2/2017 AN TS AUSTRIAN NEUROENDOCRINE TUMOR SOCIETY. Rubriken

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1 10. Jahrgang 2017, Nummer 2, ISSN /2017 Offizielles Organ folgender Gesellschaften ÖSTERREICHISCHE GESELLSCHAFT FÜR ENDOKRINOLOGIE UND STOFFWECHSEL Genetische Untersuchungen bei endokrinen Erkrankungen das Adrogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) S. Baumgartner-Parzer Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums P. Zeitlhofer, M. Kainz, L. Kastler, B. Niederle, O. A. Haas Orphan Diseases T. Stulnig ÖSTERREICHISCHE SCHILDDRÜSENGESELLSCHAFT AustriAn thyroid AssociAtion Rubriken Der Schilddrüsenfall: Therapieresistente Hyperthyreose unklarer Genese W. Zechmann Pharma-News AP Arbeitsgruppe Pädiatrische Endokrinologie & Diabetologie ÖsterreichED AN TS AUSTRIAN NEUROENDOCRINE TUMOR SOCIETY klinendo Indexed in Google Scholar, EBSCO Discovery Service, OCLC, Summon by ProQuest Springer-Verlag GmbH, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Wien Österreichische Post AG / MZ 17Z M Verlagspostamt: 1040 Wien

2 Antworten, auf die es ankommt. Fachkurzinformation siehe Seite 32

3 10. Jahrgang 2017, Nummer 2, ISSN Inhalt In eigener Sache A. Sillaber 5 Editorial 7 V. Stepan Genetische Untersuchungen bei endokrinen Erkrankungen das Adrogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) S. Baumgartner-Parzer 8 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums P. Zeitlhofer, M. Kainz, L. Kastler, B. Niederle, O. A. Haas 16 Orphan Diseases T. Stulnig 22 RUBRIKEN Der Schilddrüsenfall: Therapieresistente Hyperthyreose unklarer Genese W. Zechmann 25 Pharma-News 29 Herausgeber und Beirat A4 Impressum 31 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) A3

4 Herausgeber und Beirat Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel Offizielles Organ der Österreichischen Schilddrüsengesellschaft Offizielles Organ der Arbeitsgruppe Pädiatrische Endokrinologie & Diabetologie Österreich Offizielles Organ der Austrian Neuroendocrine Tumor Society Herausgeber/Chefredaktion V. Stepan, Graz Wissenschaftlicher Beirat K. Amrein, Graz S. Baumgartner-Parzer, Wien Ch. Ciardi, Innsbruck H. Dobnig, Graz F. Kiefer, Wien J. Ott, Wien G.-M. Pinggera, Innsbruck St. Riedl, Wien P. Riss, Wien C. Thomé, Innsbruck Anschrift des Herausgebers Prim. Univ.-Doz. Dr. Vinzenz Stepan, MBA Abteilung für Innere Medizin Krankenhaus der Elisabethinen A-8020 Graz, Elisabethinergasse 14 Das Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel veröffentlicht Originalarbeiten, Übersichten, Fallberichte, Kurzberichte sowie Kommentare aus allen Bereichen der Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen. Experimentelle Untersuchungen sollten einen direkten klinischen Bezug aufweisen. Das Journal versteht sich als praxisorientiertes Fortbildungsmagazin und möchte Aktualität und Wissen vermitteln. Namhafte Experten kommen zu Wort und beleuchten Schwerpunkte des Praxisalltags. Dadurch soll die Einbindung neuester Erkenntnisse in die tägliche Routinearbeit erleichtert werden A4 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

5 In eigener Sache Sehr geehrte Leserinnen und Leser! Mit 1. April dieses Jahres hat die Springer-Verlag GmbH neben sechs weiteren Zeitschriften das Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel vom Verlag Krause & Pachernegg übernommen. Wir freuen uns sehr über diese Akquisition zum einen, weil es sich beim Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel um eine seit vielen Jahren etablierte, angesehene und geschätzte Fachzeitschrift handelt, und zum anderen, weil wir damit eine Lücke in unserem Portfolio schließen konnten. Dr. Alois Sillaber Es ist unser Bestreben, das Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel in bewährter Form weiter zu führen und gemeinsam mit Herausgeber und Editorial Board weiter zu entwickeln. Aus diesem Grund freuen wir uns auch sehr, dass sich Herr Professor Stepan bereit erklärt hat, auch in Zukunft als Editor-in-Chief zur Verfügung zu stehen. Ein ebenso großes Anliegen ist uns auch die Weiterführung der bisherigen engen und guten Zusammenarbeit mit den assoziierten Fachgesellschaften, der Österreichischen Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel, der Österreichischen Schilddrüsengesellschaft, der Arbeitsgruppe Pädiatrische Endokrinologie & Diabetologie Österreich und der Austrian Neuroendocrine Tumor Society. Selbstverständlich erhalten Mitglieder dieser Gesellschaften das Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel auch weiterhin kostenlos. Derzeit laufen schon die Vorbereitungen für Heft 3, das sich vom Erscheinungsbild her von den bisherigen Ausgaben unterscheiden wird: Wir wollen sowohl die Cover-Gestaltung als auch das Seiten-Layout an den bewährten Springer-Stil anpassen und hoffen, dass wir auch in dieser Hinsicht Ihre Erwartungen erfüllen können. Über Rückmeldungen von Ihrer Seite, sehr geehrte Leserinnen und Leser, würden wir uns natürlich sehr freuen: sei es in Form von Manuskripteinreichungen, sei es in Form von Blattkritik oder in Form von Anregungen und Wünschen. Mit den besten Grüßen Ihr Dr. Alois Sillaber Managing Director Springer-Verlag GmbH J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 23

