Nachrichtlich: Stufenplanbeteiligte, Originatoren, DE=CMS

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1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Pharmazeutische Unternehmer (nat. Zulassungen, DE=RMS, Parallelimporte) - siehe Verteiler - Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (01888) Telefax: (0228) (01888) poststelle@bfarm.de Nachrichtlich: Stufenplanbeteiligte, Originatoren, DE=CMS Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (01888) 307- Bonn, V / BAbwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II Hier: Bisphosphonat-haltige Arzneimittel (Alendronat, Clodronat, Etidronat, Ibandronat, Pamidronat, Risedronat, Tiludronat, Zoledronat) und Kiefernekrosen Arzneimittel: - Siehe Anlage Bezug: 1. Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, des BfArM vom Stellungnahmen einzelner pharmazeutischer Unternehmer 3. Bewertungsbericht des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 24. September 2009 (siehe Anlage) 4. Gutachten des CHMP nach Art. 5(3) vom 24. September 2009 (siehe Anlage) Sehr geehrte Damen und Herren, Bezug nehmend auf die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, vom 19. Dezember 2007 und auf den Bewertungsbericht und das Gutachten nach Art. 5(3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 14. September 2009 sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen ergeht hiermit folgender Bescheid Die Zulassungen sämtlicher in der Anlage aufgeführter Arzneimittel, die Bisphosphonate enthalten, werden zum 30. November 2012 wie folgt geändert: UI. Alendronat Für den Wirkstoff Alendronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 - 2 - Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden: Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, Rauchen Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz. Bei Patienten mit einer schlechten Zahngesundheit sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : Selten: Osteonekrose des Kiefers 1,2 Fußnoten: 1: Siehe Abschnitt 4.4 2: Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit "selten" wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt. Bitte teilen Sie Ihrem Arzt unbedingt mit, bevor Sie mit der Einnahme von < > beginnen, wenn: Sie schlechte Zähne bzw. eine Zahnfleischerkrankung haben, Ihnen ein Zahn gezogen werden soll oder Sie nicht regelmäßig zum Zahnarzt gehen, Sie Krebs haben, Sie eine Chemotherapie oder Strahlenbehandlung erhalten, Sie Kortisonpräparate (wie Prednison oder Dexamethason) einnehmen, Sie rauchen oder früher geraucht haben (dadurch wird das Risiko für Zahnerkrankungen erhöht). Vor der Behandlung mit < > wurde Ihnen möglicherweise eine zahnärztliche Kontrolluntersuchung empfohlen. Während der Behandlung mit < > sollten Sie Ihre Zähne sorgfältig pflegen. Im Verlauf der 3

3 - 3 - Behandlung sollten Sie regelmäßige Kontrolluntersuchungen vom Zahnarzt durchführen lassen. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihren Zahnarzt, wenn Sie Beschwerden im Mundbereich bemerken, wie lockere Zähne, Schmerzen oder Schwellungen. unter selten Schmerzen im Mund und/oder Kiefer, Schwellungen oder wunde Mundschleimhaut, Taubheitsoder Schweregefühl des Kiefers, oder Lockerung eines Zahnes. Diese Beschwerden können Anzeichen einer Schädigung des Knochens am Kiefer sein (Osteonekrose), im Allgemeinen in Verbindung mit verzögerter Wundheilung und Infektionen, oft nach dem Ziehen von Zähnen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihren Zahnarzt, wenn bei Ihnen solche Beschwerden auftreten. UII. Clodronat Für den Wirkstoff Clodronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde eine Osteonekrose des Kiefers, in der Regel assoziiert mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide. Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine präventive Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden. Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde über ein Absterben von Knochengewebe (Osteonekrose) des Kiefers, in der Regel verbunden mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Knochenmarkentzündung [Osteomyelitis]), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide. 4

4 - 4 - Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine vorbeugende Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden. Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert. Der Behandlungsplan für jeden Patienten gründet sich auf die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung und richtet sich nach dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes. unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (vergleiche auch Abschnitt 2. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich ). UIII. Etidronat Für den Wirkstoff Etidronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen sollte einer Behandlung mit Bisphosphonaten vorangehen, wenn die Patienten entsprechende Risikofaktoren aufweisen (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene). Während der Behandlung sollten die Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Wenn Sie sich in zahnärztlicher Behandlung befinden, teilen Sie Ihrem Zahnarzt mit, wenn Sie Schmerzen oder Schwellung am Zahnfleisch oder Taubheitsgefühle am Kiefer haben oder hatten 5

