Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten

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1 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss gefördert von Novo Nordisk.

2 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-us-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht. Sie richtet sich insbesondere an Diabetologen, Endokrinologen und Allgemeinmediziner, die Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) betreuen. Das Ziel dieser Fortbildungsmaßnahme ist, Ärzte mit den erforderlichen Fähigkeiten auszustatten, einen individuellen therapeutischen Behandlungsplan für das T2DM-Management zu implementieren, der eine Glucagon-like-Peptide-1- Rezeptor-Agonisten-Therapie beinhaltet. In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt: Die Beweislage für die zahlreichen klinischen Vorteile der Glucagon-like-Peptide-1-(GLP-1-)Therapie (z. B. die Eigenschaften zur Gewichtsreduzierung), den Wert der kombinierten Endpunktverbesserungen und das Potenzial für die Senkung des kardiovaskulären Risikos einzuschätzen Die Rolle der GLP-1-Rezeptor-Agonisten als Bestandteil eines individuellen Behandlungsalgorithmus beim Management von Typ-2-Diabetes, deren Nutzen für die Kombinationstherapie sowie die angemessene Auswahl von Patienten zu bewerten Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen. Gesprächsleiter: Jack L. Leahy, Dr. med. MD Professor der Medizin, Co-Chief der Abteilung Endokrinologie, Diabetes und Metabolismus, Universität von Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont, USA Offenlegung: Jack L. Leahy, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; Valeritas Diskussionsteilnehmer: Lawrence Leiter, Dr. med. Professor of Medicine & Nutritional Sciences, University of Toronto, Division of Endocrinology & Metabolism, St. Michael s Hospital, Toronto, Kanada Offenlegung: Lawrence Leiter, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER Seite 2

3 Thomas R. Pieber, Dr. med. Professor für Medizin, Abteilungsvorsitzender, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich Offenlegung: Thomas R. Pieber, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Novo Nordisk Rosangela Rea, Dr. med. Associate Professor für Medizin, Clinical Hospital, Federal University of Paraná (SEMPR), Curitiba, Brasilien Offenlegung: Rosangela Rea, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Novo Nordisk; Sanofi Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Herausgeber: Javier Negron, PhD Wissenschaftlicher Direktor, WebMD Global, LLC Offenlegung: Javier Negron, PhD, hat keine Angaben zu Interessenskonflikten vorgelegt. Inhaltliche Prüfung: Robert Morris, PharmD Associate CME Clinical Director Offenlegung: Robert Morris, PharmD, hat keine Angaben zu Interessenskonflikten vorgelegt. Seite 3

4 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten EIN BLICK HINTER DIE KULISSEN EINER BESSEREN BLUTZUCKERKONTROLLE MIT GLP-1-AGONISTEN Gesprächsleiter Jack L. Leahy, MD Professor of Medicine; Co-Chief of Endocrinology Diabetes, and Metabolism Unit University of Vermont College of Medicine Burlington, USA Jack L. Leahy, Dr. med.: Guten Tag, mein Name ist Jack Leahy. Ich bin Professor für Medizin an der University of Vermont in den Vereinigten Staaten. Ich heiße Sie herzlich willkommen zu dem Programm mit dem Titel Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten. Seite 4

5 Diskussionsteilnehmer Rosangela Rea, MD Associated Professor of Medicine Clinical Hospital Federal University of Paraná (SEMPR) Curitiba, Brasilien Lawrence Leiter, MD Professor of Medicine & Nutritional Sciences University of Toronto Division of Endocrinology & Metabolism St. Michael s Hospital Toronto, Kanada Thomas R. Pieber, Dr. med. Professor für Medizin Abteilungsleiter, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel Medizinische Universität Graz Graz, Österreich Ich freue mich, hier 3 meiner Freunde und Kollegen begrüßen zu dürfen: Professor Rea, Professorin für Medizin am Clinical Hospital der Federal University of Paraná in Brasilien; Professor Leiter, Professor für Medizin und Ernährungswissenschaften an der University of Toronto in Kanada, und Professor Pieber, Professor für Medizin und Vorsitzender der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel an der Medizinischen Universität von Graz in Österreich. Wir möchten heute eine wichtige Medikamentenklasse für die Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2DM), die Glucagon-like-Peptide-1- Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RAs), besprechen. Diese Wirkstoffe stehen uns schon seit einigen Jahren zur Verfügung, und sie haben ein wirklich interessantes klinisches Profil - nicht nur eine hervorragende Senkung der Blutzuckerwerte, sondern auch das Potenzial für Gewichtsänderungen, Schutz gegen Hypoglykämie und womöglich sogar etwas Schutz oder zumindest Auswirkungen auf die kardiovaskulären Risikoprofile. Es gab auch einige Diskussionen über die möglichen negativen Auswirkungen, die mit dem Medikament verbunden sind. Wir möchten heute diese Medikamente besprechen und uns einige wichtige Informationen ansehen. Ich beginne mit Professor Rea. Was wissen wir über die glykämische Kontrolle mit diesen Medikamenten, und wie stehen sie im Vergleich zu einigen der anderen Medikamentenklassen, die wir haben, da? Seite 5

6 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Glykämische Kontrolle mit GLP-1-RAs auf der Basis von Metformin LEAD-2 GetGoal-M HbA1c (%) 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 Liraglutid 0,6 mg/tag Liraglutid 1,8 mg/tag Placebo Liraglutid 1,2 mg/tag Glimepirid 4 mg/tag Mittlerer HbA1c (%) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 Lixisenatid morgendliche Injektion + Met (n = 255) Lixisenatid abendliche Injektion + Met (n = 255) Placebo + Met (n = 170) 7,7 % (61 mmol/mol) 7,3 % (56 mmol/mol) 7,2 % (55 mmol/mol) 6,5 7,0 6, , Woche 24 Woche Behandlungszeit (Wochen) (LOCF) Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36: Rosangela Rea, Dr. med.: Ich denke, Sie können wirklich einige bedeutsame Senkungen erwarten, sowohl des glykierten Hämoglobins (HbA1c) als auch der Nüchtern-Plasmaglukose. Es sollte eine Senkung des HbA1c von etwa -1,0 % bis potenziell -1,7 % geben, und eine Senkung der Nüchtern-Plasmaglukose, die bis zu 60mg/dl betragen kann, aber typischerweise 30 mg/dl beträgt. Dr. Leahy: Sehr wirksame Medikamente. Dr. Rea: Ja, sehr wirksam. Dr. Leahy: Was wissen wir im Vergleich mit den verfügbaren oralen Inkretin-Wirkstoffen, den Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP4-)Inhibitoren? Seite 6

