Resistenzbildung pathogener Bakterien gegen Antibiotika

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1 Resistenzbildung pathogener Bakterien gegen Antibiotika Autor(en): Objekttyp: Hagemann, Peter / Wartmann, Verena Article Zeitschrift: Mitteilungen der Thurgauischen Naturforschenden Gesellschaft Band (Jahr): 43 (1979) PDF erstellt am: Persistenter Link: Nutzungsbedingungen Die TH-Bibliothek ist Anbieterin der digitalisierten Zeitschriften. Sie besitzt keine Urheberrechte an den Inhalten der Zeitschriften. Die Rechte liegen in der Regel bei den Herausgebern. Die auf der Plattform e-periodica veröffentlichten Dokumente stehen für nicht-kommerzielle Zwecke in Lehre und Forschung sowie für die private Nutzung frei zur Verfügung. inzelne Dateien oder Ausdrucke aus diesem Angebot können zusammen mit diesen Nutzungsbedingungen und den korrekten Herkunftsbezeichnungen weitergegeben werden. Das Veröffentlichen von Bildern in Print- und Online-Publikationen ist nur mit vorheriger Genehmigung der Rechteinhaber erlaubt. Die systematische Speicherung von Teilen des elektronischen Angebots auf anderen Servern bedarf ebenfalls des schriftlichen inverständnisses der Rechteinhaber. Haftungsausschluss Alle Angaben erfolgen ohne Gewähr für Vollständigkeit oder Richtigkeit. s wird keine Haftung übernommen für Schäden durch die Verwendung von Informationen aus diesem Online-Angebot oder durch das Fehlen von Informationen. Dies gilt auch für Inhalte Dritter, die über dieses Angebot zugänglich sind. in Dienst der TH-Bibliothek TH Zürich, Rämistrasse 101, 8092 Zürich, Schweiz,

2 Resistenzbildung pathogener Bakterien gegen Antibiotika Peter Hagemann und Verena Wartmann

3 F/em/Ajgr entdeckte 1929 das Penicillin als erstes Antibiotikum. Seither wurde eine ganze Anzahl weiterer Antibiotika aus Mikroorganismen isoliert. Daneben stehen dem Arzt eine Reihe von synthetischen Chemotherapeutika zur Verfügung, die auf Arbeiten von F/7/-//C/7 um die Jahrhundertwende zurückgehen: Sulfonamide, Nitrofurane, Trimethoprim und andere Folsäureantagonisten. Mit diesem Arsenal von Medikamenten konnten vor allem die Infektionskrankheiten mit bakteriellen rregern entscheidend zurückgedrängt werden; ausgerottet sind sie aber noch keineswegs. Vielmehr dauert der Kampf an, wiewohl Domag'/r seinerzeit prophezeite, das Grosshirn des Chemikers werde auf die Dauer allemal einfallsreicher als die Bakterienzelle bleiben. Der Beitrag will einen inblick geben in den jetzigen Stand der Dinge in unserem Kanton sowie gleichzeitig aufzeigen, welchen Beitrag naturwissenschaftliche Untersuchungsmethoden zu einer rationalen Antibiotikatherapie leisten. Durchführung der Resistenzprüfung in aus Patientenmaterial isolierter Keim wird zunächst rein gezüchtet. Aus einer Bouillonkultur wird dann eine standardisierte Menge Inokulum auf einen definierten, festen Nährboden überimpft und gleichmässig ausgespatelt. Auf diesem Nährboden werden nun meist 6 Filterpapierscheibchen aufgelegt, welche mit geeigneten Mengen (einige pl) der zu prüfenden Antibiotika getränkt sind. Rings um die Filterpapierscheibchen bildet sich im feuchten Nährboden ein Wirkstoffgradient. Bei der anschliessenden Bebrütung der Platten wächst ein dichter Bakterienrasen, der rund um die wirksamen Antibiotika Hemmhöfe verschieden grossen Durchmessers freilässt (Abbildung 1). Nach zirka 18 Stunden werden die Durchmesser der Hemmhöfe mittels einer Schablone ausgemessen, anhand einer Tabelle interpretiert und zu einem Laborrapport ausgewertet (Abbildung 2). Bei geeigneter Standardisierung erlaubt das Verfahren über den qualitativen Schluss hinaus, welches Antibiotikum wirksam sein kann, auch eine semiquantitative Aussage über die notwendige Wirkstoffkonzentration im Organismus. Stand der Resistenzbildung Tabelle 1 dokumentiert den Stand der bakteriellen Resistenzbildung im Kantonsspital Münsterlingen im Jahre Die Auswahl der untersuchten Keime erscheint auf den ersten Blick etwas arbiträr: s fehlen zum Beispiel Tuberkelbakterien. Die Inzidenz beträgt nach wie vor 28,7 Neuerkrankungen an Tuberkulose pro Jahr und inwohnern. Dabei ist bekannt, dass 95 Prozent der rreger voll sensibel, 3 bis 4 Prozent resistent gegen 1 Medikament sind. Bei korrekter Anwendung der üblichen Therapie mit 3 Medikamenten ist also nicht mit Resistenz zu rechnen f/wecfrc/ef a/., 1979). s fehlen in unserer Tabelle aber auch Neisserien (Meningokokken und Gonokokken), Clostridien, Spirochäten, Streptokokken, Pneumokokken und andere mehr. ntsprechende Krankheiten werden entweder gar nicht mit Antibiotika behandelt (Beispiel Botulinus-Intoxikation) oder aber mit Antibiotika von konstanter, zuverlässiger Wirksamkeit, so dass eine Resistenzprüfung nicht erforderlich ist (lebe/r, zitiert aus Fey, 1978). In den meisten Fällen ist hier erstaunlicherweise Penicillin nach 244