5 - 5 - oder wenn Sie einen Zahn verloren haben. Das kann ein Hinweis auf eine Osteonekrose des Kiefers sein (Absterben von Knochengewebe). Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt haben, kann ein zahnärztlicher Eingriff eine Verschlimmerung der Osteonekrose hervorrufen. UIV. Ibandronat Für den Wirkstoff Ibandronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.b. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : Sehr selten: Kieferknochennekrosen 1,2 Fußnoten: 1: Nach der Markteinführung beobachtet. 2: Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide und mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Sie in zahnärztlicher Behandlung sind, sich einem zahnärztlichen Eingriff unterziehen, oder wissen, dass Ihnen in der Zukunft ein Eingriff bevorsteht, teilen Sie Ihrem Zahnarzt mit, dass Sie mit < > behandelt werden. 6

6 - 6 - unter Informieren Sie umgehend das Pflegepersonal oder einen Arzt, wenn Sie eine der aufgeführten schweren Nebenwirkungen bemerken Schmerzen oder Entzündungen in Mund oder Kiefer unter Sehr selten : Zustand mit freiliegenden Knochen im Mund, sogenannte Kieferknochennekrose UV. Pamidronat Für den Wirkstoff Pamidronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Vorwiegend bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronat, behandelt wurden, wurde über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Erfahrungen aus der Spontanerfassung und die Literatur sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, Multiples Myelom) und bei einem bestimmten Zahnstatus (nach Zahnextraktion, periodontale Erkrankungen, lokale Traumata einschließlich schlecht sitzender Gebisse). Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollten Tumorpatienten zu einer guten Mundhygiene angehalten werden, und es sollte eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung prophylaktischer Maßnahmen erwogen werden. Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich aufgetreten ist, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung, ausschlaggebend sein. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen Vor allem bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidronat behandelt wurden, wurde gelegentlich über Osteonekrosen (vorwiegend im Kieferbereich) berichtet. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen. Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemo- oder Radiotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämien, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl keine Kausalität festgestellt werden kann, sollten bei Patienten, die mit Pamidronat behandelt werden, vorsichtshalber dentale Eingriffe vermieden werden, da es zu einer verzögerten lokalen Heilung kommen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die Daten sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteo- 7

7 - 7 - nekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, Multiples Myelom). Vorwiegend bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronat, behandelt wurden, wurde über Absterben von Knochengewebe (Osteonekrosen) im Kieferbereich berichtet. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat im Zusammenhang mit einer Zahnbehandlung wie z. B. Zahnextraktion auf. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion, einschließlich Knochenmarkentzündung (Osteomyelitis). Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren (z. B. Tumoren, Chemotherapie, Kortikosteroide, mangelhafte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung, einschließlich einer geeigneten Beratung zu vorbeugenden Maßnahmen, erwogen werden. Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten Eingriffe an den Zähnen (invasive dentale Eingriffe) möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten ein Absterben von Knochengewebe (Osteonekrose) im Kieferbereich aufgetreten ist, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Im Rahmen der Spontanerfassung von Nebenwirkungen wurde gelegentlich vor allem bei Krebspatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronat, behandelt wurden, über ein Absterben von Knochengewebe (Osteonekrose) vorwiegend im Kieferbereich berichtet. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Knochenmarkentzündung (Osteomyelitis), und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten, denen Zähne gezogen oder bei denen andere Eingriffe im Mundbereich vorgenommen wurden. Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Krebsdiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemo- oder Strahlentherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Blutarmut [Anämien], Blutgerinnungsstörungen [Koagulopathien], Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang festgestellt werden kann, sollten bei Patienten, die mit < > behandelt werden, vorsichtshalber Eingriffe im Zahn- und Kieferbereich vermieden werden, da es zu einer verzögerten lokalen Heilung kommen kann. UVI. Risedronat Für den Wirkstoff Risedronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Glukokortikoide. Osteonekro- 8