7 GLP-1-RA vs. DPP-4-Inhibitor: direkte Vergleichsstudien: Ergebnisse zur Wirksamkeit Liraglutid vs. Sitagliptin Exenatid vs. Sitagliptin HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Liraglutid 1,8 mg Liraglutid 1,2 mg Sitagliptin 100 mg P <0,0001 P <0,0001 Plasmaglukose (mg/dl) Baseline Exenatid Sitagliptin 6, Zeit (Wochen) Standardmahlzeit Zeit (Minuten) Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24: Dr. Rea: Das war sehr interessant zu beobachten, denn einige Studien haben einen Vergleich durchgeführt: Sie haben mit einem DPP-4-Inhibitor angefangen und dann zu einem GLP-1-RA gewechselt, und das kann einige zusätzliche Wirkungen haben. Selbst wenn es dem Patienten gut ging, kann es ihm in Bezug auf HbA1c und den Blutzucker noch besser gehen, wenn Sie seine Behandlung zu einem GLP-1-RA wechseln. Dr. Leahy: Direkte Vergleichsstudien sind durchgeführt worden, und scheinen vorteilhaft. Dr. Rea: Es sieht so aus, als gäbe es bei einem Wechsel zu GLP-1-RA immer etwas Positives. Das müssen Sie in Erwägung ziehen, denn es gibt einige zusätzliche Auswirkungen, wenn Sie GLP-1-RA verwenden, wie Gewichtsverlust. Das kann für die meisten Patienten positiv sein, aber manchmal ist das nicht der Fall. Wenn Sie nur HbA1c und den Nüchtern-Blutzucker berücksichtigen, würde ich sagen, dass dies ein guter Ansatz sein kann, wenn Sie mit einem DPP-4-Inhibitor behandeln und dann zu einem GLP-1-RA wechseln. Seite 7

8 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Derzeit verfügbare GLP-1-RAs in der Europäischen Union und den Vereinigten Staaten Medikament Exenatid Liraglutid Exenatid Lixisenatid Albiglutid Dulaglutid Dosierungshäufigkeit Zulassungsstatus EMA Zulassungsstatus US FDA zweimal täglich täglich wöchentlich täglich wöchentlich wöchentlich zugelassen 20. November 2006 zugelassen 30. Juni 2009 zugelassen 17. Juni 2011 zugelassen 1. Februar 2013 zugelassen 23. Januar 2014 zugelassen 21. November 2014 zugelassen 28. April 2005 zugelassen 25. Januar 2010 zugelassen 26. Januar Antrag zurückgezogen, Wiedervorlage ausstehend zugelassen 15. April 2014 zugelassen 18. September 2014 Klinisches Studienprogramm der Phase III AMIGO LEAD DAUER GetGoal HARMONY AWARD Website der Europäischen Arzneimittelagentur. Website der Food and Drug Administration der USA. Dr. Leahy: Professor Leiter, wir haben tatsächlich mehrere solcher Fälle. Wir haben einige Fälle mit einer zweimal täglichen Gabe (einer von ihnen) sowie mit einer einmal täglichen Gabe, und in meinem Land sogar einige, mit einer einmal wöchentlichen Gabe. Wie schneiden sie ab, wenn man sie in Bezug auf die Verbesserungen des Blutzuckers vergleicht? Lawrence Leiter, Dr. med.: Zu diesem Zeitpunkt haben wir eine große Zahl von direkten Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen GLP-1-RAs. Seite 8

9 GLP-1-RA direkte Vergleiche: Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle LEAD-6 AWARD-6 HbA1c (%) 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Liraglutid Exenatid HbA1c über die Zeit (%) 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 6,2 0 Dulaglutid Liraglutid Zeit (Wochen) Zeit (Wochen) Buse JB, et al. Lancet. 2009;374: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: Und es sieht so aus, als hätten die meisten Studien Liraglutid mit einigen der kurz wirkenden Medikamente verglichen, und Liraglutid scheint mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden zu sein als die kurz wirkenden GL-1-RAs. Es gibt auch einige Vergleiche von Liraglutid mit Dulaglutid, das in einigen Ländern verfügbar ist, in anderen aber nicht, bei denen die 2 Medikamente vergleichbare HbA1c-Senkungen hatten. Dr. Leahy: Ja, ich bin sehr neugierig. In den Vereinigten Staaten haben wir wöchentliche GLP-1-RA-Präparate, und es sieht so aus, als gäbe es das in Ihren Ländern eher nicht. Können Sie mir sagen, was verfügbar ist? Dr. Leiter: Ja. In Kanada stehen uns die einmal wöchentlichen Präparate noch nicht zur Verfügung. Dr. Leahy: Wie sieht es in Europa aus? Thomas R. Pieber, Dr. med.: Das Präparat ist registriert aber nicht überall vermarktet, daher haben wir selten Patienten unter der einmal wöchentlichen Gabe. Dr. Leahy: Und in Brasilien? Dr. Rea: Nein, in Brasilien werden auch keine einmal wöchentlichen GLP-1-RAs verwendet. Dr. Leahy: So wie ich das verstehe ist die einmal täglich eingenommene Medikation in Bezug auf die Verbesserung des HbA1c vielleicht ein bisschen besser als die zweimal täglich eingenommene, aber mit der wöchentlichen Einnahme des Präparats gibt es keine zusätzliche Verbesserung. Seite 9

10 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten HARMONY 7: Wirkung von Liraglutid vs. Albiglutid auf HbA1c Albiglutid (n = 402) Liraglutid (n = 403) Mittlere Änderung des HbA1c (%) 0,0-0,5-1,0-1,5-2, Zeit (Wochen) -0,78 % -0,99 % Behandlungsunterschied 0,21 % (95 % CI: 0,08 0,34) Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Dr. Leiter: Ich denke, es hängt davon ab, welches wöchentliche Präparat Sie vergleichen. Es gibt sogar einen anderen Vergleich von Liraglutid mit Albiglutid, und Liraglutid hat in Bezug darauf auch besser abgeschnitten. Dr. Leahy: So weit ich weiß, sind mehrere Medikamente in Entwicklung. Was wissen wir darüber, Professor Pieber? Dr. Pieber: Mehrere sind in Entwicklung. Wie Sie gesagt haben, haben die meisten eine längere Wirkungsdauer, also denke ich, dass wir am Ende ein GLP-1-RA haben, das kurz wirksam ist und zweimal täglich mit einer Mahlzeit gegeben wird, und dann werden wir eine lang wirkende Medikamentenklasse haben, die einmal täglich bis zu einmal wöchentlich oder sogar noch seltener gegeben wird. Ich denke, wir brauchen sorgfältige direkte Vergleichsstudien, um wirklich herauszufinden, welche Patienten die besten Kandidaten für diese Medikamente sind. Es sieht so aus, dass hinsichtlich zusätzlicher Wirkungen, also um die über die glykämische Kontrolle hinausgehenden Wirkungen, je länger die Wirkungsdauer ist, desto größer ist die Auswirkung auf das Gewicht. Dr. Leahy: Wir werden jetzt über das Gewicht sprechen. Diese Diabetesmedikamente werden nicht nur verwendet, um die Blutzuckerwerte zu verbessern, sondern es hat großes Interesse an einigen anderen Wirkungen gegeben, über die wir nun sprechen werden. Vermutlich ist die dominierende Wirkung, die die meisten Gesundheitsdienstleister und Patienten kennen, das Potenzial, das Körpergewicht zu senken. Seite 10

