Pharmakokinetische Studien bei gesunden Freiwilligen haben Folgendes gezeigt (Zusammenfassung der numerischen Ergebnisse in Tabelle 1):

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1 MSD Merck Sharp & Dohme AG Werftestrasse Luzern T F msd.ch Luzern, im August 2012 Information für Angehörige der medizinischen Fachkreise über Arzneimittelinteraktionen zwischen Victrelis (Boceprevir) und Ritonavir-geboosterten HIV-Proteaseinhibitoren, Immunsuppressiva und HMG- CoA Reduktase Inhibitoren Sehr geehrte Frau Doktor, sehr geehrter Herr Doktor, MSD Merck Sharp & Dohme AG möchte Sie in Absprache mit Swissmedic über neue Erkenntnisse zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Boceprevir, einem oralen Inhibitor der Hepatitis C-Virus (HCV)-NS3/4A- Protease und Ritonavir-geboosterten HIV-Proteaseinhibitoren, HMG-CoA Reduktase Inhibitoren und den Immunsuppressiva Cyclosporin und Tacrolimus informieren. Diese basieren auf Studien, die von Arzneimittelbehörden nach der Zulassung verlangt wurden oder auch von der Zulassungsinhaberin selber zum besseren Verständnis des Interaktionsprofils von Victrelis veranlasst wurden. Zusammenfassung Pharmakokinetische Studien bei gesunden Freiwilligen haben Folgendes gezeigt (Zusammenfassung der numerischen Ergebnisse in Tabelle 1): Die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir mit Ritonavir (Rtv) in Kombination mit Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir führte zu einer deutlichen Abnahme der Plasmakonzentrationen der HIV- Proteaseinhibitoren und einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Boceprevir mit Lopinavir/Rtv und Darunavir/Rtv, nicht aber mit Atazanavir/Rtv. Die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir mit den Immunsuppressiva Cyclosporin und Tacrolimus führte zu erhöhten Konzentrationen von Cyclosporin und zu stark erhöhten Konzentrationen von Tacrolimus, jedoch nicht zu bedeutenden Auswirkungen auf die Boceprevir Konzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir mit den HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Atorvastatin und Pravastatin führte zu erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin und Pravastatin, jedoch nicht zu bedeutenden Auswirkungen auf die Boceprevir Konzentrationen. Aufgrund dieser pharmakokinetischen Daten möchten wir auf Folgendes hinweisen: Kombination mit HIV-Proteaseinhibitoren: Bitte beachten: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Victrelis bei HIV/HCV koinfizierten Patienten wurde nicht belegt. Die Behandlung von HIV/HCV koinfizierten Patienten ist keine für Victrelis zugelassene Indikation. Die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir und Atazanavir/Rtv, Darunavir/Rtv oder Lopinavir/Rtv wird nicht empfohlen. Diese pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen können für Patienten, die sowohl an einer chronischen Hepatitis C-Infektion als auch an einer HIV-Infektion leiden, schwerwiegend sein, da bei

2 gleichzeitiger Anwendung die Wirksamkeit sowohl der HIV-Proteasehemmer als auch von Boceprevir vermindert sein kann. Ärzte, die schon eine Victrelis Behandlung bei Patienten mit HIV/HCV Koinfektion und gleichzeitigen HIV-Proteaseinhibitorbehandlung begonnen haben, sollten diese Erkenntnisse mit allen betroffenen Patienten besprechen. Diese Patienten sollten in Bezug auf das Ansprechen auf die HCV-Behandlung und auf einen möglichen Wiederanstieg der HCV- und HIV-Viruslast engmaschig überwacht werden. Patienten sollte angeraten werden, ihren Arzt zu kontaktieren, bevor sie irgendeines ihrer Medikamente absetzen. Es liegen keine Daten zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen Ritonavirgeboosterten Proteaseinhibitoren vor. Kombination mit Immunsuppressiva: Bitte beachten: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Victrelis bei HCV-infizierten Patienten nach Organtransplantation wurde nicht belegt. Die Behandlung von Patienten nach Organtransplantation ist keine für Victrelis zugelassene Indikation. Bei gleichzeitiger Gabe mit Victrelis muss mit der Notwendigkeit einer deutlichen Anpassung der Cyclosporindosis gerechnet werden. Die Dosisanpassung sollte anhand einer engmaschigen Überwachung der Cyclosporin-Blutspiegel, der häufigen Beurteilung der Nierenfunktion und Cyclosporinbezüglicher Nebenwirkungen bestimmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus mit Victrelis sollte wegen der sehr starken Interaktion nur bei eindeutiger Notwendigkeit erfolgen. Sie erfordert mindestens eine signifikante Dosisreduktion und eine Verlängerung des Dosierungsintervalls von Tacrolimus mit einer engmaschigen Überwachung der Tacrolimus-Blutspiegel und häufiger Beurteilung der Nierenfunktion und Tacrolimus-bezüglicher Nebenwirkungen. Es liegen derzeit keine Erkenntnisse zu einer eventuellen Interaktion zwischen Victrelis und Sirolimus vor. Man muss damit rechnen, dass die Blutspiegel von Sirolimus bei gleichzeitiger Gabe von Victrelis stark ansteigen. Es gibt keine klinischen Daten zu einer Anwendungsempfehlung zu dieser Kombination. Eine gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Victrelis sollte bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse nicht erfolgen. Kombination mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren:. Falls eine gleichzeitige Gabe von Victrelis und Atorvastatin notwendig ist, sollte Atorvastatin mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung (10mg) begonnen werden, gefolgt von schrittweiser Dosiserhöhung bis zur gewünschten klinischen Wirkung unter Überwachung hinsichtlich Sicherheit. Für Patienten, die derzeit Atorvastatin einnehmen, sollte eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn mit Victrelis begonnen wird. Eine engmaschige klinische Überwachung ist empfohlen, wenn die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg übersteigt. Falls eine gleichzeitige Gabe von Victrelis mit Pravastatin notwendig ist, sollte die Behandlung mit Pravastatin mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung begonnen werden. Eine engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich. Kombination mit anderen Arzneimitteln: Für Victrelis liegen bisher nur begrenzte Erkenntnisse aus in vivo Interaktionsstudien vor. Die oben erwähnte Interaktionsstudie mit der gleichzeitigen Einnahme von HIV Protease-Inhibitoren hat sowohl in Ausmass wie Richtung der Veränderung überraschende Ergebnisse gezeigt, die mit den bisherigen in vitro Erkenntnissen bzgl. zu erwartender Interaktionen nicht ohne weiteres erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Bis zum Vorliegen weiterer in vivo Studien wird bei der Verwendung von Victrelis in Kombination mit anderen Arzneimitteln, für die keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, erhöhte Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Interaktionen empfohlen. Meldung unerwünschter Wirkungen Wir bitten Sie, Meldungen über unerwünschte Wirkungen auf dem Meldeformular an das zuständige regionale Pharmacovigilance-Zentrum zu richten. Das Meldeformular ist auf der Homepage von Swissmedic