6 1x täglich TRESIBA ULTRA-LANGE WIRKDAUER > 42 STUNDEN 1 DAS HbA1c KONTROLLIERT SENKEN Effektive HbA1c-Senkung 2,3 Geringeres Risiko für Hypoglykämien versus Insulin glargin U100 4,5* Bei Bedarf flexible Anpassung des täglichen Injektionszeitpunkts 1* mit nur einer Dosis pro Tag 1 AUCH LASSUENN ZUGEGEN D DLICHE FÜR JU EM ALTER 1 KINDER AB D JAHR EM N EI VON * gilt für Erwachsene Fachkurzinformation: Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone. Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec* (entsprechend 3,66 mg Insulin degludec). Eine Patrone/ein Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin degludec in 3 ml Lösung. *Gentechnisch hergestellt in Saccharomyces cerevisiae durch rekombinante DNS-Technologie. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. Liste der sonstige Bestandteile: Glycerol, Metacresol, Phenol, Zinkacetat, Salzsäure (zur Einstellung des ph-werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des ph-werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend. ATC-Code: A10AE06. Inhaber der Zulassung: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Dänemark. Rezept- und apothekenpfl ichtig. Stand der Information 07/2015. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Adresse: Novo Nordisk Pharma GmbH, DC Tower, Donau-City-Straße 7, 1220 Wien, Tel.: 01/ Changing Diabetes, Tresiba, FlexTouch und Penfill sind eingetragene Marken der Novo Nordisk A/S, Dänemark. Wir bei Novo Nordisk verändern das Leben der Menschen mit Diabetes durch all unsere Entscheidungen, Aktionen und durch unsere Produkte. Wir engagieren uns durch Investitionen in die Forschung für die Heilung von Diabetes. Insulin degludec HCPT Literatur: 1 Fachinformation Tresiba, Stand 7/ Rodbard HW et al. on behalf of the BEGIN Once Long Trial Investigators. Comparison of insulin degludec with insulin glargine in insulin-naïve subjects with Type 2 diabetes: a 2-year randomized, treat-to-target trial. Diabetic Med 2013;30: Bode BW et al. on behalf of the BEGIN Basal-Bolus Type 1 Investigators. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycaemia risk than insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in Type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. Diabetic Med 2013;30: Lane WS et al. SWITCH 1: reduced hypoglycaemia with insulin degludec (IDeg) versus insulin glargine (IGlar), both U100, in patients with T1D at high risk of hypoglycaemia: a randomized, doubleblind, crossover trial. Abstract presented at the American Diabetes Association, 76th Scientific Sessions; 2016 June 10-14; New Orleans, LA. Poster 87-LB. 5 Wysham C et al. SWITCH 2: reduced hypoglycaemia with insulin degludec (IDeg) versus insulin glargine (IGlar), both U100, in patients with T2D at high risk of hypoglycemia: a randomized, double-blind, crossover trial. Abstract presented at the American Diabetes Association, 76th Scientific Sessions; 2016 June 10-14; New Orleans, LA. Poster 90-LB.

7 Editorial Liebe Kolleginnen und Kollegen! Wie Sie auch in der Rubrik In eigener Sache lesen können, hat der Verlag Krause & Pachernegg die Zeitschrift für Endokrinologie und Stoffwechsel gemeinsam mit anderen Zeitschriften an den Springer-Verlag abgegeben. Das Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel wurde auf Initiative von Herrn Prof. Dr. Harald Dobnig und Herrn Prof. Dr. Anton Luger im Jahr 2009 in Zusammenarbeit mit dem Verlag Krause & Pachernegg ins Leben gerufen. Ich möchte mich an dieser Stelle für die sehr gute Zusammenarbeit bei Frau Johanna Krause-Pachernegg und Herrn Jürgen Krause bedanken und ihnen gratulieren, dass das Journal sich in dieser Form sehr gut etablieren konnte. Doz. Dr. V. Stepan Ich freue mich auch auf die neue Zusammenarbeit mit dem Springer-Verlag, wir werden versuchen, das Journal weiter zu entwickeln und weiterhin auch ein Sprachrohr für die Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel sowie für die assoziierten Gesellschaften zu sein, und ich hoffe es gelingt uns, das Fach Endokrinologie in all seiner Vielfalt auch in Zukunft einer breiten interessierten Leserschaft näher zu bringen. Die Mitarbeit und Energie aller am Fach Endokrinologie Interessierten ist auch weiterhin gefragt, um dies zu ermöglichen. In diesem Heft hat sich, ich muss gestehen unbeabsichtigt, ein Genetik-Schwerpunkt ergeben. Hier möchte ich aufgrund der derzeit laufenden Diskussion die Gelegenheit nicht verabsäumen, darauf hinzuweisen, dass die Österreichische Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel dezidiert dafür eintritt, dass auch in Zukunft bei diesen sehr seltenen und speziellen Erkrankungen ein genetisches Beratungsgespräch vom Facharzt für Endokrinologie und Stoffwechsel durchgeführt werden soll. Im ersten Artikel berichtet Frau Prof. Dr. Sabina Baumgartner-Parzer über das genetische Screening bei Adrenogenitalem Syndrom und macht hier besonders darauf aufmerksam, die nicht klassischen Formen des AGS früher zu erkennen und die betroffenen Patienten rascher einer adäquaten Beratung und Therapie zuzuführen. Bis zu 40 % der Phäochromozytome und Paragangliome sind durch eine genetische Keimbahnmutation bedingt. Frau Dr. Zeitlhofer et al. geben in einem sehr interessanten Artikel Einblick in die Genetik des Phäochromozytom/ Paragangliom-Tumorspektrums, beschreiben die derzeit bekannten Mutationen, neue Untersuchungstechniken und geben wertvolle Hinweise für mögliche Untersuchungsalgorithmen. Herr Prof. Dr. Thomas Stulnig berichtet über eine Initiative der Europäischen Kommission, für sehr seltene Erkrankungen ( orphan diseases ) Europäische Referenznetzwerke (ERN) zu bilden. Aufgrund der Komplexität dieser meist angeborenen, sehr seltenen Erkrankungen sollen diese Netzwerke helfen, Ressourcen und Fachwissen zu bündeln, und auch Anreize zur Entwicklung neuer Arzneimittel geschaffen werden. Im Jahr 2017 sind unter anderen ein ERN für endokrine Erkrankungen und ein ERN für angeborene Stoffwechselerkrankungen geplant. Herr Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Zechmann berichtet in der Rubrik Der Schilddrüsenfall über einen spannenden Fall einer therapieresistenten Hyperthyreose. Ich wünsche ihnen viel Freude beim Lesen, Ihr Prim. Univ.-Doz. Dr. Vinzenz Stepan, MBA Krankenhaus der Elisabethinen, Graz J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 25