11 GLP-1: Rolle bei Gewichtsverlust Appetit Gehirn Magenentleerung Magen Gunn I, et al. J Endocrinol. 1997;155: Orskov C. Diabetologia. 1992;35: Darm Die Biologie unterstützt das; GLP-1-Rezeptoren werden in Teilen des Gehirns ausgeprägt, die vermutlich den Appetit kontrollieren. Es gibt vermutlich eine leichte Zunahme des Glukoseverbrauchs, wenn Sie diese Medikamente verwenden. Es sieht so aus, als könnten Sie im Durchschnitt vielleicht eine Gewichtsreduzierung im Bereich von 2 bis 4 kg über eine Zeitspanne von einem halben Jahr erreichen - das sagen die meisten Studien aus. Meiner Erfahrung nach ist das individuell allerdings ein wenig unterschiedlich. Ich denke, ungefähr 70 bis 80 % der Patienten werden eine leichte Gewichtsabnahme haben, aber nicht alle Patienten. Wie sieht Ihre Erfahrung mit der Wirkung dieser Medikamente auf das Gewicht aus? Professor Rea? Dr. Rea: Ich denke, die Wirkung auf das Gewicht ist sehr interessant, weil einige Patienten so gut darauf ansprechen und zum Beispiel 7, 8 oder 10 kg verlieren. Im Gegensatz dazu verlieren andere Patienten nicht besonders viel Gewicht. Seite 11

12 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten GLP-1-RA und Gewichtsverlust: Meta-Analyse von Studien zu Patienten mit T2DM Exenatid Anzahl Patienten GLP-1-RA-Gruppe Kontrollgruppe Bergenstal Buse Kendall Diamant Bergenstal Nauck Gewichteter mittlerer Unterschied (95 % CI) Liraglutid Anzahl Patienten GLP-1-RA-Gruppe Kontrollgruppe Pratley Nauck Garber Zinman Marre Vilsbøll T, et al. BMJ. 2012;344:d ,16 0 7,16 Bevorzugt GLP-1-RA-Gruppe Bevorzugt Kontrolle Man hat sich das bei einigen aktuellen Meta-Analysen von ungefähr 25 Studien angesehen, und die Gewichtsabnahme liegt etwa bei 3 bis 4 kg. Ich denke, man kann in den meisten Fällen ein gutes Ergebnis erwarten, aber es ist individuell wirklich sehr unterschiedlich. Dr. Leahy: Es gab viele Diskussionen, als sie am Anfang auf den Markt kamen. Wir werden über die Gründe reden. Es wird negative gastrointestinale (GI) Auswirkungen geben. Müssen Patienten GI-Nebenwirkungen haben, um eine Gewichtsabnahme zu erreichen? Professor Leiter? Seite 12

13 GLP-1-RA, Gewichtsverlust und negative GI-Auswirkungen Mittlere Gewichtsänderung (kg) Placebo Liraglutid 1,2 mg Liraglutid 1,8 mg n = 8 n = 90 n = 26 n = 68 n = 33 n = 57-1,4-2,1-2,1-4,4 mit Übelkeit/Erbrechen ohne Übelkeit/Erbrechen -6,2-5,0 Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38: Dr. Leiter: Nein, es gab sogar eine Analyse, die die Patienten, die unter Übelkeit und Erbrechen leiden, und diejenigen, die nicht darunter leiden, verglichen hat. Diejenigen, die unter Übelkeit und Erbrechen litten, haben etwas mehr an Gewicht verloren, aber selbst die Patienten, die gar keine GI-Nebenwirkungen hatten, haben abgenommen. Ich glaube, es ist nicht allein ein Resultat der GI-Nebenwirkungen. Dr. Leahy: Das ist extrem wichtig. Wie sieht es mit dem Vergleich aus? Wir haben jetzt andere Medikamente, mit denen man Gewicht abnehmen kann - die SGLT2-Hemmer (Sodium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren) sind die neuesten. Professor Pieber, wie stehen die GLP-1-RAs im Vergleich zu den SGLT2-Hemmern in Bezug auf das Potenzial für einen Gewichtsverlust da? Dr. Pieber: Es scheint, dass die GLP-1-RAs die wirksamsten Medikamente sind, wenn es darum geht, die Gewichtsabnahme und die Senkung des HbA1c zu kombinieren. Seite 13

14 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Effekt von Canagliflozin vs. Sitagliptin auf das Körpergewicht nach 1 Jahr Zeitpunkt (Wochen) 0, LS mittlere % Gewichtsänderung im Vergleich zur Baseline -0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0 SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg Lavalle-Gonzalez FJ, et al. Diabetologia. 2013;56: SGLT2-Hemmer haben eine gewisse Auswirkung auf das Gewicht, aber ich mache mir ein bisschen Sorgen über ihr Sicherheitsprofil, insbesondere über die langfristige Sicherheit. Es ist zu früh, um Aussagen für die SGLT2-Klasse zu machen. Ich würde sagen, dass die Sicherheit der GLP-1-RAs mittlerweile bewiesen ist. Dr. Leahy: Ich höre einige Diskussionen darüber, dass meine Kollegen in diesem Land sowohl ein GLP-1-RA als auch einen SGLT2-Hemmer verwenden, um die Wirkung zu erhöhen. Professor Leiter? Dr. Leiter: Es gibt praktisch keine Daten dazu, dies sind zulassungsüberschreitende Anwendungen. Seite 14

15 Kombination eines SGLT2-Hemmers mit einem GLP-1-RA: Auswirkung auf Gewichtsverlust Retrospektive, systematische Fallprüfung Mittlere Gewichtsänderung (kg) 0,0-1,0-2,0-3,0 Nur Dapagliflozin (n = 48) Dapagliflozin mit GLP-1-RA (n = 40) -1,4-2,8 P = 0,05 McGovern AP, et al. Diabetes UK Professional Conference. Abstract A6 (P143). Ich glaube, es gibt viele, wie Sie sagen, anekdotische Aussagen: Es wird verwendet und die Ergebnisse sind gut. Dies sollte als eine zulassungsüberschreitende Anwendung angesehen werden, da es keine abgeschlossenen Studien gibt, die ein GLP-1-RA mit einem SGLT-Hemmer vergleichen. Der andere Punkt, den ich in Bezug auf den Gewichtsverlust mit SGLT2-Hemmern machen möchte, ist, dass angenommen wird, dass der Gewichtsverlust konsistenter ist als der, den Sie mit einem GLP-1-RA erreichen können. Seite 15

