schwäche der willentlichen Muskulatur CNM MTM1 Geburt Schwer Necklace fibers RYR1 Geburt Moderat Clear areas

9 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) Zentronukleäre Myopathie (CNM) Allgemeine Schwäche der willentlichen Muskulatur CNM MTM1 Geburt Schwer Necklace fibers RYR1 Geburt Moderat Clear areas BIN1 Kinder/Erw. Moderat/Mild Nuclear clusters

10 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) Zentronukleäre Myopathie (CNM) Allgemeine Schwäche der willentlichen Muskulatur CNM MTM1 Geburt Schwer Necklace fibers RYR1 Geburt Moderat Clear areas BIN1 Kinder/Erw. Moderat/Mild Nuclear clusters DNM2 Kinder/Erw. Moderat/Mild Spoke of wheels

11 TAM CCD Kongenitale Myopathien Besser: Strukturelle Muskelerkrankungen better: structural myopathies Betreffen Kinder und Erwachsene weltweit - 1: Belastung für die Patienten und Familien Meist fortschreitende Muskelschwäche Spezifische strukturelle Anomalien des Muskels (Specific structural anomalies) Zentronukleäre Myopathie (CNM) Allgemeine Schwäche der willentlichen Muskulatur CNM MTM1 Geburt Schwer Necklace fibers RYR1 Geburt Moderat Clear areas BIN1 Kinder/Erw. Moderat/Mild Nuclear clusters DNM2 Kinder/Erw. Moderat/Mild Spoke of wheels TTN: typisches Bild noch nicht geklärt typical picture not yet clear

12 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) Muskelfaser (fiber)

13 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) Muskelfaser (fiber) Schnitt

14 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) Muskelfaser (fiber) Schnitt Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes)

15 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes)

16 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) Calcium channel (RYR1) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes)

17 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) Calcium channel (RYR1) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Calcium store Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes)

18 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) Calcium channel (RYR1) Filaments (TTN involved) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Calcium store Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes)

19 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) Calcium channel (RYR1) Filaments (TTN involved) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Calcium store Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes) MTM1, BIN1, DNM2, RYR1, TTN am Aufbau der Muskelstruktur beteiligt

20 Zellkerne während der Muskelentwicklung Nuclei during muscle development Fusion Reifung (Maturation) Muskelzellen (cell) Muskeltubus (tube) T-Tubuli Muskelfaser (fiber) Calcium channel (RYR1) Filaments (TTN involved) (MTM1, BIN1, DNM2 involved) Schnitt Calcium store Myotubuläre Myopathie Muskelfasern sehen aus wie Muskeltuben (Myotuben) vor der Reifung (look like immature myotubes) MTM1, BIN1, DNM2, RYR1, TTN am Aufbau der Muskelstruktur beteiligt Die Struktur bestimmt die Funktion Structure determines function

21 Erste Entdeckung und weitere Entwicklung First discovery and further progress Ein Doktorand endeckt MTM1 Jocelyn Laporte Baut eines der größten Teams am IGBMC auf Von der Diagnose zur Therapie From diagnosis to therapy Johann Anne-Sophie Belinda Genetische Ursache molecular diagnosis Biologisches Verständnis understand the disease Therapieansätze therapeutic approaches Aufklärung der genetischen Ursache ist der erste Schritt zur Therapie Knowing the genetic cause is the first step towards a therapy

22 Die genetische Ursache liegt in der DNA Kompakte DNA = Chromosomen Chromosomen sind nach Größe benannt Jedes Chromosom doppelt: eines vom Vater, eines von der Mutter Every chromosome twice: one from the father, one from the mother

23 Die genetische Ursache liegt in der DNA Kompakte DNA = Chromosomen Chromosomen sind nach Größe benannt Jedes Chromosom doppelt: eines vom Vater, eines von der Mutter Every chromosome twice: one from the father, one from the mother Jedes Gen zweifach = Allele Every gene twice: alleles

24 DNA Buch book CHROMOSOM Kapitel chapter GEN Satz sentence CODON Wort word 4 Buchstaben 4 letters C G A T

25 Ein Buch...aber ein ziemlich dickes A very very big book Etwa Buchstaben DNA: Buchstaben = Ken Follet - Bücher

26 Ein Buch...aber ein ziemlich dickes A very very big book Etwa Buchstaben DNA: Buchstaben = Ken Follet - Bücher Fehler in einem Buch, einem Kapitel, einem Satz, einem Wort Mistake in one book, one chapter, one sentence, one word Wie finden man den Fehler (die Mutation)? How to find the mistake (mutation)?