8 Genetische Untersuchungen bei endokrinen Erkrankungen: Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) S. Baumgartner-Parzer Kurzfassung: Das Adrenogenitale Syndrom (aufgrund einer Funktionsstörung des Enzyms 21-Hydroxylase) ist eine autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die mit einer Störung der Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde assoziiert ist. Der auf pathogenen Varianten (Mutationen) im CYP21A2-Gen beruhende Funktionsverlust der 21-Hydroxylase führt zu einer erhöhten Konzentration von männlichen Geschlechts hormonen im Blut ebenso wie zu reduzierter Produktion von Kortisol und Aldosteron. Klinisch zeigt das AGS in Abhängigkeit von der Schwere und Kombination der verschiedenen pathogenen CY- P21A2-Varianten einen breiten Phänotyp, einerseits als schweres klassisches (mit Salzverlust oder als simply virilizing ) oder auch als mildes (nichtklassisches, auch als late onset bezeichnet) AGS. Zur frühzeitigen Diagnostik der schwerwiegenden Fälle, die durch Salzverlustkrisen in den ersten Lebenswochen potenziell lebensbedrohlich sein können, trägt das auch in Österreich etablierte Neugeborenen-Screening bei. Für die Diagnosestellung bei Patienten mit nichtklassischem AGS, die an Akne, Hirsutismus, Pubertas praecox, Zyklusstörungen oder unerfülltem Kinderwunsch leiden können, ist auch die Genotypisierung von Relevanz. Von Wichtigkeit ist, dass es ausschließlich mit der CYP21A2-Genotypisierung möglich ist, asymptomatische Anlageträger pathogener Varianten zu identifizieren sowie auch bei bereits diagnostizierten AGS-Patienten die zugrunde liegenden pathogenen Varianten zu bestimmen. Aufgrund der guten Genotyp-Phänotyp-Korrelation kann die Ausprägung der Erkrankung bei Kindern von Betroffenen gut abgeschätzt und AGS-Patienten, Anlageträger und ihre Partner hinsichtlich ihrer Familienplanung somit gut beraten werden. Da schwere klassische Formen der Erkrankung meist frühzeitig diagnostiziert und damit auch therapiert werden, sollte unser Augenmerk nun auch darauf gelegt werden, milde nichtklassische Formen früher zu erkennen und den Patienten einen langen Leidensweg ohne Diagnose und Therapie zu ersparen. Schlüsselwörter: Adrenogenitales Syndrom, 21-Hydroxylase-Defizienz, Genotypisierung, CYP21A2 Abstract: Molecular Genotyping in Endocrine Diseases: Congenital Adrenal Hyperplasia (21-OH-Deficiency). Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is an autosomal recessive metabolic disease associated with alterations in the synthesis of steroid hormones in the adrenal cortex. Pathogenic variants (mutations) in the functional 21-OH-gene CY- P21A2 result in loss of function of this enzyme leading to elevated plasma levels of androgens and reduced production of cortisol and aldosterone. Concerning the clinical presentation CAH shows a broad range of phenotypes including severe potentially life-threatening classical CAH (with salt wasting crisis or a simply virilizing form) as well as mild non-classical forms. Whereas neonatal screening programs (in Austria as well as in many other countries) for 21-OH deficiency help to identify the severe cases of CAH in early childhood and to provide the respective treatment, it is also CYP21A2-genotyping that is of relevance for the diagnosis of patients with non-classical CAH presenting with acne, hirsutism, abnormal estrous cycle or unfulfilled pregnancy. CYP21A2-genotyping is of utmost importance for the identification of CAH carriers and for the classification of the pathogenic variants (mutations) resulting in symptomatic CAH. Due to a good genotype/phenotype correlation patients with CAH, CAH carriers and their partners can get helpful advice concerning the outcome (disease severity) of their children and with respect to family planning. Since patients with severe CAH are in most cases diagnosed and medically treated during childhood, we have to focus on earlier diagnosis of patients suffering from mild non-classical disease in order to avoid a loss of quality of life due to un diagnosed and untreated CAH. J Klin Endo kri nol Stoffw 2017; 10 (2): Key words: congenital adrenal hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency, genotyping, CYP21A2 Pathophysiologie und klinische Bedeutung Unter Adrenogenitalem Syndrom (AGS) versteht man eine Gruppe angeborener Stoffwechselerkrankungen, bei denen die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde gestört ist [1]. Beim Gesunden bildet die Nebennierenrinde, wie in Abbildung 1 dargestellt, aus dem Cholesterin neben dem Stresshormon Kortisol, welches für die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und die Aufrechterhaltung des Kreislaufes und Blutzuckers verantwortlich ist, auch das den Salzhaushalt regulierende Aldosteron sowie männliche Geschlechtshormone (Androgene), unter anderem Testosteron und Dehydroepiandrosteron. Dem Adrenogenitalen Syndrom zugrunde liegen der Funktionsverlust einzelner Enzyme, die im Syntheseweg (siehe Eingelangt am 4. April 2017; angenommen am 20. April 2017 Aus der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien Korrespondenzadresse: Ao. Univ.-Prof. DI Dr. Sabina Baumgartner-Parzer, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18 20; Abb. 1) eine wichtige Rolle spielen, sodass die Metabolisierung der verschiedenen Hormone nicht im normalen Ausmaß stattfinden kann. Ursache des Funktionsverlustes sind angeborene pathogene genetische Veränderungen (Mutationen) in der DNA dieser Enzyme, sodass es zum Beispiel bei dem Mangel an 21-Hydroxylase zur Anhäufung des Metaboliten 17-Hydroxyprogesteron und in der Folge zur erhöhten Konzentration männlicher Hormone (wie Testosteron) bei verminderter Bildung von Kortisol und Aldosteron kommt [2]. Über % der AGS-Fälle beruhen auf einem Mangel des Enzyms 21-Hydroxylase, verursacht durch Punktmutationen und Deletionen im CYP21A2-Gen, das die 21-Hydroxylase kodiert [3]. Zweithäufigste Ursache eines AGS sind pathogene Varianten (Mutationen) im 11β-Hydroxylase- Gen (ca. 5 % der Fälle), andere (in Tab. 1 aufgeführte) Enzymdefekte wie im 3β-HSD-, im 17α-Hydroxylase oder im StAR-Gen sind sehr selten. Es handelt sich um autosomal rezessiv vererbte Er krankungen, sodass nur Patienten mit einer pathogenen Variante (Mutation) sowohl auf dem väterlichen als auch auf dem mütterlichen Allel eine ausgeprägte Symptoma- 26 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