16 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Canagliflozin und Gewichtsänderungen nach Quartilen bei Patienten mit T2DM Gepoolte 26-Wochen-Studien N = 2250 Gewichtsänderung (%) 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0-6,0-7,0-8,0-9,0-10,0 Placebo Canagliflozin 100 mg Canagliflozin 300 mg Q1 Q2 Q3 Q4 Cefalu WT, et al. Diabetologia. 2015;58: Tatsächlich legen aber einige aktuelle Analysen nahe, dass einige Menschen sogar mit den SGLT2-Hemmern mehr abnehmen werden als andere. Es ist eine sehr ähnliche Quartil-Analyse. Etwa ein Viertel der Patienten wird fantastische Erfolge erzielen, ein Viertel der Patienten wird gar nicht abnehmen, und die mittleren 50 % werden die erwähnten 2 bis 4 kg verlieren. Dr. Leahy: Ich denke, dass die Zukunft sehr interessant sein könnte, denn ich glaube, dass wir wahrscheinlich noch nicht vollständig optimiert haben, was mit diesen Medikamenten machbar ist. In den Vereinigten Staaten haben wir zumindest eine höhere Dosis von Liraglutid, mit der wir - mit der 3-mg-Dosis - gezielt versuchen, etwas mehr Gewichtsreduzierung zu erreichen. Einige der neueren Wirkstoffe, die sich in der Entwicklung befinden, zielen auf ein größeres Potenzial zur Gewichtsreduzierung ab, als das, woran wir derzeit gewöhnt sind. Seite 16

17 Effekt der Liraglutid-Dosis auf die mittlere Gewichtsänderungsantwort Mittlere Gewichtsänderung (kg) Liraglutid 1,2 mg Liraglutid 1,8 mg Liraglutid 2,4 mg Liraglutid 3,0 mg n = 26 n = 68 n = 33 n = 57 n = 40 n = 52 n = 49 n = 43-2,1-4,4-6,2 mit Übelkeit/Erbrechen ohne Übelkeit/Erbrechen -5,0-4,9-7,7-9,2-6,3 Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38: Dr. Pieber: Ich denke, das ist eine wichtige Tatsache: dass es für ein GLP-1-RA bezüglich des Gewichts eine Dosisantwort gibt. Wenn also höher titriert wird, dann kann man trotz der zulassungsüberschreitenden Anwendung mehr Gewicht verlieren. Bevor ich Dinge kombiniere, würde ich allerdings zunächst die Dosis bei meinen Patienten maximieren. Dr. Leahy: Sehr gut. Dr. Rea: Obwohl es eine zulassungsüberschreitende Anwendung ist, ist es sehr interessant, dass sie unterschiedliche Wirkmechanismen haben, also kann es gut sein, alle diese Sachen zu kombinieren und das richtige Rezept zu finden. Dr. Leahy: Das ist ein sehr guter Punkt. Blutdruck, was wissen wir darüber? Haben diese Medikamente Auswirkungen auf den Blutdruck, und warum würde das so sein? Seite 17

18 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Auswirkungen des GLP-1-RA auf SBP bei Patienten mit T2DM AWARD-6 DURATION-5 Mittlere Abweichung von der Baseline (mm Hg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0 SBP -2,82-3,36 p = 0,60 Dulaglutid (n = 299) Liraglutide (n = 300) Mittlere Abweichung von der Baseline (mm Hg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0 SBP -1,2-2,9 Exenatid 2x täglich (n = 123) Exenatid 1x wöchentlich (n = 129) Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Dr. Rea: Ich denke, die Auswirkung ist sehr wichtig, und wir sehen bei allen Medikamenten in der Klasse, dass sie die Fähigkeit haben, den Blutdruck zu senken. Die Senkung ist konsistent von 2 bis 7 mm Hg. Die Ergebnisse sind von Studie zu Studie sehr verschieden, aber ich denke, wir können sagen, dass es mit den meisten Medikamenten eine gute Senkung gibt. Dr. Leahy: Wichtig ist, das wir wirklich über diese Medikamente nachdenken können, und darüber, was wir über GLP-1 wissen. Frühe Infusionsstudien mit GLP-1 haben, bevor sie diese Agonisten verwendet haben, gezeigt, dass es eine Erweiterung der Blutgefäße und GLP-1-Rezeptoren im Endothelium gibt. Es gibt also eine Biologie, die das unterstützt. Dr. Rea: Es gibt eine ganze Menge anderer Dinge, die vor sich gehen. Dr. Leahy: Professor Pieber, was waren Ihre Erfahrungen in Hinsicht auf den Blutdruck? Dr. Pieber: Sie haben eine Auswirkung. Man sieht das in Studien. Es gibt eine Senkung des Blutdrucks, sowohl des systolischen als auch diastolischen Blutdrucks. Seite 18

19 Auswirkungen des GLP-1-RA auf RQ bei Patienten mit T2DM DURATION-5 Mittlere Abweichung von der Baseline (bpm) 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Exenatid 2x täglich Exenatid 1x wöchentlich 4,1 2,1 RQ Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Wir müssen außerdem in Betracht ziehen, dass es parallel auch eine Erhöhung der Herzfrequenz gibt. Wir wissen nicht wirklich, was das bezüglich der Ergebnisse bedeutet. Wir werden gleich über Ergebnisstudien sprechen, aber ich denke, es gibt nicht nur auf die glykämische Kontrolle und das Gewicht eine nützliche Wirkung, sondern auch auf den Blutdruck. Viele T2DM-Patienten haben Bluthochdruck und benötigen eine blutdrucksenkende Behandlung. Das funktioniert ziemlich gut und hat ein sehr gutes Profil. Dr. Leahy: Wir reden viel über das Problem mit der Herzfrequenz, und ich glaube, wir sind darüber immer noch ziemlich verunsichert. Professor Leiter, was sind Ihre Gedanken dazu? Dr. Leiter: Im Allgemeinen sagen uns unsere Kollegen aus der Kardiologie, dass Medikamente, die die Herzfrequenz steigern, meist schlecht sind, aber wir müssen dabei sehen, dass dies solche Medikamente waren, die die Herzfrequenz steigern, weil sie die sympathische Aktivität erhöhen. Das scheint mit GLP-1-RA nicht der Fall zu sein. Dr. Leahy: Ja, das ist ein interessantes Thema. Es wird sich zeigen, wie sich das entwickelt. Gehen wir nun zum Thema Hypoglykämie über. Professor Leiter, eine der großen Besonderheiten dieser Medikamente ist sicher die niedrige Hypoglykämie-Rate. Warum? Wie passt das damit zusammen, wenn Sie andere Medikamente verwenden? Seite 19