4 AûMc/u/tg 7; Agarü/ftus/'onsfesf rrac/? /n/cuüaf/on. Der geprüfte fte/m /sf gegen ü/'e Zlnf/Ä/of/'/ra A ß, C sens/üe/, gegen D mäss/'g res/sfenf, gegen res/sfenf /nac/> W/esmann, wie vor das Medikament der Wahl, rst 1976 wurden von der WHO einige Fälle von penicillinresistenten Gonokokken, kürzlich auch Meningokokken gemeldet. In Tabelle 1 sind also jene pathogenen Keime aufgeführt, bei denen in jedem inzelfall überprüft werden muss, welches Antibiotikum rfolg verspricht. Insgesamt wurden aus dieser Gruppe 1144 rreger nachgewiesen. Die wiedergegebene prozentuale Resistenzquote ist teilweise stationär: Stapft aureus ist seit Jahren zu zirka 80 Prozent resistent gegen Penicillin G und Aminopenicilline. Ähnliche konstante Resistenzquoten beobachten wir auch bei scßer/'cft'a co//j insbesondere bei den vielen aus Urinspecimen isolierten Keimen. In anderen Fällen nimmt die Resistenzquote ständig zu: Die nterokokken zum Beispiel zeigten allein in den letzten vier Jahren eine Zunahme der Resistenz gegen Cephaiosporine von 4 Prozent auf 21 Prozent. Gerade rechtzeitig werden eben jetzt wirksamere Abkömmlinge, die sogenannten S-Iactamasefesten Cephalosporine, klinisch verfügbar. Bei. co//beobachteten wir in bezug auf Aminopenicilline eine Resistenzzunahme von 3 Prozent auf 24 Prozent. Noch krasser ist die Zunahme der Resistenz gegen dasselbe Antibiotikum bei nfero acfer (Zunähme von 38 Prozent auf 91 Prozent). Unter den aus Urinspecimen isolierten 245