9 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) Cholesterol Pregnenolon 17 α -Hydroxylase 17α-OH- Pregenolon 17,20 Lyase Dehydroepiandrosteron 3β-Dehydrogenase 3β-OH-Dehydrogenase 3β-OH-Dehydrogenase Progesteron 17α-OH- Progesteron Androstendion Aromatase Östron 11-Desoxykortikosteron 21-Hydroxylase 11-Desoxykortisol 21-Hydroxylase Testosteron 21-Hydroxylase Östradiol 11β-Hydroxylase 11β-Hydroxylase Aromatase Kortikosteron Kortisol Aldosteron Abbildung 1: Steroidhormonbiosynthese tik zeigen, währen heterozygote Anlageträger in der Mehrzahl der Fälle ohne Symptomatik sind und nur in geringem Ausmaß von Symptomen wir Hirsutismus, Akne oder Zyklusabnormalitäten betroffen sind. Symptomatik Die klinische Symptomatik kann sich bei schweren Formen eines AGS (aufgrund von 21-OH-Mangel) bereits im Säuglingsalter (Salzverlustkrise, Gedeihstörung), im Kindesalter (prämature Pubarche bzw. Adrenarche, Hochwuchs im Vorschulalter, akzeleriertes Knochenalter, leichte Klitorishypertrophie) oder erst in der Pubertät bzw. im Erwachsenenalter (Hirsutismus, Infertilität, reduzierte Körpergröße) zeigen. Wie unten angeführt wird, führt eine Vielzahl unterschiedlich schwerwiegender pathogener Varianten (Mutationen) im CYP21A2-Gen zu dem weitgefächerten klinischen Erscheinungsbild (Phänotyp) des AGS, wobei insbesondere milde Ausprägungen der Erkrankung oft erst spät erkannt werden [3 6]. Um diese unterschiedlichen Phänotypen in verständlicher und einfach zu kommunizierender Form zu kategorisieren, hat es sich vor allem im klinischen Bereich eingebürgert, die Patienten mit milder Symptomatik als nichtklassisches oder Late-Onset-AGS und die schweren Formen als klassisches AGS zu bezeichnen, wobei letzteres dann noch wei- Tabelle 1: : AGS verursachende Gendefekte, Lokalisation, Symptomatik und Markerhormone Enzymdefekt Chr Symptomatik Markerhormone 21-Hydroxylase CYP21A2 OMIM β-Hydroxylase Cyp11B1 OMIM β-Hydrosteroid-Dehydrogenase 3β HSD OMIM α-Hydroxylase, 17/20-lyase Cyp17A1 OMIM StAR-Protein STAR OMIM Chr 6p21.3 Chr 1p13.1 Chr 8q21 Chr 10q24.3 Chr 8p11.2 Virilisierung äußere Genitalien, Salzverlust, Hirsutismus, verminderte Körpergröße, Pseudopubertas praecox, Infertilität Virilisierung der Genitalien, Hypertonie, Pseudopubertas praecox, Infertilität Virilisierte Genitalien, Hyperpigmentation, Salzverlust Komplette Virilisierung der Genitalien, verzögerte Pubertät, Hypertonie, Infertilität Virilisierung der Genitalien, Hyperpigmentation, Störung der sexuellen Entwicklung 17-OH-Progesteron DOC und 11-Desoxycortisol DHEA und 17-OH-Pregnenolon DOC, Kortikosteron Kortisol und Testo Alle Steroidhormone und -metaboliten J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 27

10 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) I Klassisches AGS I Nichtklassisches AGS I Salzverlust Simple Virilizing Mild, Late Onset I I I I Pränatal Pränatal Postnatal Kaum Symptome I Salzverlustkrise Virilisierung weibl. Genitalien Pub. Praecox I Virilisierung weibl. Genitalien Pub. Praecox I Pub. Praecox Hirsutismus Zyklusabnormalitäten Der Phänotyp wird durch die mildere Mutation bestimmt Eine Klassifizierung (nach obigem Schema) ist eine Vereinfachung und wird der individuell vorliegenden klinischen Symptomatik nicht immer gerecht, hat sich aber in der Praxis durchgesetzt. Abbildung 2: Klinische Ausprägung von AGS ter in klassisches AGS mit Salzverlust bzw., wenn eine Salzverlustkrise nicht zu beobachten bzw. zu erwarten ist, in klassisches AGS Simply-Virilizing-Form unterteilt wird. Obwohl in vielen Fällen eine solche Einteilung und Unterscheidung sehr schwierig oder kaum zu treffen ist, da die Übergänge zwischen nichtklassischen (milden) und klassischen Erscheinungsformen kontinuierlich sind, wird auch in der wissenschaftlichen Literatur aus pragmatischen Gründen weiterhin zwischen diesen Formen differenziert (siehe Abb. 2). Das klassische AGS ist durch eine pränatale Virilisierung des äußeren Genitales bei Mädchen gekennzeichnet, Knaben mit AGS fallen als Neugeborene lediglich durch den Salzverlust auf, der aufgrund von Schock und Koma auch zum Tod im Säuglingsalter führen kann. Bei beiden Geschlechtern führt im Laufe der kindlichen Entwicklung die vermehrte Bildung männlicher Hormone zu Hochwuchs im Vorschulalter, Akne und vorzeitiger Genitalbehaarung, bei Mädchen zu ausbleibender Regelblutung etc. Im Erwachsenenalter sind unbehandelte Patienten häufig von reduzierter Körpergröße, Übergewicht, Stoffwechselveränderungen und Unfruchtbarkeit betroffen. Um ein krisenhaftes Entgleisen der Erkrankung durch den Kortisolmangel zu vermeiden, ist in schweren Fällen von AGS eine lebenslange Therapie mit Ersatz der Glukokortikoide (Kortisol) und der Mineralokortikoide (Aldosteron) sowie einer Normalisierung der männlichen Hormonspiegel (Androgene) unabdingbar [3]. Beim nichtklassischen oder Late-Onset-AGS bleiben die Betroffenen häufig bis in das Schul- oder junge Erwachsenenalter ohne schwerwiegende spezifische Symptome, werden daher in vielen Fällen (v. a. beim männlichen Geschlecht) lange nicht diagnostiziert und demnach auch erst sehr spät einer medizinischen Betreuung und Therapie zugeführt. Patienten mit milden Formen des AGS können eine vermehrte Köperbehaarung, Akne, eine ausbleibende Regelblutung oder einen unerfüllten Kinderwunsch haben [5, 6]. Rezente Untersuchungen diskutieren daher, ob nicht auch vor In-vitro-Fertilisationen eine CYP21A2-Genotypisierung angedacht werden sollte [7, 8]. Die Erkrankung AGS kann auch mit Veränderungen der psychosexuellen Entwicklung und der sexuellen Präferenz einhergehen. Eine bislang bei der Behandlung der Patienten oft nicht angesprochene sexuelle Dysfunktion wie auch eine späte Diagnose und Behandlung können mit einer Einschränkung der Lebensqualität verbunden sein [9]. Allgemeine Diagnostik Die Diagnostik beruht auf dem klinischen Erscheinungsbild, biochemischen Parametern (basales 17-OHP und Kortisol, Funktionstests wie ACTH-Stimulation, Dexamethason-Suppressionstest) und schließlich der CYP21A2- Genotypisierung. Um die schwersten Ausprägungen von AGS schon bei der Geburt zu erkennen und damit Todesfälle aufgrund von Salzverlustkrisen zu verhindern, wird in vielen Ländern, auch in Österreich, ein Neugeborenen-Screening durchgeführt. Dieses erlaubt zumindest die Identifikation von Kindern mit schwerem AGS mit Salzverlust; klassische Simply-Virilizing- und nichtklassische Formen werden nicht zur Gänze detektiert. Dies liegt daran, dass das neonatale Screening, das auf 17-OHP-Werten beruht, dadurch erschwert wird, dass Frühgeborene erhöhte 17-OHP-Werte aufweisen, die sich aber in den folgenden Lebenswochen wieder normalisieren. Es ist daher ein Kompromiss nötig, um alle schwerwiegenden Fälle schon bei der Geburt zu diagnostizieren, aber nicht zu viele falsch positive Recalls zu haben, die Eltern und gesunde Kinder belasten. 28 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

