Efficient continuous flow synthesis of the anti-malarial drug artemisinin
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- Insa Schwarz
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1 Effiziente Synthese des Malariawirkstoffs Artemisinin im Efficient continuous flow synthesis of the anti-malarial drug artemisinin Kopetzki, Daniel Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung, Potsdam-Golm Korrespondierender Autor Zusammenfassung Malaria ist ein globales Gesundheitsproblem, an dem fast eine Million Menschen pro Jahr sterben. Als Therapie erster Wahl werden Artemisinin-Kombinationspräparate angesehen. Deren Angebot ist allerdings begrenzt, da Artemisinin zurzeit ausschließlich durch pflanzliche Extraktion gewonnen wird. Die Vorläuferverbindung Dihydroartemisininsäure kann dagegen biotechnologisch hergestellt werden. Es wurde ein kontinuierliches Verfahren entwickelt, mit dem sich aus dieser Verbindung, sowie Sauerstoff und Licht, Artemisinin in hoher Ausbeute produzieren lässt. Summary With nearly 1 million people dying per year, malaria is a global health problem. Artemisinin combination therapies are regarded as first-line drugs. However, their supply is limited, as artemisinin is currently solely extracted from plants. Its precursor dihydroartemisinic acid on the other hand can be obtained by a biotechnological process. A continuous flow chemistry setup was developed to produce artemisinin from this precursor in high yield just using oxygen and light. Globales Gesundheitsproblem Malaria Malaria ist in vielen Ländern verbreitet und stellt besonders in Afrika ein bedrohliches Gesundheitsproblem dar. Die Weltgesundheitsorganisation hat die Anzahl der Malariafälle auf mehr als 200 Millionen pro Jahr geschätzt. Fast eine Million Menschen sterben jedes Jahr an dieser Krankheit, und insbesondere für Kinder ist das Risiko eines tödlich endenden Verlaufs hoch. Die Krankheit wird von einzelligen Parasiten der Gattung Plasmodium, welche durch Mücken übertragen werden, ausgelöst. Zur Verhinderung von Infektionen ist die Bekämpfung der Mücken ein effektives Mittel. Mit Insektiziden behandelte Moskitonetze bieten einen guten Schutz und in mehreren Projekten wird deren Bereitstellung unterstützt. Eine weitere Möglichkeit Malaria vorzubeugen wäre eine Impfung. Leider gibt es noch keinen Impfstoff, obwohl hieran seit längerer Zeit geforscht wird Max-Planck-Gesellschaft 1/5
2 Zur Behandlung von Malaria existieren verschiedene Medikamente. Auf Grund des langen und ausgedehnten Einsatzes haben allerdings einige Stämme des Erregers Resistenzen gegen verschiedenste Wirkstoffe entwickelt. Als Mittel erster Wahl gegen diese multiresistenten Erreger werden Artemisinin- Kombinationspräparate, sogenannte ACTs, empfohlen. Sie enthalten Artemisinin in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. Malariawirkstoff Artemisinin Artemisinin ist eine pflanzliche Verbindung, die aus dem einjährigen Beifuß (Artemisia annua) isoliert werden kann. Diese Pflanze wird hauptsächlich in China angebaut, wo auch zuerst die starke Wirksamkeit gegen Malaria entdeckt wurde. Die Gewinnung von Artemisinin erfolgt über Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, wie Hexan. Da die Pflanzen nur einen geringen Artemisiningehalt aufweisen, ist eine große Anbaufläche nötig um ausreichende Mengen zu produzieren. Auf Grund der Abhängigkeit von dem pflanzlichen Ausgangsmaterial kann es durch Ernteausfälle zu starken Preisschwankungen kommen. Des Weiteren reicht die angebaute Menge nicht aus, um den Weltmarktbedarf zu decken. Durch den hohen Preis ist das Medikament außerdem für viele Menschen in Afrika, wo es am nötigsten gebraucht wird, nicht bezahlbar. Es muss daher oberstes Ziel sein, Artemisinin in größeren Mengen zu geringem Preis anzubieten. A bb. 1: Synthese von Artem isinin über die Peroxid- Zwischenstufe ausgehend von Dihydroartem