8 - 8 - sen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten. Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrose im Kieferbereich reduziert. Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : Osteonekrose des Kiefers wenn Sie unter Schmerzen, einer Schwellung oder einem Taubheitsgefühl des Kiefers oder einem Gefühl eines schweren Kiefers oder einer Lockerung eines Zahnes leiden oder litten. wenn Sie in zahnärztlicher Behandlung sind oder sich einem zahnärztlichen Eingriff unterziehen müssen. Teilen Sie Ihrem Zahnarzt mit, dass Sie mit < > behandelt werden. unter Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn bei Ihnen die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Absterben von Knochengewebe des Kiefers (Osteonekrose), das einhergeht mit einer verzögerten Heilung und Infektion, oftmals als Folge einer Zahnextraktion (siehe Abschnitt 2 Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich ). UVII. Tiludronat Für den Wirkstoff Tiludronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Bei Tumorpatienten, die mit Therapieschemata behandelt wurden, die auch intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen, wurde über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet, die im Allgemeinen mit einer Zahnextraktion und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) verknüpft waren. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikoide. Kiefernekrosen wurden auch bei Osteoporose-Patienten beobachtet, die orale Bisphosphonate erhielten. 9

9 - 9 - Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren (z.b. Tumoren, Chemotherapie, Radiotherapie, Therapie mit Kortikoiden, mangelhafte Mundhygiene ) eine zahnärztliche Untersuchung und Beratung, einschließlich geeigneter prophylaktischer Maßnahmen, erwogen werden. Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, ausschlaggebend sein. Sagen Sie es Ihrem Arzt vor der Anwendung von < >, wenn Sie Schmerzen, Schwellungen oder Taubheitsgefühl im Kieferbereich oder das Gefühl eines schweren Kiefers oder eine Lockerung der Zähne haben oder hatten. Wenn Sie sich in zahnärztlicher Behandlung befinden oder Eingriffe im Mund- bzw. Zahnbereich vorgenommen werden sollen, informieren Sie Ihren Zahnarzt darüber, dass Sie mit < > behandelt werden. UVIII. Zoledronat Für den Wirkstoff Zoledronat werden die Produktinformationen wie folgt ergänzt: Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet. Dies betraf in erster Linie Tumorpatienten, die mit Arzneimitteln, die die Knochenresorption hemmen wie Zoledronat, behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat bei gleichzeitiger dentaler Behandlung wie z. B. Zahnextraktion auf. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren (z. B. Tumoren, Chemotherapie, Kortikosteroide, mangelhafte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Maßnahmen erwogen werden. Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte 10

10 die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen-Risiko- Abwägung, ausschlaggebend sein. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen unter Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen : unter gelegentlich : Osteonekrose des Kieferknochens 1 Fußnote: 1: Basierend auf klinischen Studien mit Beurteilung möglicher Fälle von Osteonekrose des Kieferknochens. Da diese Berichte durch unterschiedliche Faktoren beeinflusst werden, ist es nicht möglich verläßlich einen ursächlichen Zusammenhang zur Exposition mit dem Arzneimittel herzustellen. unter Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Osteonekrose des Kieferknochens Über Osteonekrosen (vorwiegend im Kieferbereich) wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, die die Knochenresorption hemmen wie Zoledronat behandelt wurden. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen. Es gibt zahlreiche, dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemooder Radiotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämien, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl keine Kausalität festgestellt wurde, wird empfohlen, bei Patienten, die mit Zoledronat behandelt werden, vorsichtshalber dentale Eingriffe zu vermeiden, da es zu einer verzögerten Genesung kommen kann (siehe Abschnitt 4.4). unter Sagen Sie Ihrem Arzt vor der Anwendung von < >, wenn Sie Schmerzen, Schwellungen oder Taubheitsgefühl im Kieferbereich, das Gefühl eines schweren Kiefers oder eine Lockerung der Zähne haben oder hatten. wenn Sie eine Zahnbehandlung oder einen zahnchirurgischen Eingriff vor sich haben, sagen Sie Ihrem Zahnarzt, dass Sie mit < > behandelt werden. unter Gelegentlich Schmerzen im Mund, an den Zähnen und/oder am Kiefer, Schwellungen oder wunde Stellen im Mund, Taubheitsgefühl oder das Gefühl eines schweren Kiefers oder Zahnverlust. Dies könnten Anzeichen einer Knochenschädigung im Kiefer (Osteonekrose) sein. Verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken. Begründung Die Änderungen beziehungsweise Ergänzungen in den Produktinformationen werden gemäß 28 Abs. 1 und Abs. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 16. Juli 2012 (BGBl. I S. 1534) geändert worden ist, angeordnet. Danach kann die Zulassungsbehörde anord- 11