11 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) Tabelle 2: Indikationen für CYP21A2-Genotypisierung im Kindes- und Jugendalter Kindes- und Jugendalter Neugeborene mit persistent erhöhten 17-OHP-Werten aus dem Neugeborenen-Screening Neugeborene mit Virilisierung (Klitorishypertrophie), intersexuellem Genitale oder Salzverlustsyndrom Kinder mit prämaturer Pubarche und Wachstumsauffälligkeiten Weibliche Jugendliche mit Oligo- bzw. Amenorrhö, Hirsutismus und Akne in Zusammenhang mit Hyperandrogenämie Tabelle 3: Indikationen für CYP21A2-Genotypisierung im Erwachsenenalter Erwachsenenalter Patienten mit verminderter Körpergröße, Nebennierenhyperplasien oder testikulären adrenalen Resttumoren Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch bzw. vor In-vitro- Fertilisationen Geschwister, Kinder und andere Familienmitglieder von AGS-Indexpatienten bzw. AGS-Anlageträgern, insbesondere bei Vorliegen eines Kinderwunsches Partner bzw. Partnerinnen von AGS-Patienten bzw. AGS- Anlageträgern bei Vorliegen eines Kinderwunsches Patientinnen mit Oligo- bzw. Amenorrhö, Hirsutismus, Vermännlichung der äußeren Genitalien und/oder Fertilitätsstörungen in Zusammenhang mit Hyperandrogenämie Differenzialdiagnostik bei Verdachtsdiagnose Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) Abklärung bei Geschlechtsanpassungen Generell ist zu sagen, dass die Genotypisierung als diagnostisches Tool umso wichtiger ist, je schwächer die klinische Ausprägung ist. Insbesondere ist eine zuverlässige Identifizierung als heterozygoter (klinisch gesunder) Anlageträger nur anhand der Molekulargenetik möglich, nicht aber anhand von ACTH-Stimulationstests [10]. Genetische Diagnostik Vererbung, Häufigkeit und Indikation für eine CYP21A2-Genotypisierung Es handelt sich um eine autosomal rezessive Erkrankung, d. h. sowohl das mütterliche als auch das väterliche Allel müssen von einer pathogenen Variante (Mutation) im 21-OH-Gen CYP21A2 betroffen sein, damit eine entsprechende klinische und biochemische Symptomatik auftritt. Personen mit heterozygoten 21-OH-Defekten werden als Anlageträger für die Erkrankung bezeichnet, weisen aber zumeist keine Symptomatik auf und sind auch nicht sicher mit einem ACTH-Stimulationstest zu identifizieren, wie bereits oben erwähnt. Generell gilt für das AGS (21-OH- Mangel), dass abgesehen von einigen wenigen pathogenen Varianten (c c>g, c.89c>t (p.pro30leu)) eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorliegt, wobei der Phänotyp maßgeblich durch die mildere der beiden pathogenen Varianten bestimmt wird. Die CYP21A2-Genotypisierung dient zur Bestätigung der Diagnose AGS, wenn klinische Symptomatik und biochemische Parameter bereits zu dieser Verdachtsdiagnose geführt haben. In milden, unklaren Fällen kann die Genotypisierung auch differenzialdiagnostisch wichtig sein. Sowohl bei AGS-Patienten als auch den klinisch asymptomatischen Familienmitgliedern ist die CYP21A2- Genotypisierung für die Familienplanung, insbesondere wenn ein unerfüllter Kinderwunsch besteht und eine In-vitro-Fertilisation geplant ist, von Bedeutung [7, 8, 11, 12]. Nur die Genotypisierung kann klären, welche Mutationen vorliegen, und aufgrund der guten Genotyp-Phänotyp-Korrelation kann auch eine Aussage über die zu erwartende Symptomatik bei betroffenen Kindern gemacht werden. Die Häufigkeit des schweren (klassischen) 21-Hydroxylase- Mangels liegt bei 1:7000 1:15.000, die milder ausgeprägten nichtklassischen Fälle kommen wahrscheinlich bei weitem häufiger vor (Mitteleuropa 1:200). Durch molekulargenetische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass ca. 10 % der Normalbevölkerung Anlageträger für AGS mit 21-OH-Mangel sind [13]. Bei Kindern mit prämaturer Pubarche/Adrenarche, Frauen mit Hyperandrogenämie und Fertilitätsstörungen ebenso wie bei Patienten mit Nebennierentumoren wurden pathogene Varianten in höherem Ausmaß als in der jeweiligen gesunden Kontrollpopulationen berichtet [14, 15]. Bei welchen Patienten bzw. unter welchen Umständen eine molekulargenetische Untersuchung des 21-OH-Gens sinnvoll ist, ist in den Tabellen 2 und 3 zusammengefasst. Pränatale Diagnostik und pränatale Therapie des AGS (21-OH-Mangel) Die pränatale Therapie des AGS, die durchaus auch unterschiedlich diskutiert wird [3, 16, 17], hat zum Ziel, die pränatale Virilisierung der Genitalien bei Mädchen zu verhindern. Um dieses Ziel zu erreichen, muss bereits zu Beginn der Schwangerschaft (6. Woche) bei der Mutter mit der Dexamethason-Therapie begonnen werden, auch wenn zu diesem Zeitpunkt das Geschlecht und die potenzielle Betroffenheit des Kindes mit AGS noch nicht bekannt sind. Die Therapie wird nur bei Mädchen (Geschlecht kann ab der 6. Woche durch fetale DNA im mütterlichen Blut festgestellt werden), die von AGS betroffen sind (wird mittels CYP21A2-Genotypisierung aus der Chorionzottenbiopsie festgestellt), bis zur Geburt weitergeführt. Bei Knaben wird die Therapie, sobald das Geschlecht feststeht, abgebrochen, ebenso bei Mädchen, die nicht an AGS erkrankt sind. Daher kommt die pränatale Diagnostik und Therapie nur in Betracht, wenn bei beiden Elternteilen nachweislich pathogene Varianten im 21-OH-Gen vorliegen, die mit einem kompletten Funktionsverlust der 21-Hydroylase einhergehen. In diesem Fall können die zukünftigen Eltern von dieser Möglichkeit informiert und diesbezüglich sorgfältig beraten werden. Die pränatale Dexamethason-Therapie, die vor der 6. ( 9.) Schwangerschaftswoche begonnen werden müsste, wird als eine experimentelle [3] eingestuft und sollte daher nur in ausgewählten, darauf spezialisierten Zent- J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 29

