Citalopram Pfizer 10 mg-filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Filmtablette enthält 10 mg Citalopram als

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1 1 Citalopram Pfizer 10 mg-filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Filmtablette enthält 10 mg Citalopram als Citalopramhydrobromid. Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat. Jede Filmtablette enthält 22,86 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Filmtablette. Citalopram Pfizer 10 mg 10 mg: Weiße, bikonvexe, runde Filmtabletten mit der Prägung A auf der einen Seite und 05 auf der anderen Seite. Citalopram Pfizer 20 mg 20 mg: Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung A auf der einen Seite und einer Bruchkerbe zwischen 0 und 6 auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt Citalopram Pfizer 40 mg 40 mg: Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung A auf der einen Seite und einer Bruchkerbe zwischen 0 und 7 auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Episoden einer Major-Depression Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Episoden einer Major-Depression Nach Behandlungsbeginn ist für mindestens zwei Wochen nicht mit einer antidepressiven Wirkung zu rechnen. Patienten mit Depression sollten über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, bis der Patient mindestens 4 bis 6 Monate Symptomfreiheit zeigt. Citalopram sollte ausschleichend abgesetzt werden; es wird empfohlen, die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Erwachsene Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg täglich. Falls erforderlich, kann die Dosis in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf bis zu 40 mg täglich erhöht Die Tageshöchstdosis beträgt 60 mg. Panikstörung Die Anfangsdosis beträgt 10 mg täglich. Eine Woche später sollte die Dosis auf 20 mg pro Tag erhöht Die optimale Dosierung liegt bei 20 bis 30 mg täglich. Bei unzureichendem Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Behandlung kann die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 60 mg täglich gesteigert Es können bis zu 3 Monate vergehen, bis das volle therapeutische Ansprechen erreicht wird. Gegebenenfalls ist es erforderlich, die Behandlung über etliche Monate fortzusetzen. Spezielle Patientenpopulationen Ältere Patienten (>65 Jahre) Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann diese Dosis bis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht Kinder und Jugendliche (<18 Jahre) Citalopram darf nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung wird für die ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. In Abhängigkeit vom jeweiligen Ansprechen kann die Dosierung bis auf 30 mg pro Tag erhöht Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und eine besonders sorgfältige Dosiseinstellung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance <30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2) ist Vorsicht geboten, da für diese Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen. Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung Ein abruptes Absetzen der Behandlung sollte vermieden Bei Beendigung der Behandlung mit Citalopram sollte die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen reduziert werden, um das Risiko für Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Sollten nach einer Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung unzumutbare Symptome auftreten, kann erwogen werden, die zuvor verordnete Dosis wieder anzusetzen. Anschließend kann die Dosierung ärztlicherseits weiter reduziert werden, was allerdings in noch kleineren Schritten erfolgen sollte. Langsame CYP2C19-Metabolisierer Bei bekannten langsamen CYP2C19-Metabolisierern wird in den ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. In Abhängigkeit vom Behandlungserfolg kann die Dosis anschließend auf 20 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). Art der Anwendung Citalopram sollte als orale Einmaldosis entweder morgens oder abends eingenommen Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten, sollen jedoch mit Flüssigkeit eingenommen 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1). Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) In einigen Fällen kam es zu Symptomen, die einem Serotonin-Syndrom ähnlich waren. Citalopram sollte Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), einschließlich Selegilin in Tagesdosen über 10 mg, erhalten, nicht gegeben Citalopram sollte nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers 14 Tage lang bzw. nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers für den in der jeweiligen Fachinformation genannten Zeitraum nicht angewendet Mit der Behandlung mit einem MAO-Hemmer darf über einen Zeitraum von sieben Tagen nach Absetzen von Citalopram nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5). Citalopram ist in Kombination mit Linezolid kontraindiziert, es sei denn, es bestehen Möglichkeiten zur engmaschigen Überwachung und Blutdruckkontrolle (siehe Abschnitt 4.5). Citalopram sollte nicht gleichzeitig mit Pimozid angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion, siehe Abschnitt 4.2. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit einem Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive und Verhaltensentwicklung. Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese Besserung nicht unbedingt schon während der ersten oder mehreren Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten bis zum Eintritt einer entsprechenden Besserung engmaschig überwacht Die allgemeine klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in der Frühphase einer Besserung ansteigen kann. Andere psychiatrische Erkrankungen, bei denen Citalopram verordnet wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko Suizid-bezogener Ereignisse einhergehen. Darüber hinaus können diese Erkrankungen zusammen mit einer Major-Depression auftreten. Daher sollten bei der Behandlung von Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung einer Major-Depression. Bei Patienten mit Suizid-bezogenen Ereignissen in der Vorgeschichte oder solchen, die vor Therapiebeginn ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen bekanntermaßen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung sorgfältig überwacht Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten. Die medikamentöse Therapie sollte insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen von einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem derjenigen mit hohem Suizidrisiko, begleitet Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Paradoxe Angst Bei manchen Patienten mit einer Panikstörung kann es zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva zu verstärkten Angstsymptomen kommen. Diese paradoxe Reaktion verschwindet in der Regel innerhalb der ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn. Zur Verminderung der Wahrscheinlichkeit einer paradoxen anxiogenen Wirkung empfiehlt sich eine niedrige Anfangsdosis (siehe Abschnitt 4.2). Hyponatriämie Über eine wahrscheinlich auf das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zurückzuführende Hyponatriämie wurde als seltene, bei Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversible Nebenwirkung der Anwendung von SSRI berichtet. Bei älteren Patientinnen scheint hierfür ein besonders hohes Risiko zu bestehen. Akathisie/psychomotorische Unruhe Die Anwendung von Citalopram wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch Unruhe und Bewegungsdrang häufig mit der

2 Unfähigkeit stillzusitzen oder stillzustehen gekennzeichnet ist und subjektiv als unangenehm oder quälend empfunden wird. Diese tritt vor allem in den ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann sich eine Dosiserhöhung nachteilig auswirken. Manie Bei Patienten mit manisch-depressiver Störung kann es zum Übergang in die manische Phase kommen. Sollte es bei einem Patienten zum Übergang in die manische Phase kommen, sollte Citalopram abgesetzt Krampfanfälle Bei einer Behandlung mit Antidepressiva besteht das potenzielle Risiko von Krampfanfällen. Citalopram sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der Krampfanfälle entwickelt. Bei Patienten mit instabiler Epilepsie ist Citalopram zu vermeiden; Patienten mit kontrollierter Epilepsie sind sorgfältig zu überwachen. Bei einem Anstieg der Anfallshäufigkeit sollte Citalopram abgesetzt Diabetes Bei Diabetikern kann sich unter der Behandlung mit einem SSRI die Blutzuckereinstellung ändern. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika ist gegebenenfalls anzupassen. Serotonin-Syndrom wurde bei Patienten, die SSRI einnahmen, über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Eine Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie kann auf die Entwicklung dieses Syndroms hinweisen. Die Behandlung mit Citalopram sollte dann sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie eingeleitet Serotonerge Arzneimittel Citalopram sollte nicht zusammen mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan angewendet Blutungen Im Zusammenhang mit SSRI liegen Berichte über eine verlängerte Blutungszeit und/oder Blutungsanomalien wie Ekchymosen, gynäkologische Blutungen, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen vor (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die SSRI einnehmen, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, von denen eine Beeinflussung der Thrombozytenfunktion bekannt ist, oder von anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sowie bei Patienten mit anamnestisch bekannten Gerinnungsstörungen (siehe Abschnitt 4.5). Elektrokrampftherapie (EKT) Zur gleichzeitigen Anwendung von Citalopram mit einer EKT liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor; daher ist Vorsicht geboten. Reversible selektive MAO-A-Hemmer Wegen des Risikos des Auftretens eines Serotonin-Syndroms