5 Resistenzprüfung: empfindlich + massig resistent +_ resistent O Penicillin G, orale Penicilline P Keim:.coli Aminopenicilline AM 0 Penicillinasefeste Penicilline CX Carbenicilline CB + Cephalosporine CF 0 Chloramphenicol C 0 rythromycin Clindamycin CC Tetracycline T 0 Co-Trimoxazol SXT + Gentamycin GM + Tobramycin NN + Amikacin AN Sulfonamide G 0 Nalidixinsäure NA + Nitrofurantoin FM 0 Abb/y^ung2: Auszug aus e/bem m/yrrob/b/og/scbe/? Dnfe/sucbu/rgsbe/ybbf unseres Z.aborafor/'u/77S. Keimen ist bei den nterokokken die Resistenz gegen die Aminoglykoside von 35 Prozent auf 90 Prozent angestiegen. (Als Vertreter der Aminoglykoside wurden Gentamycin und Tobramycin geprüft; in allen Fällen zeigten sie dieselbe Wirksamkeit, so dass in Zukunft routinemässig nurmehr Gentamycin geprüft wird.) Bei solchen Infektionen der Harnwege ist also offensichtlich der insatz von Aminoglykosiden nicht sinnvoll. Der Arzt wird aufgrund unserer Laborresulfate ein Medikament wählen, das eher rfolg verspricht, in unserem Beispiel etwa ein Aminopeniciliin. 246

6 Sisomicin Tobramycin Gentamicin Lincomycin Fusidinsäure Spectinomycin Capreomycin r Paromomycin 'Rifamycin ' Ristocetin Kanamycin Oleandomycin Spiramycin Novobiocin Vancomycin rythromycin Cycloserin Neomycin Viomycin ' Tetracyclin 'Chloramphenicol Polymyxin Streptomycin Cephalosporin Bacitracin 0- Penicillin Tyrothricin M I II II II I I I II I I I II II M I 11 I I II I I I I I II Jahr ( ) I II AA/w/r/ung' 3: n/dec/rung newer A/if/ft/of/ifca. D/'e /WecWramenfe wurden au/ der //b'/?e //ires An/angsbuc/isfabens />? d/'e /C//>7/7r e/r/ge/ü/wt /aus Drews, 7S77A Diese Taktik des Ausweichens auf andere, wirksamere Antibiotika ist möglich, solange es noch solche gibt. Wir beobachten aber eine ständig zunehmende Zahl hartnäckiger Keime, die gegen die Mehrzahl der verfügbaren Antibiotika resistent sind. (Beispiel Pseudomonaden, gegen die nurmehr Carbenicillin und die Aminoglykoside Wirkung versprechen.) Darüber hinaus sind wohl die meisten grundlegenden Antibiotika bereits entdeckt, die Zahl wirklich neuer, wirksamerer Präparate hat in den letzten Jahren empfindlich abgenommen (Abbildung 3). 247

7 0 0 'w 0 Cj -Q 2 S :0 C O>0 Ä œ 5 2 c 0 0" 0 'w co co co a 0 0 "" CN 00 g o o o r^. o o o "o s 0 0 e ä S w (J & >5 S CN CT) 5 CN CN LO 5 S LO Q. <c; Q. > O CN "O ^9 so ~p *-9 ^9 -^0 --9 ^9 ^9 vp --9 0^ Œ- 0^ 0^ o~- o~- 0^ cr- 0^ 00 LO LO LO ' ' LO LO CN 3 LO LO 0 0 LO CN O O LO LO CN CN o X) 0 o È C o o ^ '00 c 0O ~ 0 c 0 _ 0 Co " " O 00 - >- > OOULUUI-Udl- Q_ O > 0. ; I 0 _Q XI «-I XI TD JO l +-" i- c^"2 Q.^tct Ï C_Q O < 0-0j^00-CC 0O0O 248