20 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Häufigkeit von Hypoglykämie unter Einnahme von Lixisenatid GetGoal-M Symptomatische Hypoglykämie 10 8 Patienten (%) ,4 Lixisenatid morgendliche Injektion + Metformin (n = 255) 5,1 Lixisenatid abendliche Injektion + Metformin (n = 255) 0,6 Kombiniertes Placebo + Metformin (n = 170) Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36: Dr. Leiter: Der Wirkmechanismus der Inkretinwirkstoffe - sowohl der DPP-4-Inhibitoren als auch der GLP-1-RAs - ist, dass sie den Insulinspiegel erhöhen und zugleich den Glucagonspiegel senken, aber die Erhöhung des Insulins erfolgt Glukose-abhängig, im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen. Mit den Inkretinwirkstoffen wird es, wenn der Zucker hoch ist, einen Anstieg des Insulinspiegels geben. Wenn der Zucker normal ist, geschieht dies nicht. Daher würde man, theoretisch gesehen, nicht erwarten, dass diese Medikamente Hypoglykämie verursachen. Das wurde durch die klinischen Studien bestätigt. Wenn es als Monotherapie oder als Zusatz zu Metformin verwendet wird, sieht man mit dem GLP-1-RA keine Hypoglykämie. Wenn man sie natürlich zu Medikamenten hinzufügt, die für sich genommen Hypoglykämie verursachen können, wenn man sie also zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin hinzufügt, weil man die Glukose senken möchte, erhöht man möglicherweise die Tendenz dieser anderen Medikamente, Hypoglykämie zu verursachen. Dr Leahy: Ich denke, dass ist eine sehr wichtige Einsicht. Das ist der Schutzeffekt, den wir kennen sollten, allerdings ist es nicht sehr bekannt, zumindest nicht in meinem Land, dass, wenn sie mit Medikamenten verwendet werden, die Hypoglykämie fördern können, dieser volle Schutz nicht besteht. Bei einem Sulfonylharnstoff ist das ein wirklich wichtiger Punkt, der verstanden werden muss. Dr. Leiter: Richtig, aber in der Praxis wird der GLP-1-RA oder der DPP-4-Inhibitor häufig als letztes hinzugefügt. Der Patient wird hypoglykämisch und der Arzt setzt womöglich den Inkretinwirkstoff ab, während natürlich eigentlich das Medikament abgesetzt oder reduziert werden sollte, das die Hypoglykämie verursacht, d. h. der Sulfonylharnstoff. Seite 20

21 Dr. Leahy: Das ist sehr wichtig. Das ist ein wirklich wichtiges Thema, weil wir heutzutage zum Schutz unserer Patienten sehr auf die hypoglykämischen Risiken fokussiert sind. Gibt es noch etwas wichtiges zur Hypoglykämie? Verändert sich der Charakter? Gibt es eine Veränderung in der Gegenregulation, so dass die Betroffenen die Reaktionen nicht fühlen? Gibt es etwas bei diesen Medikamenten, über das wir uns Sorgen machen sollten? Dr. Pieber: Erst einmal wissen wir, dass wir das Risiko für Hypoglykämie unterschätzt haben, insbesondere bei T2DM. Die alte Auffassung war, dass Patienten mit T2DM selten hypoglykämische Ereignisse haben. Wir haben jetzt sehr gute Daten, die überall aus der Welt kommen, und die zeigen, dass Hypoglykämie ein sehr wichtiger Faktor ist. Selbst bei T2DM ist es so, je länger die Krankheit andauert, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Patient ein hypoglykämisches Ereignis erleidet. Das ist, wie Sie erwähnt haben, ein großes Problem. Wenn es um Gegenregulationen geht, dann ist das interessant. Wir haben das getestet, und wir haben gesehen, dass die Grundpfeiler der Gegenregulation nicht von dem GLP-1 beeinflusst werden. Sie haben also das komplette Gegenregulationsprofil, wie Sie das sowohl bei Typ-1 als auch Typ-2 sehen. Das bedeutet also, wie Dr. Leiter gesagt hat, dass es nicht nur eine Aktivität verursachen kann - wenn etwa die Glukose niedrig ist, haben Sie eine geringere Wirkung - sondern auch, dass Ihre Gegenregulation immer noch vorhanden ist. Das trägt zu der Tatsache bei, dass das Risiko gering ist. Dr. Leahy: Das ist so wichtig, weil ich glaube, dass viele verunsichert sind. Sie denken, dass, wenn das Glucagon gesenkt wird, das Glucagon reduziert wird. Das würde bedeuten, dass Sie die Glucagon-Antwort auf Hypoglykämie beeinträchtigen. Ihre Studie und andere Studien haben gezeigt, dass das nicht wahr ist. Dr. Pieber: Das ist nicht wahr. Genau. Sie senken das Glucagon in der Umgebung, aber während einer Hyperglykämie haben Sie dieselbe Antwort wie ohne das GLP-1. Das ist wichtig. Sie würden Ihre Gegenregulation aufrecht erhalten. Dr. Leahy: Das ist sehr wichtig. Soweit gut. Alles, was ich gehört habe, ist sehr gut. Verbesserung des Blutzuckerwerts. Schutz gegen Hypoglykämie. Teilweise Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils. Wir haben über Blutdruck geredet. Wir haben nicht viel über Lipide geredet, aber sie verbessern sich. Es sieht ganz so aus, als würden dies herzschützende Medikamente sein. Dr. Leiter, was wissen wir darüber? Seite 21

22 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Potenzielle Auswirkungen des GLP-RA auf KV-Risikofaktoren Blutdruck Körpergewicht Lipide (LDL-C, HDL-C, TG) Potenzielle direkte Auswirkungen auf das Herz Potenzielle Reduzierung der Infarktgröße Dr. Leiter: Es gibt eine Vielzahl von Mechanismen, mit denen diese Wirkstoffe das Risiko für Herzkrankheiten möglicherweise reduzieren, etwa, wie Sie sagen, durch die Kontrolle von Risikofaktoren, indem sie den Blutdruck senken, das Körpergewicht verringern und eine vorteilhafte Wirkung auf die Lipide haben. Außerdem gibt es die Vermutung, dass diese Medikamente vielleicht auch direkte Auswirkungen auf das Herz haben. Auf jeden Fall gibt es aus Maus- und anderen Tiermodellen suggestive Daten, dass diese Medikamente womöglich u. a. die Infarktgröße reduzieren sowie andere Wirkungen haben, die sich sicher sehr positiv auf das Risiko für Herzkrankheiten auswirken würden. Für Menschen, und das ist offensichtlich das, was zählt, haben wir nicht so viele Daten. Seite 22

23 Zukünftige GLP-1-RA KV-Ergebnisstudien Studie Wirkstoff Startdatum Erwartetes Abschluss- Datum Anzahl Studiendetails LEADER Liraglutid August 2010 Oktober NCT SUSTAIN 6 Semaglutid Februar 2013 Januar NCT Einschlusskriterien KV- Krankheit oder Alters-/KV- Risikofaktoren KV-Krankheit oder Alters-/KV- Risikofaktoren HbA1c EXSCEL Exenatid Juni 2010 April NCT nur T2DM 6,5 % 10 % REWIND Dulaglutid Juli 2011 April NCT KV-Krankheit oder Alters-/KV- Risikofaktoren 7 % 7 % 9,5 % Es gibt eine Vielzahl von großen kardiovaskulären Ergebnisstudien, die gerade mit allen GLP-1-RAs im Gange sind. Seite 23