wird die Kombination von Citalopram mit MAO-A-Hemmern im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Angaben zur gleichzeitigen Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen MAO-Hemmern siehe Abschnitt 4.5. Johanniskraut Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten. Daher sollten Citalopram und Johanniskraut-haltige Präparate nicht gleichzeitig eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Absetzsymptome bei Beendigung der SSRI-Behandlung Insbesondere bei abruptem Absetzen treten nach Beendigung der Therapie Absetzsymptome häufig auf (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie zur Rezidivprophylaxe mit Citalopram wurden unerwünschte Ereignisse nach Absetzen der Verum-Behandlung bei 40% der Patienten gegenüber 20% der Patienten, die Citalopram weiter einnahmen, beobachtet. Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren abhängig sein, einschließlich der Behandlungsdauer und Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduzierung. Am häufigsten wurde über Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Labilität, Reizbarkeit und Sehstörungen berichtet. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht oder mäßig ausgeprägt, können bei manchen Patienten jedoch auch stark ausgeprägt sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Beendigung der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde über solche Symptome auch nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbstlimitierend und bilden sich in der Regel innerhalb von 2 Wochen wieder zurück, obwohl sie bei einzelnen Personen auch längere Zeit (2 bis 3 Monate oder länger) anhalten können. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Citalopram ausschleichend durch schrittweise Verringerung der Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, je nach Bedarf des Patienten, zu beenden (siehe Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung, Abschnitt 4.2). Psychosen Die Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden kann die psychotischen Symptome verstärken. QT-Verlängerung Erhöhte Spiegel eines Nebenmetaboliten (Didemethylcitalopram) könnten theoretisch das QT-Intervall verlängern bei anfälligen Patienten, bei Patienten mit vermutetem angeborenem Long-QT-Syndrom oder bei Patienten mit Hypokaliämie/Hypomagnesiämie theoretisch. Eine EKG-Überwachung kann bei einer Überdosierung oder bei Erkrankungen mit veränderter Metabolisierung und entsprechend erhöhten Spitzenspiegeln, z.b. bei eingeschränkter Leberfunktion, ratsam sein. Sonstige Bestandteile Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen In pharmakodynamischer Hinsicht wurde unter Citalopram und Moclobemid bzw. Buspiron über Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Kontraindizierte Kombinationen MAO-Hemmer Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-Hemmern kann zu schweren Nebenwirkungen, einschließlich des Serotonin-Syndroms, führen (siehe Abschnitt 4.3). Fälle schwerwiegender und manchmal tödlich verlaufener Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit einem SSRI in Kombination mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) behandelt wurden, einschließlich des irreversiblen MAO-Hemmers Selegilin und der reversiblen MAO-Hemmer Linezolid und Moclobemid, sowie bei Patienten, die vor kurzem die Behandlung mit einem SSRI beendet und die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen hatten. In einigen Fällen kam es zu Symptomen, die einem Serotonin-Syndrom ähnlich waren. Zu den Symptomen einer Wechselwirkung des Wirkstoffs mit einem MAO-Hemmer gehören: Agitiertheit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie. Pimozid Die gleichzeitige Verabreichung einer Einmaldosis von 2 mg Pimozid an gesunde Probanden, die 11 Tage lang täglich mit 40 mg Citalopram in Form des Razemats behandelt wurden, bewirkte einen Anstieg der AUC und C max von Pimozid, wenn auch nicht durchgehend in der gesamten Studie. Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Citalopram resultierte in einer mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls um etwa 10 msec. Da diese Wechselwirkung bereits bei einer niedrigen Pimozid-Dosis beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Behandlung mit Citalopram und Pimozid kontraindiziert. Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung erfordern Selegilin (selektiver MAO-B-Hemmer) In einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudie mit gleichzeitig verabreichtem Citalopram (20 mg täglich) und Selegilin (10 mg täglich) (ein selektiver MAO-B-Hemmer) ergaben sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Selegilin (in Dosen über 10 mg täglich) wird nicht empfohlen. Serotonerge Arzneimittel Lithium und Tryptophan In klinischen Studien, in denen Citalopram zusammen mit Lithium verabreicht wurde, wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen gefunden. Bei der Anwendung von SSRI zusammen mit Lithium oder Tryptophan liegen jedoch Berichte über verstärkte Wirkungen vor; daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Citalopram mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten. Die routinemäßige Überwachung der Lithiumspiegel sollte wie üblich fortgesetzt Die gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln (z.b. Tramadol, Sumatriptan) kann zur Verstärkung 5-HT-assoziierter Wirkungen führen. Bis zum Vorliegen weiterer Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten wie Sumatriptan und weiteren Triptanen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Johanniskraut Dynamische Wechselwirkungen zwischen SSRI und dem pflanzlichen Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) können auftreten und vermehrt zu Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Blutungen Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien, Arzneimitteln mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion, wie z.b. nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin, oder anderen Arzneimitteln (z.b. atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva), die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Elektrokrampftherapie (EKT) Zum Nachweis der Risiken oder des Nutzens einer kombinierten Anwendung der Elektrokrampftherapie (EKT) mit Citalopram liegen keine klinischen Studien vor (siehe Abschnitt 4.4). Alkohol Zwischen Citalopram und Alkohol wurden keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen nachgewiesen. Dennoch ist die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Alkohol nicht ratsam. Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung oder Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen, ist Vorsicht geboten, da diese, wie Citalopram, das QT-Intervall verlängern können. Arzneimittel, die die Krampfschwelle herabsetzen SSRI können die Krampfschwelle herabsetzen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die die Krampfschwelle ebenfalls erniedrigen können (wie z.b. Antidepressiva [Trizyklika, SSRI], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol). Desipramin, Imipramin 2

3 3 In einer pharmakokinetischen Studie wurde weder auf die Citalopram- noch auf die Imipramin-Spiegel eine Auswirkung nachgewiesen, obwohl die Konzentration von Desipramin, dem Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei der Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Plasmakonzentration beobachtet. Eine Dosisreduktion von Desipramin kann notwendig sein. Neuroleptika Die Erfahrungen mit Citalopram deuten auf keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Neuroleptika hin. Dennoch kann wie bei anderen SSRI die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Wechselwirkung nicht ausgeschlossen Pharmakokinetische Wechselwirkungen Die Biotransformation von Citalopram zu Demethylcitalopram wird von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP2C19 (ca. 38%), CYP3A4 (ca. 31%) und CYP2D6 (ca. 31%) vermittelt. Da Citalopram von mehr als einem CYP-Enzym verstoffwechselt wird, ist eine Hemmung seiner Biotransformation weniger wahrscheinlich, weil die Hemmung eines Enzyms von einem anderen kompensiert werden kann. Daher besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln in der klinischen Praxis eine nur sehr geringe Wahrscheinlichkeit für pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen. Nahrungsaufnahme Es liegen keine Berichte über eine Beeinflussung der Resorption und anderer pharmakokinetischer Eigenschaften von Citalopram durch Nahrungsaufnahme vor. Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram Die gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Citalopram. In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit Lithium und Citalopram ergaben sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen (siehe auch weiter oben). Cimetidin Cimetidin, ein bekannter Enzyminhibitor, bewirkte einen geringfügigen Anstieg der durchschnittlichen Citalopram-Spiegel im Steady State. Daher ist bei der Anwendung hoher Citalopram-Dosen in Kombination mit hohen Dosen von Cimetidin Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram (dem aktiven Enantiomer von Citalopram) und Omeprazol (einem CYP2C19-Inhibitor) 30 mg einmal täglich führte zu einem mäßigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Escitalopram (um ca. 50%). Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2C19-Hemmern (z.b. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung der während der gleichzeitigen Behandlung auftretenden Nebenwirkungen kann eine Reduzierung der Dosis von Citalopram notwendig sein. Metoprolol Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) ist ein Inhibitor des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite besitzen, wie z.b. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (in der Indikation Herzinsuffizienz), oder mit bestimmten ZNS-aktiven Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, wie z.b. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Neuroleptika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Anpassung der Dosierung kann angezeigt sein. Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einem zweifachen Anstieg der Plasmaspiegel von Metoprolol, jedoch nicht zu einer statistisch signifikant stärkeren Wirkung von Metoprolol auf Blutdruck und Herzrhythmus. Einfluss von Citalopram auf andere Arzneimittel In einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudie mit gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram und Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) zeigte sich ein zweifacher Anstieg der Metoprolol-Konzentrationen, jedoch keine statistisch signifikant stärkere Wirkung von Metoprolol auf Blutdruck und Herzfrequenz bei gesunden Probanden. Citalopram und Demethylcitalopram sind vernachlässigbare CYP2C9-, CYP2E1- und CYP3A4-Inhibitoren und lediglich schwache CYP1A2-, CYP2C19- und CYP2D6-Inhibitoren im Vergleich zu anderen SSRI, für die signifikante Hemmwirkungen auf diese Enzyme belegt sind. Levomepromazin, Digoxin, Carbamazepin Bei Gabe von Citalopram zusammen mit Substraten von CYP1A2 (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6 (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4 (Warfarin, Carbamazepin (und dessen Metaboliten Carbamazepinepoxid) und Triazolam) wurden keine oder lediglich sehr geringfügige Änderungen ohne klinische Bedeutung beobachtet. Zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet (was darauf schließen lässt, dass Citalopram P-Glycoprotein weder induziert noch hemmt). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Ein großer Datenbestand zu Schwangeren (mehr als exponierte Schwangerschaften mit Daten zu Verlauf und Ausgang) weist auf keine feto- bzw. neonatale Toxizität im Sinne von Missbildungen hin. Unter Berücksichtigung der unten genannten Gesichtspunkte kann Citalopram bei klinischer Notwendigkeit in der Schwangerschaft angewendet Wenn die Anwendung von Citalopram durch die Mutter bis in die späteren Stadien der Schwangerschaft, insbesondere bis ins dritte Trimenon, fortgesetzt wird, sollte das Neugeborene beobachtet Ein abruptes Absetzen während der Schwangerschaft sollte vermieden Folgende Symptome können beim Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter bis in die späteren Stadien der Schwangerschaft SSRI/SNRI eingenommen hat: Beeinträchtigung der Atmung, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Temperaturinstabilität, Trinkschwäche, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Schreien, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten entweder auf serotonerge Effekte oder Absetzsymptome zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle treten diese Komplikationen sofort oder kurz (innerhalb von weniger als 24 Stunden) nach der Geburt auf. Daten aus epidemiologischen Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere in der Spätschwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro Schwangerschaften. In der Allgemeinbevölkerung treten 1 bis 2 PPHN-Fälle pro Schwangerschaften auf. Stillzeit Citalopram geht in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge erhält der gestillte Säugling etwa 5% der gewichtsbezogenen mütterlichen Tagesdosis (in mg/kg). Bei diesen Säuglingen wurden keine oder lediglich geringfügige Ereignisse beobachtet. Allerdings sind die vorliegenden Daten für eine Beurteilung des Risikos für das Kind unzureichend. Vorsicht ist anzuraten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Psychoaktive Arzneimittel können die Urteilsfähigkeit und die Fähigkeit, in Notsituationen angemessen zu reagieren, einschränken. Die Patienten sollten über diese Wirkungen informiert und gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein können. 4.8 Nebenwirkungen Die unter Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nur vorübergehend. Sie treten am häufigsten während der ersten Woche bzw. der ersten beiden Wochen der Behandlung auf und schwächen sich nachfolgend in der Regel ab. Die Nebenwirkungen werden nach den Systemorganklassen (nach MedDRA-System) aufgelistet. Für folgende Reaktionen wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt: vermehrtes Schwitzen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Diarrhoe, Übelkeit und Müdigkeit. In der Tabelle ist der prozentuale Anteil der mit SSRI und/oder Citalopram in Zusammenhang stehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen dargestellt, die entweder bei 1% der Patienten in placebokontrollierten Doppelblindstudien oder nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden. Die keiten sind definiert als: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, <1/10); gelegentlich ( 1/1 000, 1/100); selten ( 1/10 000, 1/1 000); sehr selten ( 1/10 000), nicht bekannt (keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Thrombozytopenie Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion Inadäquate ADH-Sekretion Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme Gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme Hyponatriämie Hypokaliämie Agitiertheit, Libidoabnahme, Angst, Nervosität, Verwirrungszustand, Orgasmusstörungen (bei Frauen), verändertes Träumen Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie Panikattacken, Bruxismus, Unruhe, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten 2 Somnolenz, Schlaflosigkeit Tremor, Parästhesien, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörung Synkope Grand-Mal-Anfall, Dyskinesie, Geschmacksstörungen Konvulsionen, Serotonin-Syndrom, extrapyramidale Störungen, Akathisie,