12 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) Vater Mutter gesund gesund 2 krank gesund gesund gesund beide Allele von pathogener Variante betroffen an AGS erkrankt ein Allel von pathogener Variante betroffen asymptomatischer Anlageträger Abbildung 3: Autosomal-rezessiver Erbgang AGS (21-OH- Defizienz) ren nach entsprechender Aufklärung der Eltern und bei Vorliegen der entsprechenden genetischen Befunde und Konstellationen durchgeführt werden. Genetische Beratung und genetischer Befund Bevor eine humangenetische Analyse durch einen zuständigen, einschlägigen Facharzt oder einen Humangenetiker veranlasst und im Labor durchgeführt werden kann, ist der Patient entsprechend aufzuklären und genetisch zu beraten. Diese Beratung muss dokumentiert werden und der Patient hat der genetischen Analyse schriftlich zuzustimmen. Das Ergebnis der genetischen Analyse muss in schriftlicher Form (Befund) mitgeteilt werden und ist mit Tabelle 4: Häufige pathogene Varianten (Mutationen) im 21-OH-Gen CYP21A2 Variante cdna (Referenz-Sequenz NM_ ) Aminosäureänderung Exon/ Intron Andere gebräuchliche Bezeichnung einer humangenetischen Beratung abzuschließen. Der Patient kann die Durchführung der Analyse bzw. die Mitteilung des Ergebnisses zu jedem Zeitpunkt und ohne Angabe von Gründen widerrufen. Weiters ist mit den Patienten zu klären, in welcher Form das Ergebnis der genetischen Analyse in der Krankenakte dokumentiert werden darf/soll. Wie bereits oben erwähnt, wird das AGS (21-OH-Defizienz) autosomal rezessiv vererbt (siehe Abb. 3). Ist eine Person (heterozygoter) Anlageträger (nur ein Allel ist von einer pathogenen Variante betroffen), besteht für Kinder dieser Person eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls Anlageträger zu sein. Kinder von Patienten mit AGS (jedes Allel ist von einer pathogenen Variante betroffen) sind in jedem Fall Anlageträger. Sind zwei Partner (jeder asymptomatischer heterozygoter) Anlageträger Klassisch (k)/ Nichtklassisch (nk) c.89c>t p.(pro30leu) Exon 1 nk c.329_336del p.(gly110valfs 21) Exon 3 8 bp-deletion k c.515t>a p.(ile172asn) Exon 4 k c.707t>a p.(ile236asn) k c.710t>a p.(val237glu) Exon 6 Cluster-Mutation k c.716t>a p.(met239lys) k c.920_921inst p.(leu307phefs 6) Exon 7 T-Insertion k c.841g>t p.(val281leu) Exon 7 nk c.952c>t p.(gln318*) Exon 8 k c.1066c>t p.(arg356trp) Exon 8 k c c>g Splicing defect Intron 2 Intron2splice k für AGS, so besteht für gemeinsame Kinder eine 25 %ige Wahrscheinlichkeit, an AGS erkrankt zu sein. Liegt bei einem Partner ein AGS vor und ist der zweite Anlageträger für AGS, sind Kinder mit 50%iger Wahrscheinlichkeit von einem AGS betroffen. Liegen zwei schwerwiegende pathogene Varianten vor, sind Mädchen mit AGS von einer pränatalen Virilisierung der Genitalien betroffen, während eine Salzverlustkrise bei beiden Geschlechtern auftreten kann. Methodik Das 21-OH-Gen CYP21A2 ist am Chromosom 6p21.3 lokalisiert und durch seine Lage im Bereich der Region der HLA-Antigene ebenfalls hochpoly- 30 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

13 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) morph, d. h. durch viele benigne Varianten (Polymorphismen) charakterisiert. Ein nahezu vollständig identes (hochhomologes) und nahe gelegenes Pseudogen (CYP21A1P), das sich vom funktionellen Gen lediglich durch eine Vielzahl von pathogenen Varianten unterscheidet, wodurch es inaktiv ist, erschwert die Diagnostik. Die im Rahmen der Analyse detektierten pathogenen Varianten (Punktmutationen) und Deletionen stellen in der Mehrzahl der Fälle Konversionen des funktionellen CYP21A2-Gens mit dem Pseudogen CYP21A1P dar, wobei die Mehrzahl der Patienten die in Tabelle 4 aufgeführten häufigen pathogenen Varianten aufweisen. Um genetische Befunde vergleichbar zu machen, sind in letzteren die HGVS-Nomenklatur (Human Genome Varia tion Society) zu verwenden und die Referenzsequenz anzugeben. Bei einer komplexeren HGVS-Bezeichnung wie für die 8-bp-Deletion im Exon 3, die T-Insertion im Exon 7 oder die Cluster-Mutation (alle drei in Tab. 4 angeführten pathogenen Varianten im Exon Schlussfolgerung/ Relevanz für die Praxis Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Defizienz), eine autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, kann in einer schweren ( klassisches AGS mit Salzverlust oder simply virilizing ) oder milden (nichtklassisches AGS) Ausprägung vorkommen. Eine 21-OH- (CYP21A2-) Genotypisierung ist diagnostisch insbesondere bei milden Fällen und nichtsymptomatischen Anlageträgern von Relevanz, stellt aber auch die einzige Möglichkeit dar, die zugrunde liegenden molekularen Defekte zu bestimmen. Ob auf beiden Genen schwerwiegende oder milde pathogene Varianten vorliegen, bestimmt, ob Kinder von Patienten, Anlageträgern und ihren Partnern von einer milden (nichtklassischen) oder schweren (klassischen Form mit Salzverlustkrise oder pränataler Virilisierung bei Mädchen) Erscheinungsform der Erkrankung betroffen sein werden. Für eine CYP21A2-Genotypisierung sind eine humangenetische Beratung, das schriftliche Einverständnis des Patienten bzw. der Eltern oder des Sachwalters sowie ca. 5 ml EDTA- oder Zitratblut notwendig. Die Struktur des variantenreichen CYP21A2-Gens ist komplex, ebenso die Analyse und die genetische Beratung der betroffenen Patienten und Anlageträger. Während schwere Formen des AGS (aufgrund von 21-OH-Mangel) schon im Rahmen des Neugeborenen- Screenings erkannt und daher eine umgehende Behandlung gewährleistet sein sollten, bleiben milde Formen oft lange unerkannt. Eine frühzeitigere Diagnose, bei der eine CYP21A2-Genotypisierung unterstützen kann, sowie eine umgehend eingeleitete Therapie wären aber auch bei milden Formen der Erkrankung notwendig, da die Patienten oft unnötig lange unter der Symptomatik leiden und sich das maßgeblich auf die Lebensqualität auswirken kann. 6 treten meist in Kombination auf) könnten bislang häufig auch in der Literatur verwendete Bezeichnungen bis zur Gewöhnung an die HGVS-Nomenklatur ergänzend angeführt werden. Ebenso sollte der genetische Befund Angaben zur Methodik und Schwere der pathogenen Varianten enthalten. Aus 5 ml EDTA- oder Zitratblut wird genomische DNA isoliert, alle 10 Exons (eventuell auch Promotorbereich) und die Exon/Intron-Grenzen des CYP21A2-Gens mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) amplifiziert und anschließend sequenziert. Große Deletionen bzw. Konversionen oder auch Duplikationen werden mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) oder quantitativer PCR (nur noch selten Southern Blot) detektiert [18 21]. Die Analyse des CYP21A2-Gens hinsichtlich mehr als 200 bereits detektierter pathogener Varianten, einer Vielzahl benigner Varianten, aber auch Deletionen und Duplikationen, ist komplex und verlangt ein profundes Wissen über dieses Gen mit all seinen Varianten und deren klinische Be deutung. Zur Identifikation einzelner häufiger patho gener Varianten (siehe Tab. 4) stehen käufliche Tests [22] zur Verfügung bzw. werden laborspezifische Methoden verwendet. Zuweisungsformulare, Einverständniserklärungen und genaue Angaben zu Probenmaterial und -menge sind bei den die Analyse durchführenden Einrichtungen zu erfragen, die auch auf der Website der ÖGES ( siehe Laborliste im Bereich Molekulargenetik in der Endokrinologie ) mit Kontaktdaten angeführt sind. Interessenkonflikt Die Autorin gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur: 1. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocrine Rev 1988; 9: New MI. Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al.; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: Witchel SF. Non-classic congenital adrenal hyperplasia. Steroids 2013; 78: Skordis N, Shammas C, Efstathiou E, et al. Endocrine profile and phenotype-genotype correlation in unrelated patients with nonclassical congenital adrenal hyperplasia. Clin Biochem 2011; 44: Nandagopal R, Sinaii N, Avila NA, et al. Phenotypic profiling of parents with cryptic nonclassic congenital adrenal hyperplasia: findings in 145 unrelated families. Eur J Endocrinol 2011; 164: Ezquieta B, Alonso M, Alvarez E, et al. Should 21-hydroxylase deficiency genotyping be considered in assisted reproductive technology programs? Fertil Steril 2007; 88: 1437.e Trakakis E, Dracopoulou-Vabouli M, Dacou- Voutetakis C, et al. Infertility reversed by glucocorticoids and full-term pregnancy in a couple with previously undiagnosed nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Fertil Steril 2011; 96: Han TS, Krone N, Willis DS, et al.; United Kingdom Congenital adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE). Quality of life in adults with congenital adrenal hyperplasia relates to glucocorticoid treatment, adiposity and insulin resistance: United Kingdom Congenital adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE). Eur J Endocrinol 2013; 168: New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: Krone N, Wachter I, Stefanidou M, et al. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: Bidet M, Bellanne-Chantelot C, Galand- Portier M-B, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: Baumgartner-Parzer SM, Nowotny P, Heinze G, et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 31