24 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten ELIXA: Primärergebnis Primäres zusammengesetztes KV-Ergebnis RQ 1,02 95 % CI: 0,89 1,17 Lixisenatid (n = 3034) Placebo (n = 3034) Patienten (%) 14 % 12 % 10 % 8 % 6 % 4 % 2 % 0 % 13,4 % 13,2 % Primärergebnis (KV-Tod, nicht-letaler MI, nicht-letaler Schlaganfall oder Hospitalisierung für IA) Pfeffer M, et al. ADA Session 3-CT-SY28. Wir haben vor kurzem eine Pressemitteilung mit den Endresultaten der ELIXA-Studie veröffentlicht, die mit Lixisenatid durchgeführt wurde, das eine kardiovaskuläre Sicherheit demonstriert, aber kardiovaskuläre Ereignisse nicht reduziert hat. Mit der Zeit werden wir sehen, was die anderen Studien ergeben. Ich denke, es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Studien alle verschieden sind. Die ELIXA-Studie wurde mit Patienten mit post-akutem Koronarsyndrom durchgeführt. Die anderen laufenden Studien werden mit Patienten durchgeführt, die eine stabile koronare Herzkrankheit oder andere Risikofaktoren haben. Außerdem sind die Medikamente verschieden. Wie wir schon diskutiert haben, ist Lixisenatid, das bei ELIXA verwendet wurde, ein kurz wirkendes oder prandiales GLP-1-RA. Die anderen Medikamente haben eine längere Wirkung. Die ELIXA-Ergebnisse sind wichtig, aber ich glaube nicht, dass wir etwas über die anderen laufenden Studien sagen können. Dr. Leahy: Sie haben das sehr gut erklärt. Vor ein paar Jahren gab es viel Enthusiasmus darüber, dass wir potenziell etwas von großer Bedeutung bekommen werden. Gegenwärtig ist das allgemeine Gefühl eher Vorsicht. Teilweise ist das so, weil die Geschwister des GLP-1-RA, die DPP-4-Inhibitoren, nicht so potent sind, aber dennoch durch das Inkretinsystem arbeiten. Wir haben dazu mehr Informationen. Dr. Pieber, können Sie uns kurz berichten, ob kardiovaskuläre Studien uns etwas zu den DPP-4 gezeigt haben? Seite 24

25 Ergebnisse von SAVOR-TIMI 53 und EXAMINE SAVOR-TIMI 53 Endpunkt Primärer Endpunkt: KV-Tod, MI, oder Schlaganfall Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369: White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369: Saxagliptin (N = 8280) Zahl (%) Placebo (N = 8212) RQ (95 % CI) P-Wert 613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89 1,12) 0,99 Einweisung aufgrund von Herzversagen 289 (3,5) 228 (2,8) 1,27 (1,07 1,51) 0,007 EXAMINE Endpunkt Primärer Endpunkt: Tod durch KV- Ursachen, nicht-letaler MI oder nichtletaler Schlaganfall Alogliptin (N = 2701) Zahl (%) Placebo (N = 2679) RQ für Alogliptin- Gruppe (95 % CI) P-Wert 305 (11,3) 316 (11,8) 0,96 ( 1,16) 0,32 Hospitalisierung aufgrund von HV 85 (3,1) 79 (2,9) 1,07 (0,79-1,46) 0,657 Dr. Pieber: Es gibt einige Medikamente, die jetzt fertiggestellt wurden, und wir haben die Ergebnisse, also, insgesamt sind sie neutral, das heißt, es gibt keinen kardiovaskulären Nutzen, wenn Sie einen DPP-4-Inhibitor einnehmen. Es gibt einige Bedenken, dass sie das Risiko für Herzversagen erhöhen könnten, deshalb wurde dies mehrmals analysiert und sehr genau angesehen. Ich denke, wir müssen andere Ergebnisstudien abwarten, um zu sehen, ob es insgesamt eine spezifische Wirkung von einem der DPP-4-Inhibitoren gibt, oder ob das ein Klassenphänomen ist. Wenn es um die GLP-1-RAs geht, möchte ich darauf hinweisen und betonen, was Larry gerade gesagt hat: dass wir mit den GLP-1-RAs mehrere Aspekte der kardiovaskulären Risikosenkung haben, und wir verstehen, dass sich die Risikofaktoren wie Blutdruck, Lipide und Gewicht in den Patienten aufsummieren. Ein Medikament, dass das alles reduziert, hat wirklich eine potenziell große Bedeutung. Wir warten diese neuen Ergebnisstudien ab. Dr. Leahy: Ich denke, all dies ist extrem wichtig und muss im Zusammenhang gesehen werden. Wir würden sehr gerne einen Wirkstoff haben, der uns einen kardiovaskulären Schutz mit allen Medikamenten gibt, die wir haben. Der einzige, der uns vielleicht Informationen gegeben hat, die wahr sind, ist Metformin, und diese Informationen werden noch diskutiert. Vielleicht verleihen die Alpha-Glucosidase- und die Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer ein wenig Schutz. Das ist auch Gegenstand einiger Diskussionen, die auf einer Studie basiert. Die anderen haben das nicht, und wir wollen, dass unsere Medikamente Sicherheit aufweisen. Können wir zumindest eine Aussage dazu machen, was wir über die Sicherheit dieser Wirkstoffe aus einer kardiovaskulären Perspektive wissen? Professor Rea? Es ist noch ein bisschen früh. Ich weiß, dass das eine schwierige Frage ist. Dr. Rea: Sicher, aber ich würde einfach gerne einen Kommentar zu dem, was Sie gerade gesagt haben, machen. Ich glaube, dass für Metformin gezeigt wurde, dass es etwas Schutz verleiht, aber das war nur bei neu diagnostizierten Patienten. Die Ergebnisstudien waren zu Patienten, die weit über den Punkt hinaus waren, an dem noch etwas hätte getan werden können, um diese Art von Schutz zu zeigen, wie Überlegenheit. Es wird etwas Positives in Bezug auf die kardiovaskulären Endpunkte geben. Wenn gezeigt wird, dass sie in dieser Hinsicht sicher sind, dann sollte das im Moment als ausreichend angesehen werden, um weiterzugehen und vielleicht mit diesen Medikamenten früher im Krankheitsverlauf zu beginnen. Seite 25