27 2 millionen Seiten wie diese 2 million pages as this one

28 Familienanamnese

29 Familienanamnese

30 X-gebundener Erbgang: MTM1 XY XX XX 50% 50% XY XX XX

31 Familienanamnese: anderes Beispiel

32 Familienanamnese: anderes Beispiel

33 Dominanter Erbgang: DNM2 19/19 19/19 19/19 19/19 19/19

34 Dominanter Erbgang: DNM2 Mutation kann auch spontan entstehen: de novo 19/19

35 Familienanamnese: letztes Beispiel

36 Familienanamnese: letztes Beispiel

37 Rezessiver Erbgang: BIN1, RYR1, TTN 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2

38 850 MTM/ZNM-Patienten weltweit Worldwide 850 MTM/CNM patients 500 in MTM1 (1996) 110 in DNM2 (2005) 30 in TTN (2013) 25 in RYR1 (2010) 10 in BIN1 (2007) Frankreich 3 neue MTM1-Fälle pro Jahr 45 insgesamt 2 neue DNM2-Fälle pro Jahr 30 insgesamt In vielen Ländern vermutlich unterdiagnostiziert

39 850 MTM/ZNM-Patienten weltweit Worldwide 850 MTM/CNM patients 500 in MTM1 (1996) 110 in DNM2 (2005) 30 in TTN (2013) 25 in RYR1 (2010) 10 in BIN1 (2007) Frankreich 3 neue MTM1-Fälle pro Jahr 45 insgesamt 2 neue DNM2-Fälle pro Jahr 30 insgesamt In vielen Ländern vermutlich unterdiagnostiziert 175 Patienten ohne Molekulardiagnose

40 850 MTM/ZNM-Patienten weltweit Worldwide 850 MTM/CNM patients 500 in MTM1 (1996) 110 in DNM2 (2005) 30 in TTN (2013) 25 in RYR1 (2010) 10 in BIN1 (2007) Frankreich 3 neue MTM1-Fälle pro Jahr 45 insgesamt 2 neue DNM2-Fälle pro Jahr 30 insgesamt In vielen Ländern vermutlich unterdiagnostiziert 175 Patienten ohne Molekulardiagnose Keine adäquate genetische Beratung No appropriate genetic counseling Keine Pränatal-Diagnose No prenatal diagnosis Keine Prognose No prognosis Keine Entwicklung von Therapien No development of therapies

41 850 MTM/ZNM-Patienten weltweit Worldwide 850 MTM/CNM patients 500 in MTM1 (1996) 110 in DNM2 (2005) 30 in TTN (2013) 25 in RYR1 (2010) 10 in BIN1 (2007) Frankreich 3 neue MTM1-Fälle pro Jahr 45 insgesamt 2 neue DNM2-Fälle pro Jahr 30 insgesamt In vielen Ländern vermutlich unterdiagnostiziert 175 Patienten ohne Molekulardiagnose Keine adäquate genetische Beratung No appropriate genetic counseling Keine Pränatal-Diagnose No prenatal diagnosis Keine Prognose No prognosis Keine Entwicklung von Therapien No development of therapies Wie können wir die fehlenden Gene finden? How to find the genes?

42 DNA-Lesegeräte früher und heute Past and present DNA reading systems Sanger -Sequenzierung Ab 1985 Einzelnen Gene Euro/Gen Single genes, 300 euros/gene

43 DNA-Lesegeräte früher und heute Past and present DNA reading systems Sanger -Sequenzierung Ab 1985 Einzelnen Gene Euro/Gen Single genes, 300 euros/gene Next generation sequencing Seit 2008 Alle Gene, 1000 Euro insgesamt All genes, 1000 euros in total

44 DNA-Lesegeräte früher und heute Past and present DNA reading systems Sanger -Sequenzierung Ab 1985 Einzelnen Gene Euro/Gen Single genes, 300 euros/gene Next generation sequencing Seit 2008 Alle Gene, 1000 Euro insgesamt All genes, 1000 euros in total Neue Methoden = Neue Herausforderungen 2008: komplette DNA-Analyse von James Watson

45 DNA-Lesegeräte früher und heute Past and present DNA reading systems Sanger -Sequenzierung Ab 1985 Einzelnen Gene Euro/Gen Single genes, 300 euros/gene Next generation sequencing Seit 2008 Alle Gene, 1000 Euro insgesamt All genes, 1000 euros in total Neue Methoden = Neue Herausforderungen 2008: komplette DNA-Analyse von James Watson Ein Nobelpreisträger mit tausenden Mutationen? A Nobel Price laureate with thousands of mutations?

