Stufenplanbeteiligte. Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin

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1 - 2 - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn pharmazeutische Unternehmer Unachrichtlich: Stufenplanbeteiligte Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (0228) Telefax: (0228) (0228) poststelle@bfarm.de Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (0228) Bonn, V / Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI): Reversible Beeinträchtigung der Spermienqualität UBetroffene WirkstoffeU: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin UIhre betroffenen ArzneimittelU: siehe Anlage UBezugU: Bewertung der PhVWP und Beschluss des CMDh vom März mendations/ssris_and_possible_increased_risk_of_male_infertility/cmdhphvwp pdf) Sehr geehrte Damen und Herren, die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) sieht die Notwendigkeit, in die Produktinformationen der oben genannten Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) zusätzliche Hinweise auf eine reversible Beeinträchtigung der Spermienqualität aufzunehmen. Dieser Auffassung schließt sich das BfArM an. Zur Begründung wird auf den Bewertungsbericht der PhVWP und den darauf basierenden Beschluss der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) der EMA verwiesen. Ein Kurzbericht der PhVWP vom März 2012 ist im Dokument EMA/CHMP/PhVWP/183322/2012 auf der Webseite der EMA publiziert und ist auf der Webseite des BfArM (HUhttp:// unter Pharmakovigilanz > Stufenplanverfahren > Liste > SSRI und Spermienqualität zu finden. Dort sind auch die verabschiedeten englischsprachigen Texte (CMDh/PhVWP/050/2012) vom März 2012 veröffentlicht. Hiermit erhalten Sie im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von vier Wochen. Bitte reichen Sie Ihre Stellungnahme in zweifacher Ausfertigung und unter Angabe des oben angeführten Aktenzeichens an das BfArM ein. Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 - 2 - Die für erforderlich gehaltenen Ergänzungen in die Produktinformationen, deren Übersetzung mit den Verbänden der pharmazeutischen Industrie abgestimmt wurde, lauten: 0B1. Citalopram Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen. In Studien an Tieren reduzierte Citalopram die Qualität der Spermien. 1B2. Escitalopram Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien.

3 - 3 - Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen. Für Escilatopram liegen diesbezüglich keine tierexperimentellen Studien vor. In Studien an Tieren reduzierte Citalopram, ein ähnliches Arzneimittel wie Escilatopram, die Qualität der Spermien. 2B3. Fluoxetin Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Fluoxetin die Spermienqualität beeinträchtigen kann Studien an ausgewachsenen Tieren Eine Zwei-Generationen-Reproduktionsstudie an Ratten zeigte, dass Fluoxetin keine nachteiligen Wirkungen auf die Paarung oder die Fertilität hatte, nicht teratogen war und weder Wachstum noch Entwicklung oder reproduktive Parameter der Nachkommenschaft beeinflusste. Die Konzentration in der Nahrung war vergleichbar mit Dosen von ungefähr 1,5, 3,9 und 9,7 mg Fluoxetin pro kg Körpergewicht. Männliche Mäuse, die über 3 Monate Fluoxetin täglich mit der Nahrung in einer Menge erhielten, die vergleichbar war mit einer Dosis von 31 mg/kg, zeigten ein reduziertes Hodengewicht und eine Hypospermatogenese. Dieser Dosisbereich überstieg jedoch die maximal tolerierte Dosis (MTD), bei der deutliche Toxizitätszeichen zu sehen sind. In Studien an Tieren reduzierte Fluoxetin die Qualität der Spermien.

4 - 4-3B4. Fluvoxamin Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Fluvoxamin die Spermienqualität beeinträchtigen kann Tierexperimentelle Fertilitätsstudien zeigten ein vermindertes Paarungsverhalten, eine reduzierte Spermienanzahl und eine Senkung des Fertilitätsindex. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die über den beim Menschen empfohlenen Dosierungen liegen. In Studien an Tieren reduzierte Fluvoxamin die Qualität der Spermien. 4B5. Paroxetin Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Paroxetin die Spermienqualität beeinträchtigen kann In vitro-studien mit Humanmaterial lassen einen gewissen Einfluss auf die Spermienqualität vermuten, allerdings zeigten Fallberichte im Zusammenhang mit einigen SSRIs (einschließlich Paroxetin), dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel zu sein scheint. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten zeigten, dass Paroxetin die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch eine Senkung des Fertilitätsindex und der Schwangerschaftsrate beeinflusst. Bei Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit von Jungtieren und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. Letztere waren eher auf die maternale Toxizität zurückzuführen als dass ein direkter Effekt auf den Fetus bzw. das Neugeborene anzunehmen ist.

5 - 5 - In Studien an Tieren reduzierte Paroxetin die Qualität der Spermien. 5B6. Sertralin Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss von Sertralin auf die Fertilitätsparameter (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien an Nagern und Nichtnagern zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität Studien an Tieren zufolge können einige Arzneimittel, die dem Sertralin ähnlich sind, die Qualität der Spermien beeinträchtigen. Weiteres Vorgehen Die Ergänzungen der Produktinformationen können im Rahmen der Eigenverantwortung zusammen mit den per Bescheid zum wirksam werdenden Änderungen aus dem Stufenplanverfahren zu SSRI und TCA ( V /12, datiert auf den ) oder unabhängig davon umgesetzt werden. Bitte verwenden Sie dafür die folgende Funktionsstruktur-Nummer: 4180 ( SSRI und Spermienqualität") Bitte teilen Sie dem BfArM jeweils unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens und der Funktionsstruktur-Nummer die aktualisierten Versionen der Fach- und in

6 - 6 - elektronischer Form als Änderungsanzeige mit und bestätigen Sie dabei bitte die wörtliche Übernahme der Texte aus dieser Anhörung nach dem Stufenplan. Das BfArM beabsichtigt, nach Ablauf der Frist zur Stellungnahme kurzfristig für alle Arzneimittel mit den oben genannten Wirkstoffen die erforderlichen Ergänzungen in den Produktinformationen per Stufenplanbescheid anzuordnen, für die bis dahin keine aktuellen Produktinformationen unter Verwendung der Funktionsstruktur-Nummer elektronisch eingereicht wurden. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. A. Thiele Anlage