8 c: o " 5 C/0 ^ O O O O O O O O O O O O O o O O O O O O O O CN CN CN CN CN CN CN CN - w Q),c S Uj ^ T3 O O O O O O LO o o o o o o 'w r= ^ cd r-. o o O O CT).2 C W ^9 --9 vp so ^9 ^9 ~~9 ^9 ^9 ^9 ^9 ^9 o*- ^9 o~- o~- 00 LO CN LO co a 20 LO o o CN r-* LO LO 'w c~; c_j iu <: <3- "o ^9 v9 ^9 >9 ^9 ^9 NP - 9 o"- œ- O O CN LO r- O O O LO O O CvJ CN O O LO O r-* co O o co O N" Ac Ac I O : S 5 S 'w ^9 ^9 ^9 ^9 ^9 ~*9 ^9 ^9 o^~ O O T 00 co LO ' ' co 3 3 co O LO CN co CN LO * LO co cd" -C : $ CN xo ^9 ^9-9 ^9 ^9 ^9 ^9 ^9 LO LO O O CN O CN o O " ' 3 ~ 3 CN ' ' * ' O o O r-- o o "O c c C _C 13 ]c5 j= [o 'c 'o C/3 c 'c c 'c CL Q. O CL o C '5 'c 2 'c 00 CL o < CL È C o. >- O > O X > (JUL) sib D C c 'o 'o > > C -Q O H ct co r- x - X C X T3 O 249

9 Zum Mechanismus der Resistenzerwerbung Von der natürlichen Resistenz eines Mikroorganismus gegen ein Antibiotikum spricht man im allgemeinen nicht; auf sie ist indessen das Wirkungsspektrum der Antibiotika zurückzuführen:. co//'und Ä7ebs/e//a zum Beispiel sind natürlicherweise resistent gegen Penicillin G, weshalb diese Substanzen bei der Resi- Stenzprüfung (Tabelle 1) a priori weggelassen wurden. Der natürlichen Resi- Stenz wird durch geeignete Wahl der Antibiotika begegnet. Schwieriger ist es, mit der erworbenen Resistenz fertig zu werden: Die cbromosoma/e Resistenz (Mutation) wäre wegen der extremen Seltenheit von Mutationen (zirka einer unter 10-10" Keimen ist gegen ein Antibiotikum resistent geworden [7ebe, 1978]) eigentlich kein Problem, wenn nicht das Antibiotikum als selektionierender Umweltfaktor wirken und damit resistente Stämme gezielt züchten würde. s ist indessen ausserordentlich unwahrscheinlich, dass chromosomale Resistenz gleichzeitig gegen mehr als ein Antibiotikum auftritt. Aus diesem Grunde kann sie durch eine Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Antibiotika relativ leicht im Schach gehalten werden (zum Beispiel Tuberkulose). Problematischer als die Resistenzbildung durch Mutation ist die p/asm/d/sc/re (infektiöse) Resistenz. Der erste entsprechende Fall wurde 1955 bei einer japanisehen Patientin beobachtet, die an Ruhr erkrankt war. Als rreger wurde eine Sb/ge//a isoliert, die gleichzeitig gegen Sulfonamide, Streptomycin, Chloramphenieol und Tetracycline resistent war. Als rklärung für diese Beobachtung postulierte AA7ba einen übertragbaren Resistenzfaktor und fand ihn zusammen mit einem Mitarbeiter vier Jahre später tatsächlich. Heute wissen wir, dass es sich bei den Resistenzfaktoren um extrachromosomale DNS-Stücke handelt, die als sogenannte Plasmide zusätzlich zum Bakterienchromosom in der Zelle vorliegen fpueb/er, 1975). Plasmide replizieren synchron mit dem Bakterien- Chromosom und geben damit die Resistenzinformation an die Tochterzellen weiter. Zusätzlich besitzen viele Plasmide die Fähigkeit, sich durch Konjugation auf andere Bakterienstämme oder sogar -arten zu übertragen. In einer dritten bene der Resistenzübertragung schliesslich können translozierbare Resistenzgene (TransposoneJ leicht zwischen Plasmiden ausgetauscht werden und deren Resistenzspektrum erweitern (7ebe, 1978). Tröstlich an diesem skizzierten Verlauf der erworbenen Resistenzentwicklung ist einzig die Tatsache, dass offenbar eine gewisse Segregation zum Wildtyp hin stattfindet, das heisst, ohne den Selektionsdruck durch Antibiotika werden erworbene Plasmide nicht mehr repliziert oder sogar durch ndonukleasen abgebaut. in Beispiel ist das Chloramphenicol, gegen das bald nach seiner breiteren Anwendung weitgehende Resistenz infolge der Bildung einer Chloramphenicol-Acetyltransferase beobachtet wurde. Dieses nzym ist in einem R-Plasmid codiert (Jawefz ef a/., 1977). Seit der insatz des Medikamentes wegen schwerwiegender Nebenwirkungen auf wenige ausgewählte Fälle eingeschränkt wurde, ist die Resistenzquote drastisch zurückgegangen. Schlussfolgerungen Solange grundsätzlich neue Ansätze zur Bekämpfung von Infektionserregern noch nicht praxisreif sind, müssen wir mit dem vorhandenen Arsenal von Anti- 250