11 nen, dass in die Gebrauchsinformation und in die Fachinformation Hinweise oder Warnhinweise aufgenommen werden, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu verhüten. Die Voraussetzungen liegen hier vor. Die Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hatte im Jahre 2005 ein Risikobewertungsverfahren für die Stoffgruppe der Bisphosphonate im Hinblick auf das Risiko der Osteonekrose des Kiefers (Englisch: Osteonecrosis of the jaw, ONJ; deutsche Synonyme: Osteonekrose im Bereich des Kiefers, Osteonekrose des Kieferknochens, Kieferknochennekrose) durchgeführt. Ergebnis dieses sogenannten Class Reviews waren Textvorschläge für die Fachinformationen der einzelnen Bisphosphonate, die 2006 bekannt gegeben wurden und das Risiko zur Entwicklung einer ONJ minimieren sollten. Bezüglich der Texte wird auf die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, des BfArM verwiesen. Im Verlauf des Jahres 2007 stellte sich heraus, dass sich die Anzahl der Spontanmeldungen von ONJ nicht wesentlich verringert hatte. Daher wurde ein zweites Risikobewertungsverfahren für die Stoffgruppe der Bisphosphonate in Bezug auf die seltene, aber schwerwiegende und häufig irreversible unerwünschte Arzneimittelwirkung Osteonekrose des Kiefers (ONJ) durch die PhVWP eingeleitet. Das Verfahren wurde Ende 2008 ohne weitere regulatorische Maßnahmen abgeschlossen, es sollte aber eine Expertengruppe gegründet werden, die sich 2009 weiter mit diesem Risiko befassen sollte. Anfang 2009 ersuchte Dänemark um die Erstellung eines CHMP Gutachtens (Opinion) nach Artikel 5(3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur unerwünschte Arzneimittelwirkung Osteonekrose des Kiefers (ONJ). Zu diesem Zweck wurde eine Expertengruppe im März 2009 bei der EMA einberufen und eine Analyse der veröffentlichten Literatur durchgeführt. Es wurde ebenfalls eine Analyse der Produktinformationen der Originatoren der einzelnen Bisphosphonate durchgefürt. Das Bewertungsverfahren wurde im September 2009 mit dem Gutachten des CHMP (siehe Anlage) abgeschlossen, es wurden keine Textänderungen beauflagt. Die Auswertung der mittlerweile in großer Anzahl vorhandenen veröffentlichten Studien und die Tatsache, dass vermehrt Osteonekrosen des Kiefers in der gesamten Klasse der Bisphosphonate gemeldet worden waren, zeigte die Notwendigkeit weiterer Maßnahmen im Hinblick auf die Patientensicherheit. Aus der Analyse der während des Verfahrens von den pharmazeutischen Unternehmern vorgelegten wissenschaftlichen Informationen wurden neben der Feststellung des Bedarfs von weiteren präklinischen, klinischen und epidemiologischen Studien zum Auftreten der Kieferosteonekrosen unter Bisphosphonattherapie eine Liste mit Schlüsselinformationen zur Präzisierung der Risikominimierungsmaßnahmen entwickelt. Das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers ist signifikant höher für Patienten, die Bisphosphonate im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung erhalten, als für Patienten, die orale Bisphosphonate erhalten bei der Therapie der Osteoporose oder des M.Paget. Ein klarer Zusammenhang mit indikationsspezifischen Faktoren wie Stärke, Applikationsart und kumulativer Dosis wurde gesehen, wohingegen der Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren weniger evident erscheint, wie Art und Dauer der malignen Erkrankung, Begleitmedikation, Geschlecht, genetische Faktoren, Rauchen und begleitende Erkrankungen. Generell besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Kieferosteonekrosen bei Patienten mit Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, daher wird als vorsorgliche Maßnahme eine zahnärztliche Untersuchung empfohlen. Diese Schlüsselinformationen zur Risikominimierung sind in den aktuellen Produktinformation der Originatoren enthalten. Zur Abwehr der Gefahr der Ausbildung einer Osteonekrose des Kiefers bei der Anwendung von Bisphosphonaten beauflagt das BfArM also hiermit die Aufnahme der Schlüsselinformationen gemäß den Vorgaben der Texte der Originatoren der jeweiligen Substanz in die Produktinformationen. Rechtsbehelfsbelehrung 12