3 ( Direkt zu Meldung unerwünschter Wirkungen Pharmacovigilance) und im Anhang des Arzneimittelkompendiums verfügbar oder kann bei Swissmedic bestellt werden (Tel ). Produktinformationen Die Arzneimittelinformation (Fach- und Patienteninformation) wurde überarbeitet, um diese neuen Informationen aufzunehmen, und von Swissmedic genehmigt. Die Publikation erfolgt bei Documed. Victrelis (Boceprevir) ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) mit kompensierter Lebererkrankung, die bisher nicht oder erfolglos therapiert wurden. Es werden derzeit klinische Studien mit HIV/HCV-koinfizierten Patienten durchgeführt. Falls Sie Fragen haben oder weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich bitte an unseren medizinischen Informationsservice: Dr. Anne-Christine Odermatt-Dorsaz, Medical Affairs Director, tel.: (annechristine.odermatt.dorsaz@merck.com). Freundliche Grüsse MSD Merck Sharp & Dohme AG Dr. Anne-Christine Odermatt Medical Affairs Director Dr. Ulrike Thull Hospital & Specialty Business Unit Director

4 Tabelle 1 Daten zu pharmakokinetischen Interaktionen Arzneimittel nach therapeutischen Bereichen HIV-Proteaseinhibitoren (PI) Atazanavir/Ritonavir (Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg täglich + Victrelis 800 mg dreimal täglich) Interaktion* (postulierter Wirkmechanismus, soweit bekannt) Boceprevir AUC 5% Boceprevir C max 7% Boceprevir C min 18% Atazanavir AUC 35% Atazanavir C max 25% Atazanavir C min 49% Ritonavir AUC 36% Ritonavir C max 27% Ritonavir C min 45% Darunavir/Ritonavir (Darunavir 600 mg / Ritonavir 100 mg zweimal täglich + Victrelis 800 mg dreimal täglich) Boceprevir AUC 32% Boceprevir C max 25% Boceprevir C min 35% Darunavir AUC 44% Darunavir C max 36% Darunavir C min 59% Ritonavir AUC 27% Ritonavir C max 13% Ritonavir C min 45% Lopinavir/Ritonavir (Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg zweimal täglich + Victrelis 800 mg dreimal täglich) Boceprevir AUC 45% Boceprevir C max 50% Boceprevir C min 57% Lopinavir AUC 34% Lopinavir C max 30% Lopinavir C min 43% Ritonavir AUC 22% Ritonavir C max 12% Ritonavir C min 42% HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Atorvastatin (Atorvastatin 40 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg dreimal täglich) Boceprevir AUC 5% Boceprevir C max 4% Atorvastatin AUC 130% Atorvastatin C max 166%

5 Arzneimittel nach therapeutischen Bereichen Pravastatin (Pravastatin 40 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg dreimal täglich) Interaktion* (postulierter Wirkmechanismus, soweit bekannt) Boceprevir AUC 6% Boceprevir C max 7% Pravastatin AUC 63% Pravastatin C max 49% Immunsuppressiva Cyclosporin (Cyclosporin 100 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg Einmalgabe) (Cyclosporin 100 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg dreimal täglich Mehrfachgabe) Boceprevir AUC 16% Boceprevir C max 8% Cyclosporin AUC 168% Cyclosporin C max 101% Tacrolimus (Tacrolimus 0,5 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg Einmalgabe) Boceprevir AUC keine Änderung Boceprevir C max 3% (Tacrolimus 0,5 mg Einmalgabe + Victrelis 800 mg dreimal täglich Mehrfachgabe) Tacrolimus AUC 1610% Tacrolimus C max 890% * Interaktion von Victrelis mit anderen Arzneimitteln (Veränderung des Mean-Ratio-Schätzwerts von Victrelis in Kombination mit dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel/Victrelis allein): entspricht einer Abnahme des Mean-Ratio-Schätzwerts > 20%; entspricht einer Zunahme des Mean-Ratio- Schätzwerts > 25%; kein Effekt ( ) entspricht einer Abnahme des Mean-Ratio-Schätzwerts 20% oder einer Zunahme des Mean-Ratio-Schätzwerts 25%.