26 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten Dr. Leahy: Ihr Punkt ist enorm wichtig. Alle diese Ergebnisstudien, die wir zitieren, sind zu Patienten, die ein extrem hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen haben, mit zahlreichen Risikofaktoren oder bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, und das ist nicht die Hauptpopulation, die wir zukünftig schützen möchten. Das ist ein schwieriges Thema. Sie um die Sicherheitsdaten zu bitten wäre nicht fair, weil wir nicht viele Ergebnisse haben, obwohl das Wichtige für unsere Zuschauer ist, dass es zu allen neueren Medikamenten, die verfügbar sind, laufende Sicherheitsstudien gibt. Wir werden in den nächsten 1 bis 2 Jahren viel über diese neuen Medikamente erfahren. Dr. Rea: Soweit sind die Ergebnisse im Moment gut. Dr. Leahy: Gut. Wir werden sehen. Ich bin gespannt. Was wissen wir über die mikrovaskulären Komplikationen? Haben wir Informationen darüber, was diese Medikamente bewirken könnten? Professor Pieber? Dr. Pieber: Gegenwärtig haben wir keine Studien, die wirklich dafür angelegt wurden, Retinopathien oder Nephropathien zu untersuchen, aber ich denke, das wird in Zukunft zum Vorschein kommen, wenn große Studien analysiert werden. LEADER: Studiendesign Beurteilung der Teilnahmeberechtigung: T2DM Naiv für Anti- Diabetesmedikamente ODER Behandelt mit oralem Blutzuckersenker/Insulin Einschluss-/Ausschlusskriterien Calcitonin < 50 ng/l Randomisierung N = 9340 Liraglutide 0,6 1,8 mg + normale Betreuung Placebo + normale Betreuung Primärer Endpunkt: Zuerkannter zusammengesetzter KV-Tod, nicht-letaler MI oder nicht-letaler Schlaganfall Seite 26 Marso SP, et al. Am Heart J. 2013;166: Beispielsweise untersucht die Liragludid-Ergebnisstudie sehr gründlich Nierenerkrankungen. Sie will herausfinden, ob Liraglutid in Hinsicht auf Nierenversagen bei Diabetes neutral oder sogar vorteilhaft ist. Es gibt einige Daten aus Tierstudien, die nahelegen, dass es vor allem eine vorteilhafte Wirkung geben könnte, weil es so aussieht, als würde GLP-1 eine Wirkung auf das Immunsystem haben und einige der Entzündungen, die bei Nierenerkrankungen auftreten, reduzieren. Aber dies sind Tierversuche, die eine Bestätigung beim Menschen brauchen und gegenwärtig ist es zu früh, um etwas darüber zu sagen. Wenn neue Studien konzipiert werden, sollten sie definitiv einen Schwerpunkt auf Nephropathien legen. Wir haben eine Wirkung auf den Blutdruck. Wir haben eine Blutzucker-senkende Wirkung. Es ist ein sehr naheliegender Gedanke, dass Sie sich Nephropathien ansehen sollten, die eine sehr wichtige Komplikation von Diabetes sind. Wenn Sie dahingehend etwas tun könnten, dann wäre das sehr nützlich. Dr. Leiter: Ich stimme dem ganz und gar zu, aber ich denke, es ist wichtig zu betonen, was wir im Allgemeinen über die Senkung des Blutzuckers wissen. Leider haben Kardiologen in der letzten Zeit zum Teil die Diskussion dominiert, und sie sagen, Wenn diese Medikamente nicht das Risiko für Herzerkrankungen reduzieren, warum sollten wir uns dann die Mühe machen, den Blutzucker zu senken?

27 ADVANCE-ON: Effekt von intensiver glykämischer Kontrolle vs. glykämischer Standardkontrolle auf die Ergebnisse von den Nieren und der Retina 6-Jahres-Nachsorgeuntersuchung Nierenerkrankung im Endstadium RQ 0,54 95 % CI: 0,34 0,85 P = 0, Tod, durch die Niere verursacht RQ 0,89 95 % CI: 0,60 1,31 P = 0, Retinale Photokoagulation oder Diabetes-assoziierte Blindheit RQ 0,97 95 % CI: 0,83 1,13 P = 0, Intensive Kontrolle (N = 5571) Standardkontrolle (N = 5569) 0 Intensive Kontrolle (N = 5571) Standardkontrolle (N = 5569) 0 Intensive Kontrolle (N = 5571) Standardkontrolle (N = 5569) Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2014;371(15): Wir haben sicher hervorragende Daten, darunter die von der Ausweitung der ADVANCE-Studie und der ADVANCE-ON-Studie, die zeigen, dass Sie mit einer anhaltenden guten Blutzuckerkontrolle nicht nur Proteinurie reduzieren werden, sondern auch schlechte Ergebnisse für die Nieren. Wir haben auch Belege dafür, dass eine gute Blutzuckerkontrolle das Risiko für Retinopathie senkt. Obwohl es natürlich richtig ist, dass wir noch keine spezifischen Daten zu GLP-1-RA haben, wissen wir doch, dass dies sehr wirksame blutzuckersenkende Medikamente sind, und so würden wir sicherlich dieses Resultat einer Senkung des mikrovaskulären Risikos erwarten. Offensichtlich müssen wir diese Studien durchführen. Dr. Leahy: Das ist ein guter Punkt. Ein großer Teil der Diskussion wird also von dem Schutz vor kardiovaskulären Erkrankungen dominiert, und während das für unsere Patienten extrem wichtig ist, sehen wir täglich auch Patienten mit Problemen mit den Nieren und den Augen sowie peripherer Neuropathie, und das ist ein extrem problematischer Teil dieser Krankheit. Alles, was wir tun könnten, um das zu verbessern, ist sehr notwendig und muss getestet werden. Ich glaube alles, was Sie gesagt haben. Es scheint aktuell einige Diskussionen über Neuroprotektion zu geben. Was ist die Grundlage dafür? Dr Rea: Es gibt einen Zusammenhang, oder zumindest gab es eine gewisse Verbindung zwischen der Alzheimer-Krankheit und Diabetes. Im Augenblick wird T2DM als Risikofaktor für Alzheimer angesehen. Das hat mit Insulinsignalwegen zu tun. Wenn Sie einen Wirkstoff haben, der die Rezeptoren desensibilisieren kann, kann das eine gute Sache sein. Es gibt einige Tiermodelle zu Alzheimer, bei denen einige gute Ergebnisse bezüglich der Reduzierung der amyloiden Plaques erzielt wurden, ebenso wie bezüglich der Verringerung von Gehirnentzündungen. Die Zukunft wird in diesem Bereich sicher einiges zeigen. Wir können zwischen diesen Dingen vielleicht einen Zusammenhang finden. Momentan ist es wirklich wichtig, dass diese Veränderungen, die im Gehirn von Menschen mit Diabetes gesehen werden, als ähnlich zu dem erachtet werden, was bei Menschen mit Alzheimer gesehen wird. Diese Veränderungen nehmen mit einer schlechten Blutzuckerkontrolle zu. Vielleicht verhindern Sie, wenn Sie Ihren Diabetes kontrollieren, auch einige Veränderungen in Ihrem Gehirn, die mit Alzheimer in Verbindung stehen. Dr. Leahy: Das ist so ein wichtiges Diskussionsthema. Ich freue mich darauf, diese Informationen in der Zukunft zu erhalten. Professor Pieber, viele positive Punkte. Jetzt müssen wir uns damit befassen, was wir über die Sicherheit wissen. Was sind die wesentlichen Sicherheitsfragen, über die wir bei dieser Medikamentenklasse nachdenken müssen? Seite 27