14 Das Adrenogenitale Syndrom (21-OH-Mangel) 14. Baumgartner-Parzer SM, Pauschenwein S, Waldhäusl W, et al. Increased prevalence of heterozygous 21-OH germline mutations in patients with adrenal incidentalomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: Dacou-Voutetakis C, Dracopoulou M. High incidence of molecular defects of the CYP21 gene in patients with premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: New MI, Carlson A, Obeid J, et al. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Lajic S, Nordenström A, Hirvikoski T. Long-term outcome of prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Endocr Dev 2008; 13: Baumgartner-Parzer SM, Schulze E, Waldhäusl W, et al. Mutational spectrum of the steroid 21 hydroxylase gene in Austria: Identification of a novel missense mutation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Kleinle S, Lang R, Fischer GF, et al. Duplications of the functional CYP21A2 gene are primarily restricted to Q318X alleles: evidence for a founder effect. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: Parajes S, Quinteiro C, Dominguez F, et al. High frequency of copy number variations and sequence variants at CYP21A2 locus: implication for the genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency. PloS One 2008; 3: 5.e Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, et al. Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplificiation. Nucleic Acids Res 2002; 30: e Németh S, Riedl S, Kriegshäuser G, et al. Strip assay reverse-hybridization assay for rapid detection of common CYP21A2 mutations in dried blood spots from newborns with elevated 17-OH progesterone. Clin Chim Acta 2012; 414: Ao. Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Sabina Baumgartner-Parzer Leiterin der Forschungslaboratorien und des genetischen Labors der Klinischen Abteilung für Endokrinologie & Stoffwechsel an der Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien. Nach Doktorat an der 1. Medizinischen Universitätsklinik Wien und Forschungsaufenthalten an der Harvard Medical School in Boston erfolgte 1997 die Habilitation für Medizinische Biochemie an der MedUni Wien. 2011/2012 Präsidentin der Österreichischen Gesellschaft für Endokrinologie & Stoffwechsel, seit 2014 Assessorin bei EMQN (European Molecular Genetics Quality Network), Europas führender Organisation zur Qualitätssicherung klinisch genetischer Tests. Fachkurzinformation zum Inserat auf der 2. Umschlagseite: Humalog 100 Einheiten/ml, Injektionslösung in Durchstechflasche [Patrone/ KwikPen]. Humalog (Mix25) {Mix50} 100 Einheiten/ml, Injektionssuspension in [Patronen/ KwikPen]. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 2.1 Allgemeine Beschreibung: Humalog (Mix25) {Mix50} ist eine sterile, klare, farblose, wässrige Lösung (weiße, sterile Suspension) {weiße, sterile Suspension}. 2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml enthält 100 Einheiten (äquivalent zu 3,5 mg) Insulin lispro (über rekombinante DNA hergestellt aus E. coli). Jedes Behältnis enthält 10 ml äquivalent zu 100 Einheiten Insulin lispro. [Jedes Behältnis enthält 3 ml äquivalent zu 300U Insulin lispro.] (Humalog Mix25 besteht zu 25% aus einer Insulin lispro Lösung und zu 75% aus einer Insulin lispro Protaminsuspension.) {Humalog Mix50 besteht zu 50% aus einer Insulin lispro Lösung und zu 50% aus einer Insulin lispro Protaminsuspension.} Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit Diabetes mellitus, die Insulin für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosehaushaltes benötigen. Humalog ist ebenfalls angezeigt bei der Ersteinstellung des Diabetes mellitus. Humalog (Mix25) {Mix50} ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosehaushaltes benötigen. Pharmakotherapeutische Gruppe: Humalog: Humaninsulin-Analogon mit raschem Wirkungseintritt, ATC Code: A10A B04. Humalog (Mix25) {Mix50} ist eine vorgefertigte Suspension aus Insulin lispro (rasch wirkendes Humaninsulin Analogon) und Insulin lispro Protaminsuspension (intermediär wirkendes Human insulin Analogon). ATC Code: A10A D Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulin lispro oder einen sonstigen Bestandteil. Hypoglykämie. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile: Humalog: m-cresol (3,15 mg/ml), Glycerol, Natriummonohydrogenphosphat 7 H 2 O, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke. Salzsäure und Natriumhydroxid können für die Einstellung des ph auf 7,0 bis 7,8 eingesetzt werden. Humalog (Mix25) {Mix50}: Protaminsulfat, m-cresol ([1,76 mg/ml]), {[2,20 mg/ml]}, Phenol ([0,80 mg/ml]), {[1,00 mg/ml]}, Glycerol, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H 2 O, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke. Salzsäure und Natriumhydroxid können für die Einstellung des ph auf 7,0 bis 7,8 eingesetzt werden. 7. Inhaber der Zulassung: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande. Rezept-, apothekenpflichtig. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen. Stand: November J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