46 Jeder von uns trägt Fehler in der DNA Welcher davon verursacht die Krankheit? We all carry mistakes in our DNA which one causes the disease? Polymorphismus Unterschiede zwischen Menschen Differences between individuals

47 Jeder von uns trägt Fehler in der DNA Welcher davon verursacht die Krankheit? We all carry mistakes in our DNA which one causes the disease? Polymorphismus Unterschiede zwischen Menschen Differences between individuals Mutation Verursacht Krankheit Causes disease

48 Jeder von uns trägt Fehler in der DNA Welcher davon verursacht die Krankheit? We all carry mistakes in our DNA which one causes the disease? Polymorphismus Unterschiede zwischen Menschen Differences between individuals Mutation Verursacht Krankheit Causes disease Wichtig: effiziente Bioinformatik Datenbanken Konservierung Rolle im Muskel Beschriebener Polymorphismus? Gen identisch bei Hunden und Mäusen? Gen wichtig für die Muskelfunktion?

49 Jeder von uns trägt Fehler in der DNA Welcher davon verursacht die Krankheit? We all carry mistakes in our DNA which one causes the disease? Polymorphismus Unterschiede zwischen Menschen Differences between individuals Mutation Verursacht Krankheit Causes disease Wichtig: effiziente Bioinformatik Datenbanken Konservierung Rolle im Muskel Beschriebener Polymorphismus? Gen identisch bei Hunden und Mäusen? Gen wichtig für die Muskelfunktion? Aufklärung der genetischen Ursache ist der erste Schritt zur Therapie Ziel: Molekulardiagnose für alle! Falls Sie keine Diagnose haben: MYOCAPTURE

50 MYOCAPTURE-Programm Kontakt: Derzeit: Bisher: 960 Patienten mit kongenitalen Myopathien Diagnose in 1/3 der Patienten

51 Derzeit: Bisher: MYOCAPTURE-Programm Kontakt: 960 Patienten mit kongenitalen Myopathien Diagnose in 1/3 der Patienten Patient Biopsie DNA Klinische Untersuchung Clinical examination Zentronukleäre Myopathie? MTM1, DNM2, BIN1 überpfüfen Verify MTM1, DNM2, BIN1

52 Derzeit: Bisher: MYOCAPTURE-Programm Kontakt: 960 Patienten mit kongenitalen Myopathien Diagnose in 1/3 der Patienten Patient Biopsie DNA Analyse Verifizierung Klinische Untersuchung Clinical examination Zentronukleäre Myopathie? MTM1, DNM2, BIN1 überpfüfen Verify MTM1, DNM2, BIN1 DNA des Patienten UND Eltern DNA of patient and parents Neues Gen: zeitraubende Untersuchungen New gene: time-consuming investigations Beispiel: 2010 neues Gen gefunden, 2016 zur Publikation eingereicht Example: 2010 new gene found, 2016 submitted for publication

53 Derzeit: Bisher: MYOCAPTURE-Programm Kontakt: 960 Patienten mit kongenitalen Myopathien Diagnose in 1/3 der Patienten Patient Biopsie DNA Analyse Verifizierung Klinische Untersuchung Clinical examination Zentronukleäre Myopathie? MTM1, DNM2, BIN1 überpfüfen Verify MTM1, DNM2, BIN1 DNA des Patienten UND Eltern DNA of patient and parents Neues Gen: zeitraubende Untersuchungen New gene: time-consuming investigations Beispiel: 2010 neues Gen gefunden, 2016 zur Publikation eingereicht Example: 2010 new gene found, 2016 submitted for publication Kostenfrei - Forschungsprojekt Free of charge research project Kein fester Zeitrahmen - Keine Ergebnisgarantie - Keine Informationen zu anderen Genen No time frame, no result garanty, no information on other genes

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