28 Ein Blick hinter die Kulissen einer besseren Blutzuckerkontrolle mit GLP-1-Agonisten GLP-1-RA-Sicherheit in verschiedenen direkten Vergleichsstudien der Phase III zu Patienten mit T2DM Studie Aktive Vergleichsgrößen Übelkeit Erbrechen Durchfall DURATION-1 LEAD-6 Reaktionen an der Injektionsstelle Exenatid 10 μg 2x täglich 50/145 (34,5 %) 27/145 (18,6 %) 19/145 (13,1 %) 17/145 (11,7 %) Exenatid 2 mg 1x wöchentlich 39/148 (26,4 %) 16/148 (10,8 %) 20/148 (13,5 %) 33/148 (22,3 %) Exenatid 10 μg 2x täglich 65/232 (28,0 %) 23/232 (9,9 %) 28/232 (12,1 %) 21/232 (9,1 %) Liraglutid 1,8 mg 1x täglich 60/235 (25,5 %) 14/235 (6,0 %) 29/235 (12,3 %) 21/235 (8,9 %) GetGoal-X HARMONY 7 AWARD-6 Lixisenatid 20 μg 1x täglich 78/318 (24,5 %) 32/318 (10,1 %) 33/318 (10,4 %) 27/318 (8,5 %) Exenatid 10 μg 2x täglich 111/316 (35,1 %) 42/316 (13,3 %) 42/316 (13,3 %) 5/316 (1,6 %) Albiglutid 50 mg 1x wöchentlich 40/404 (9,9 %) 20/404 (5,0 %) 60/404 (14,9 %) 52/404 (12,9 %) Liraglutid 119/408 38/408 55/408 22/408 Dulaglutid 1,5 mg 1x wöchentlich 61/299 (20,4 %) 21/299 (7,0 %) 36/299 (12,0 %) 1/299 (0,3 %) Liraglutid 1,8 mg 1x täglich 54/300 (18,0 %) 25/300 (8,3 %) 36/300 (12,0 %) 2/300 (0,7 %) Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372: Buse JB, et al. Lancet. 2009;374: Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2013;36: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: Dr. Pieber: Das ist ein wichtiges Thema, das wir diskutieren müssen. Erst einmal gibt es akute negative Auswirkungen, die wir berücksichtigen müssen, die gastrointestinal sind. Es scheint, je schneller Sie nach oben titrieren, desto wahrscheinlicher ist es, dass Sie sie bekommen. Je langsamer Sie Ihr GLP-1-RA titrieren, desto unwahrscheinlicher ist es, dass Sie sie bekommen. Es handelt sich um Übelkeit, Erbrechen und andere gastrointestinale Probleme, die normalerweise vorübergehend sind. Meistens sind sie nach 2 bis 3 Wochen vorbei. Nur eine sehr kleine Gruppe hat diese Probleme langfristig. Sie sind Dosis-abhängig; das wissen wir jetzt. Dann hatten wir die Probleme in Bezug auf Pankreatitis. Es gab Bedenken, dass GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren - die Inkretintherapien - das Risiko für Pankreatitis erhöhen könnten. Ich glaube nicht, dass die Diskussion dazu schon beendet ist. Wenn wir uns die Zusammenfassungen großer epidemiologischer Studien ansehen, sehen wir nicht wirklich ein erhöhtes Risiko. Die eine oder andere Studie weist auf eine kleine Erhöhung des Risikos für Pankreatitis hin, aber insgesamt scheint das kein sehr prominentes Problem zu sein. Wieder einmal müssen wir die Ergebnisstudien abwarten, um wirklich echte Daten zur Inzidenz zu sehen, denn wir müssen über diese Art von Ereignissen urteilen. Was wir sehen, und was ein Problem ist, ist, das einige Patienten eine Zunahme des Lipase-Spiegels zeigen, ohne Symptome zu haben. Das ist offensichtlich keine Pankreatitis. Manchmal wird das falsch klassifiziert. Ich glaube, die Verlangsamung des Magen-Darm-Trakts zur Einstellzeit hat möglicherweise etwas mit der Erhöhung des Spiegels einiger Lipasen zu tun. Wir messen dies nicht, da wir dies nicht als wichtig ansehen, aber das ist eine Diskussion, die noch andauert. Dr. Leahy: Ich möchte nur einen kurzen Kommentar dazu machen. Alle der GI-Nebenwirkungsprofile, von denen berichtet wird, reden über Übelkeit und Erbrechen, aber auch über Durchfall. Tatsächlich ist der prozentuale Anteil von Durchfall dem von Übelkeit und Erbrechen recht ähnlich. Ich weise darauf hin, weil ich denke, dass viele Ärzte das nicht wissen. Das kann in der Klinik enorme Probleme verursachen. Wenn jemand zu Ihnen kommt, der Metformin und eines der GLP-1-RAs einnimmt, dann müssen Sie sich gedanklich durcharbeiten, was das sein könnte. Das ist ein anderer Aspekt der GI-Nebenwirkungen. Seite 28

29 SAVOR-TIMI 53: Analyse der Bauchspeicheldrüsen- Ereignisse unter Saxagliptin-Einnahme Bei SAVOR-TIMI 53 wurden 17 Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs verzeichnet, 5 Fälle in der Saxagliptin-Kohorte im Vergleich zu 12 Fällen in der Placebo-Kohorte (RQ 0,42 [95 % CI: 0,13 1,12], P = 0,09) Bei 63 Patienten wurde Pankreatitis verzeichnet, 33 (0,40 %) in der Saxagliptin-Kohorte im Vergleich zu 30 (0,37 %) in der Placebo-Kohorte (RQ 1,09 [95 % CI: 0,66 1,79], P =0,80) Raz I, et al. Diabetes Care. 2014;37: Ich bin neugierig, was unser Gremium über ein anderes Thema denkt. Wir hatten eine Weile lang Angst vor Bauchspeicheldrüsenkrebs. Reden wir immer noch darüber, Professor Leiter? Dr. Leiter: Wieder einmal stimme ich Professor Pieber ganz und gar zu. Die einzige Möglichkeit, mehr darüber zu erfahren, ist durch große Ergebnisstudien, die eine korrekte Bestimmung und Beurteilung durchführen. Soweit waren die Neuigkeiten von diesen Studien hervorragend, und es gab kein Signal für ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs in den bislang abgeschlossenen Inkretinstudien. Seite 29