10 biotika auskommen. Unsere Chance liegt in deren zurückhaltendem, rationalem insatz. Die Resistenzbildung ist kein unaufhaltsam fortschreitender Prozess. Im Gegenteil, wenn ein Bakterium nicht unter dem ökologischen Druck eines Antibiotikums steht, wird es seine Plasmide segregieren und die Resistenz gegen dieses Antibiotikum wieder verlieren. Daraus folgen als praktische Richtlinien: - Durch den sinnvollen insatz von Aaf/sepf/Aa und anderen byp/'ea/scbe/? /Wass/ra/7/r?e/7 die Notwendigkeit für den Antibiotikaeinsatz verringern. - Durch peinliche Spitalhygiene den AbafaAt zw/'scben versc/7/ecfe/7art/pe/7 fia/rfer/ensfamme /et/wz/eaea. - Anf/b/bf/Aa a/'e propby/aaf/'scb einsetzen. - Durch den insatz der Labordiagnostik stets das /-/'cbf/gre Aaf/b/bf/Ai/a7 wählen, statt ungezielt und breitbandig zuzuschlagen. - Aufgrund der Resistenzstatistik in einem gewissen Moment ein Antibiotikum völlig aufgeben, um es erst nach einigen Jahren wieder zu verwenden, wenn die betreffenden Bakterienstämme wieder sensibel geworden sind. Literatur Drews, J., 1977: Heutiger Stand und Zukunftsaussichten der Behandlung bakterieller Infektionen. - Triangel 16, , Basel Fey, //., 1978: Kompendium der allgemeinen medizinischen Bakteriologie. - (Paul Parey) Berlin/Hamburg bawefz, f., J.Z.. /We/a/cA & F.A. Abe/Pent?, 1977: Medizinische Mikrobiologie Aufl. (Springer) Berlin/Heidelberg/New York LebeA, G., 1978: Die ntwicklung bakterieller Krankheitserreger zur Antibiotikaresistenz. - Sandorama 1978/1, 30-32, Basel /Werf/c/ 7. C. & A Sfe/aer, 1979: Die Chemotherapie der Lungentuberkulose heute. - Schweiz, med. Wschr. 109, , Basel Pue/t/er, A, 1975: Der Resistenzfaktor: ein extrachromosomaler DNA-Ring. - Biologie in unserer Zeit 5, 65-73, Weinheim W/'esaiaaa,., 1978: Medizinische Mikrobiologie Aufl. (G. Thieme) Stuttgart Adresse der Autoren: Dr. phil. P. Hagemann und Verena Wartmann, Zentrallabor des Thurgauischen Kantonsspitals, 8596 Münsterlingen 251