isininsäure. Die komplexe Struktur von Artemisinin ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Totalsynthese als Alternative zur pflanzlichen Extraktion ist zu aufwendig, um von wirtschaftlichem Nutzen zu sein. Interessant dagegen ist die Semisynthese ausgehend von Dihydroartemisininsäure (Abb. 1). Diese Verbindung ist die pflanzliche Vorläuferstufe. Sie kann in wesentlich größerer Ausbeute als Artemisinin extrahiert und außerdem direkt in genveränderten Hefen produziert werden. Einige Versuche, diese Synthese im kleinen Maßstab durchzuführen, waren teilweise erfolgreich. Jedoch waren diese technisch zu komplex, so dass eine Erhöhung der Produktionskapazität bisher nicht praktikabel war. Gelingt es, Artemisinin preisgünstig aus Dihydroartemisininsäure herzustellen, so ließe sich die Nachfrage nach diesem Wirkstoff befriedigen und eine Unabhängigkeit von dem Anbau der Pflanze erreichen. Kontinuierliche Mikroreaktoren Eine weitere Limitierung stellt die Verwendung von diskontinuierlich betriebenen Reaktoren, wie z. B. die in jedem Labor verwendeten Glaskolben, dar. Besonders um die Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Konzentration oder Reaktionszeit, zu optimieren und damit möglichst viel gewünschtes Produkt in kurzer Zeit zu erhalten, ist diese Reaktionsführung arbeitsaufwendig. Sind einmal optimale Bedingungen gefunden, so ist für das Upscaling ein größerer Reaktor notwendig. Das bringt Probleme mit sich, die eine weitere Anpassung der Bedingungen erfordern. So produziert eine exotherme Reaktion viel Wärme, die abgeführt werden muss. In einem kleinen Reaktionsgefäß ist dies leicht möglich. Dagegen kann die Temperaturverteilung in einem 2012 Max-Planck-Gesellschaft 2/5
3 großen Reaktor wegen der schwierigeren Durchmischung inhomogen sein. Ein neueres Konzept ist die Verwendung von kontinuierlich arbeitenden Mikroreaktoren [1, 2]. Die Reaktion findet hier nicht in einem Reaktionskolben sondern in Rohren bzw. Schläuchen statt. Das Lösungsmittel und die Reaktanden werden dabei mit Pumpen durch die Schläuche gefördert. Auf Grund der kontinuierlichen Arbeitsweise lassen sich verschiedene Reaktionsbedingungen wesentlich einfacher variieren und auch besser einstellen. Wegen des geringen Durchmessers der Schläuche ist eine hohe Oberfläche gegeben, so dass ein sehr effektiver Wärmetransport möglich ist. Außerdem kommt es zu einer guten Durchmischung der verschiedenen Reaktanden [3, 4]. Zur Synthese im größeren Maßstab muss die Anlage lediglich für einen längeren Zeitraum laufen bzw. mehrere Systeme parallel geschaltet werden. Somit ist keine weitere Anpassung nötig. Artemisininsynthese im Mikroreaktor Die Vorteile der kontinuierlichen Synthese im Durchfluss sind besonders bei der Herstellung des Malariawirkstoffs Artemisinin relevant [5]. Die Umwandlung von der Säure zu Artemisinin erfolgt, wie in Abbildung 1 gezeigt, über eine Peroxid-Zwischenverbindung. Der erste Schritt der Reaktion läuft mit Singulettsauerstoff ab. Dies ist eine sehr reaktive, elektronisch angeregte Form von Sauerstoff. Man kann ihn mit einem Photosensitizer und gleichzeitigem Einstrahlen von Licht herstellen. Allerdings ist Singulettsauerstoff sehr kurzlebig und wandelt sich schnell wieder in die normale Form von Sauerstoff, den Triplettsauerstoff, um. Daher muss die photochemische Umwandlung zu Singulettsauerstoff in situ, also während der Reaktion, erfolgen. Da Licht durch den verwendeten Photosensitizer nur eine geringe Strecke von wenigen Millimetern im Medium zurücklegen kann, sind normale Glaskolben wegen ihrer zu großen Dimensionen ungeeignet. A bb. 2: Foto des Reaktors zur kontinuierlichen Synthese von Artem isinin (links) und des Photoreaktors bestehend aus um eine gekühlte Lam pe aufgewickeltem FEP-Schlauch (rechts). Das Problem der Lichteinstrahlung ließ sich durch Verwendung der Durchflusschemie auf sehr elegante Weise lösen [6]. Dazu wurde lediglich ein dünner Schlauch um eine gekühlte Lichtquelle (Mitteldruck- Quecksilberdampflampe) aufgewickelt. Zum Schutz vor UV-Strahlung befindet sich die Lampe in einem Metallgehäuse, wie in Abbildung 2 gezeigt. Als Schlauchmaterial fand das lichtdurchlässige Perfluorethylenpropylen-Copolymer (FEP) Anwendung. Durch diese Anordnung kann alle Flüssigkeit, die sich im Schlauch befindet, bestrahlt werden und die Reaktion damit in der gesamten Lösung ablaufen. Als weitere Komponente für den photochemischen Schritt ist Sauerstoff nötig, welcher der Lösung über einen T-Mischer aus einer Gasflasche zugeführt wird. Der Gesamtaufbau des Reaktors ist schematisch in Abbildung 3 dargestellt. Eine Lösung mit Dihydroartemisininsäure und dem Photosensitizer (Abb. 3, Reservoir A) wird mit Sauerstoff (Abb. 3, E) gemischt und gelangt in den Photoreaktor. Auch hier bietet der kontinuierliche Betrieb 2012 Max-Planck-Gesellschaft 3/5
4 einen großen Vorteil. Da die spezifische Oberfläche zwischen dem Gas und der Flüssigkeit auf das Volumen bezogen sehr groß ist, erfolgt der Transport von Sauerstoff in die Lösung sehr schnell. Damit kann der gesamte erste Schritt der Reaktion mit großer Geschwindigkeit und in hoher Ausbeute ablaufen. A bb. 3: Schem a des verwendeten Photoreaktors zur Herstellung von Artem isinin. Für die Umwandlung der Peroxid-Zwischenverbindung zum gewünschten Artemisinin ist eine säurekatalysierte Spaltung und anschließende Oxidation mit normalem Triplettsauerstoff nötig. Dies löst dann weitere Umlagerungen im Molekül aus, so dass am Ende Artemisinin erhalten wird. Dank der kontinuierlichen Betriebsweise lässt sich diese zweite Reaktion direkt an den ersten Schritt koppeln. So wird der Lösung nach Verlassen des Photoreaktors lediglich Säure zugeführt (Abb. 3, Reservoir L), da Sauerstoff bereits durch den ersten Reaktionsschritt vorhanden ist. Die Lösung wird in einem thermischen Reaktor (Abb. 3, N) erwärmt und nach Verlassen desselbigen kann Artemisinin gewonnen werden. Es ist also nur eine einzige Aufreinigung am Ende nötig, während die Zwischenverbindungen nicht isoliert werden müssen. Ausblick Die gesamte Reaktionszeit im Reaktor beträgt lediglich 4,5 Minuten. Ausgehend von Dihydroartemisininsäure kann das wesentlich komplexere Artemisinin in 40% Ausbeute hergestellt werden. Trotz der geringen Größe dieser Anlage können damit ca. 200 g Artemisinin pro Tag hergestellt werden. Da der Reaktor sehr effizient arbeitet und zudem relativ simpel konstruiert ist, kann die Produktionskapazität durch Parallelschaltung weiter ausgebaut werden. Mit lediglich 1500 dieser einfachen Reaktoren ließe sich der gesamte Weltbedarf an Artemisinin preisgünstig produzieren, womit die weltweite Behandlung von Malariakranken sichergestellt wäre. [1] Geyer, K.; Codée, J. D. C.; Seeberger, P. H. Microreactors as Tools for Synthetic Chemists - The Chemists Round-Bottomed Flask of the 21st Century? Chemistry - A European Journal 12, (2006) [2] Geyer, K.; Gustafsson, T.; Seeberger, P. H. Developing Continuous-Flow Microreactors as Tools for Synthetic Chemists Synlett 15, (2009) 2012 Max-Planck-Gesellschaft 4/5
5 [3] O'Brien, A. G.; Lévesque, F.; Seeberger, P. H. Continuous Flow Thermolysis of Azidoacrylates for the Synthesis of Heterocycles and Pharmaceutical Intermediates Chemical Communications 47, (2011) [4] Bou-Hamdan, F. R.; Lévesque, F.; O'Brien, A. G.; Seeberger, P. H. Continuous Flow Photolysis of Aryl Azides: Preparation of 3H-Azepinones Beilstein Journal of Organic Chemistry 7, (2011) [5] Lévesque, F.; Seeberger, P. H. Kontinuierliche Synthese des Malariawirkstoffs Artemisinin Angewandte Chemie 124, (2012) [6] Lévesque, F.; Seeberger, P. H. Highly Efficient Continuous Flow Reactions Using Singlet Oxygen as a "Green" Reagent Organic Letters 13, (2011) 2012 Max-Planck-Gesellschaft 5/5
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