4 4 Bewegungsstörung Augenerkrankungen Mydriasis Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus Herzerkrankungen Bradykardie, Tachykardie QT-Verlängerung 1 Gefäßerkrankungen Blutung Orthostatische Hypotonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Epistaxis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit, Übelkeit Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutungen) Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis Auffälliger Leberwert Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Pruritus Urtikaria, Alopezie, Hautausschlag, Purpura, Photosensibilitätsreaktion Ekchymosen, Angioödeme Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie, Arthralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harnverhalt Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Impotenz, Ejakulationsstörungen, Ejakulationsversagen Bei Frauen: Menorrhagie Bei Frauen: Metrorrhagie; bei Männern: Priapismus, Galaktorrhoe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit Ödem Fieber Anzahl Patienten: Citalopram/Placebo = 1 346/545 1 Vorwiegend bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen wurde nach dem Inverkehrbringen über Fälle einer QT-Verlängerung berichtet. 2 Über Fälle von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen wurde unter der Citalopram-Therapie bzw. kurz nach Absetzen der Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden ebenfalls aus klinischen Studien berichtet : Kopfschmerzen, Asthenie, Schlafstörungen : Migräne, Palpitation, Geschmacksveränderung, verschlechterte Konzentration, Amnesie, Anorexie, Apathie, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Flatulenz, verstärkter Speichelfluss, Rhinitis : Erhöhte Libido, Husten, Unwohlsein Klasseneffekte In hauptsächlich bei Patienten ab 50 Jahren durchgeführten epidemiologischen Studien wurde bei denjenigen Patienten, die mit SSRI oder trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenfrakturen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt ist nicht bekannt. Absetzerscheinungen bei Beendigung der SSRI-Behandlung Das Absetzen von Citalopram führt (insbesondere wenn es abrupt erfolgt) häufig zu Absetzsymptomen. Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Labilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und selbstlimitierend, bei einigen Patienten können sie jedoch auch stark ausgeprägt und/oder länger anhaltend sein. Es wird daher geraten, die Behandlung mit Citalopram durch schrittweise Dosisreduzierung auszuschleichen, wenn die Therapie nicht mehr erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ). 4.9 Überdosierung Toxizität Umfassende klinische Daten zu Citalopram-Überdosierungen sind begrenzt, und in vielen Fällen lag eine gleichzeitige Überdosierung mit anderen Arzneimitteln/Alkohol vor. Tödlich verlaufene Fälle einer Citalopram-Überdosierung wurden auch bei alleiniger Einnahme von Citalopram berichtet; allerdings lag in der Mehrzahl der tödlich verlaufenen Fälle eine gleichzeitige Überdosierung mit anderen Arzneimitteln vor. Symptome Bei berichteten Citalopram-Überdosierungen wurden die folgenden Symptome beobachtet: Konvulsion, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Tremor, Blutdruckabfall, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Blutdruckanstieg, Mydriasis, Torsade de Pointes, Stupor, Schweißausbrüche, Zyanose, Hyperventilation und Vorhof- und Kammerarrhythmien. Therapie Für Citalopram ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Aktivkohle, ein osmotisch wirksames Laxans (z.b. Natriumsulfat) und Magenspülung sollten erwogen Bei Bewusstseinstrübung sollte der Patient intubiert EKG und Vitalfunktionen sollten überwacht 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer ATC-Code: N06AB04 Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Citalopram auf die Serotonin-Aufnahme. Die antidepressive Wirkung hängt wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Serotonin-Aufnahme in den Neuronen des Gehirns zusammen. Citalopram hat praktisch keine Auswirkung auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Gamma-Aminobuttersäure. Citalopram zeigt keine oder nur sehr geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und verschiedenen adrenergen, serotonergen und dopaminergen Rezeptoren. Citalopram ist ein bizyklisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht mit trizyklischen und tetrazyklischen Antidepressiva oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt ist. Die Hauptmetaboliten von Citalopram sind ebenfalls selektive Serotonin-Aufnahme-Hemmer, wenn auch in geringerem Umfang. Es wurde nicht berichtet, dass die Metaboliten zur antidepressiven Gesamtwirkung beitragen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Citalopram wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert: die maximale Plasmakonzentration wird nach durchschnittlich 4 (1 bis 7) Stunden erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 80%. Verteilung Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12 bis 17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt unter 80%. Biotransformation Citalopram wird zu Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-oxid und dem desaminierten Propionsäure-Derivat abgebaut. Das Propionsäure-Derivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram und Citalopram-N-oxid sind selektive Serotonin-Aufnahme- Hemmer, wenn auch schwächere als die Muttersubstanz. Das hauptsächliche metabolisierende Enzym ist CYP2C19. Ein gewisser Beitrag von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich. Elimination Die Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 1,5 Tage. Nach systemischer Anwendung liegt die Plasma-Clearance bei etwa 0,3 bis 0,4 l/min und nach oraler Gabe bei etwa 0,4 l/min. Citalopram wird hauptsächlich (zu 85%) über die Leber, teilweise (zu 15%) aber auch über die Nieren ausgeschieden. Von der verabreichten Citalopram- Menge werden 12 bis 23% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ungefähr 0,3 l/min und die renale Clearance 0,05 bis 0,08 l/min.

5 5 Steady-State-Konzentrationen werden nach 1 bis 2 Wochen erreicht. Zwischen dem Steady-State-Plasmaspiegel und der verabreichten Dosis wurde eine lineare Beziehung nachgewiesen. In einer Dosierung von 40 mg täglich wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von etwa 300 nmol/l erreicht. Es besteht keine eindeutige Beziehung zwischen Citalopram-Plasmaspiegeln und therapeutischem Ansprechen oder Nebenwirkungen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten ( 65 Jahre) Bei älteren Patienten wurden infolge einer geringeren Metabolisierungsgeschwindigkeit längere Halbwertszeiten und geringere Clearance-Werte nachgewiesen. Eingeschränkte Leberfunktion Citalopram wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer eliminiert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Citalopram ungefähr doppelt so lang und die Steady-State-Citalopram-Konzentration bei einer definierten Dosis etwa doppelt so hoch. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurden eine längere Halbwertszeit und ein geringfügiger Anstieg der Citalopram- Exposition beobachtet. Citalopram wird langsamer eliminiert, ohne dass dies einen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik hätte. Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Polymorphismus Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern wurden doppelt so hohe Escitalopram-Plasmakonzentrationen wie bei schnellen Metabolisierern beobachtet. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wurden keine nennenswerten Änderungen der Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Diese Daten basieren auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. Nach Mehrfachgabe wurde bei Ratten in verschiedenen Organen eine Phospholipidose beobachtet. Dieser Effekt war nach Beendigung der Verabreichung reversibel. Eine Kumulation von Phospholipiden wurde in tierexperimentellen Langzeituntersuchungen bei Behandlung mit vielen kationischen amphiphilen Substanzen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Ratten zeigten Skelettanomalien bei den Nachkommen, jedoch keine erhöhte keit an Missbildungen. Diese Effekte können mit der pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang stehen, aber auch auf maternaltoxische Wirkungen zurückzuführen sein. Periund Postnatal-Studien ergaben eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat. Tabletten-Filmüberzug Opadry White 03B58902 enthält: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171). 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchsichtige PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung Packungsgrößen: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112 oder 120 Tabletten Weißes, undurchsichtiges HPDE Behältnis mit weißem undurchsichtigem Polypropylen Verschluss Tabletten zu 10 mg und 20 mg 30, 100 sowie Klinikpackungen mit 200, 250, 500 und 1000 Tabletten Tabletten zu 40 mg 30, 100 sowie Klinikpackungen mit 200, 250, 500 Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 7. Inhaber der Zulassung: Pfizer Coperation Austria, Wien. 8. Zulassungsnummer: Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 28. Juli Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.