12 Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen. Weiteres Vorgehen Für die Änderungen der Produktinformationen beachten Sie bitte Folgendes: I. Wenn Ihre Arzneimittel bereits alle in diesem Bescheid genannten Sicherheitsanforderungen wortwörtlich erfüllen, teilen Sie dies dem BfArM bitte unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens formlos mit. II. Wenn Ihre Arzneimittel mit Deutschland als Reference Member State (RMS) zugelassen sind und die Produktinformationen noch nicht die im Bescheid genannten Texte enthalten, ist eine Variation Type Ib zu initiieren. Im Antragsformular für Variations sollte unter der Rubrik Background der folgende Satz verwendet werden: DECLARATION FOR GERMAN SPC AND PIL We confirm, that the German translation given by BfArM in the Stufenplanverfahren Bisphosphonat-haltige Arzneimittel und Kiefernekrosen ( > Stufenplanverfahren Bisphosphonat-haltige Arzneimittel und Kiefernekrosen) is taken word by word for the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in DE. Es ist die unten aufgeführte Funktionsstruktur-Nummer zu verwenden. III. Bei Arzneimitteln, die mit Deutschland als Concerned Member State (CMS) zugelassen wurden, ergeht dieser Bescheid UnachrichtlichU. Zur Umsetzung der Texte wenden Sie sich bitte an Ihren RMS und teilen Sie dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens mit, bis wann die Umsetzung (in der Regel als Variation Type Ib) erfolgen wird. Für die deutschsprachigen Texte ist dabei der Wortlaut dieses Stufenplanbescheids maßgeblich. Dem BfArM sollten nach Abschluss des Verfahrens unverzüglich unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens über das PharmNet.Bund-Änderungsanzeigenportal die aktuellen Versionen der Fach- und Gebrauchsinformation mitgeteilt werden. Übergangsreglung für II. und III.: Sofern im Rahmen von Variation-Verfahren zu Arzneimitteln, die nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder dem dezentralen Verfahren zugelassen sind, schon Texte vorgelegt wurden, die zwar inhaltlich aber nicht wörtlich den Vorgaben dieses Bescheids entsprechen, und diesen Texten im Rahmen der Variation Assessment Reports bereits zugestimmt worden war, können diese zunächst unverändert beibehalten werden. Die hier angeordneten Texte sind jedoch spätestens im Rahmen der nächsten anstehenden Änderung der Produktinformationen zu übernehmen. IV. Wenn Ihre Arzneimittel rein national zugelassen sind und die im Bescheid genannten Texte noch nicht oder in anderer Wortwahl enthalten, sind dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens über das PharmNet.Bund-Änderungsanzeigenportal und unter Angabe der unten aufgeführten Funktionsstruktur-Nummer die aktuellen Versionen der Fach- und Gebrauchsinformation mitzuteilen. Bei der kostenfreien Einreichung ist die wörtliche Übernahme der Texte dieses Bescheides zu dokumentieren. 13

13 V. Für Parallelimporte gilt, dass die beschlossenen Texte ebenfalls bis zum 30. November 2012 umgesetzt werden müssen. Die aktuellen Versionen der Fach- und Gebrauchsinformation sind über das PharmNet.Bund-Änderungsanzeigenportal und unter Angabe der unten aufgeführten Funktionsstruktur-Nummer mitzuteilen. Bei der kostenfreien Einreichung ist die wörtliche Übernahme der Texte dieses Bescheides zu dokumentieren. VI. Arzneimittel aus der Gruppe der Bisphosphonate, die zentral von der EMA zugelassen wurden, sind von diesem Bescheid nicht betroffen, sondern erhalten ihn nur UnachrichtlichU. Sie werden unmittelbar vom Rapporteur im Auftrag der EMA überwacht. 0BFunktionsstruktur-Nummer Zur Mitteilung Ihrer aktualisierten Produktinformationen verwenden Sie bitte die Funktionsstruktur- Nummer 4265 (Stichwort: Bisphosphonat-haltige Arzneimittel und Kiefernekrosen ). Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Bisphosphonate enthalten und Gegenstand des vorliegenden Bescheides sind, ist ab dem 16. Januar 2013 nur noch mit Produktinformationen zulässig, die die oben aufgeführten Änderungen und Ergänzungen vollständig enthalten. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. A. Thiele Anlage