15 43rd ANNUAL CONFERENCE International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ISPAD 2017 Reaching for the summit in diabetes research and care October 18-21, 2017 Innsbruck, Austria SAVE THE DATE 2017.ispad.org Innsbruck Austria

16 Genetik des Phäochromozytom/ Paragangliom-Tumorspektrums P. Zeitlhofer 1, M. Kainz 1, L. Kastler 1, B. Niederle 2, O. A. Haas 1 Kurzfassung: Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind sehr seltene, genetisch und biologisch eng verwandte Tumoren des sympathischen und parasympathischen Nervensystems. Der Nachweis einer für die Tumorbildung verantwortlichen spezifischen genetischen Komponente hat sowohl für das klinische Management der Betroffenen selbst als auch für deren Familien wichtige Konsequenzen. Die Ergebnisse genetischer Untersuchungen helfen, die Prognose des Patienten sowie das jeweilige Malignitätsrisiko und die Wahrscheinlichkeit, weitere Tumoren zu entwickeln, besser abzuschätzen. Vermeintlich gesunden Familienmitgliedern, die als prädisponiert erkannt werden, kann man gezielt klinische Untersuchungen und Vorsorgeprogramme sowie bei Bedarf auch eine frühzeitige Behandlung anbieten. Bisher sind Defekte in mehr als 20 Genen bekannt, die bei 40 % der Betroffenen bereits in der Keimbahn in potenziell vererbbarer Form vorkommen, während sie bei einem Drittel der sporadischen Fälle beschränkt auf das entsprechende Gewebe zur Tumorentwicklung beitragen. Genomweite Analysen der tumorspezifischen Mutations-, Expressions- und Methylierungsmuster halfen, zwei Kategorien zu definieren, wobei in einem Fall eine inadäquate Aktivierung eines hypoxischen Stoffwechsels mit einer genomweiten Hypermethy lierung einhergeht und im anderen Fall gestörte MAPK- und mtor- ( mammalian target of Rapamycin ) Signalübertragungswege im Vordergrund stehen. Einer baldigen therapeutischen Umsetzung dieser Erkenntnisse steht nichts mehr im Wege, da die dafür notwendigen Medikamente in Form von Angiogenese-, mtor- sowie Histon-Deacetylase-Inhibitoren bzw. epigenetisch modi fizierende Nukleosid-Analoga bereits auch an derweitig verwendet werden und daher schon zur Verfügung stehen. Schlüsselwörter: Paragangliom, Phäochromozytom, Tumorprädisposition, Genetik Abstract: Genetics of the Pheochromocytoma/ Paraganglioma Tumor Spectrum. Pheochromocytoma and paraganglioma (PPGL) are extremely rare, genetically and biologically closely related tumors of the sympathetic and parasympathetic nervous system. The identification of a specific genetic component that is responsible for the development of such tumors is not only highly relevant for the clinical management of the respective patients themselves but has also important consequences for their families. The results of genetic tests help to evaluate the overall prognostic outlook, the malignant potential of the respective tumors as well as the likelihood to develop additional malignancies. Apparently healthy family members that are recognized as predisposed can be offered specific clinical checkup as well as surveillance programs and, if necessary, also early treatment. To date, defects in more than 20 genes are known that occur in a potentially heritable form already in the germ line of 40 % of tumor carriers and in a third of the sporadic cases they contribute in a tissue-restricted manner to the tumor development. Genome-wide analyses of the respective mutation, expression and methylation patterns helped to define two classes of tumors, one with an inadequate activation of a hypoxic metabolic pathway together with genome wide hypermethylation and another one with a disrupted MAPK and mtor ( mammalian target of Rapamycin ) signal transduction pathway. It is expected that these novel insights will soon find their way into accordingly adapted treatment approaches, because the necessary drugs in form of angiogenesis and m-tor inhibitors as well as epigenetic modifiers, such as histone-deacetylase inhibitors and nucleoside analogs, are already available and in use for other purposes. J Klin Endokrinol Stoffw 2017; 10 (2): Key words: paraganglioma, pheochromocytoma, tumor predisposition, genetics Einleitung Phäochromozytome (PCC) und Paragangliome (PGL) sind sehr seltene, biologisch eng verwandte Tumoren des sympathischen und parasympathischen Nervensystems. Es handelt sich dabei zwar überwiegend um gutartige Formen, welche jedoch aufgrund ihrer Hormonproduktion, ihrer Ausdehnung und/oder ihrer Lage eine hohe Morbidität und Mortalität aufweisen. Während der Begriff PGL ursprünglich nur für jene hauptsächlich im Kopf und Hals auftretenden Tumoren, die aus den parasympathischen Ganglien hervorgehen, reserviert war und PCC für jene Katecholamin-sezernierenden adrenalen oder sympathischen Tumoren des unteren Thorax-, Abdomen- und Beckenbereichs, so werden letztere in der WHO-Klassifikation 2004 nunmehr auch als intra-abdominelle PGL betrachtet. Diese Neudefinition bezieht sich dabei nicht nur auf den gemeinsamen neuroektodermalen Ursprung dieser Eingelangt am 20. April 2017; angenommen am 11. Mai 2017 Aus 1 medgen.at GmbH, Wien, und LabDia GmbH, Wien; 2 Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie, Universitätsklinik für Chirurgie, Wien, und Franziskus Spital Margareten, Wien Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Oskar A. Haas, LabDia GmbH, Zimmermannplatz 8, A-1090 Wien, Tumorgruppe (PPGL), sondern berücksichtigt vor allem auch, dass an ihrer Entwicklung vielfältige und großteils bereits angeborene Störungen derselben eng verflochtenen genetischen Regelkreise beteiligt sind [1 9]. Eine solche genetische Komponente findet man bei insgesamt bis zu 60 % der betroffenen Patienten. Ungefähr 40 % davon haben eine bereits familiär vererbte oder de novo aufgetretene Keimbahnmutation sowie mindestens ein Drittel der sporadischen Fälle eine entsprechende somatische, auf das Tumorgewebe beschränkte Mutation in einem der dazu prädisponierenden Gene. Das Ausmaß dieser genetischen Veranlagung ist ein einzigartiges Spezifikum dieser endokrinen Tumorgruppe und das höchste aller Tumorprädispositionsformen [1, 3, 4, 10]. Mit dem zunehmenden Verständnis der genetischen Grundlagen endokriner Tumoren wurden diese auch für das klinische Management der Patienten und ihrer Familien immer wichtiger, sodass auch eine dafür notwendige umfassende und effiziente Labordiagnostik kontinuierlich an Bedeutung gewinnt. Die Abklärung einer potenziellen hereditären Ursache der Tumorentwicklung zählt daher insbesondere bei Patienten mit PPGL heute bereits zum unumgänglichen diagnostischen Standardrepertoire, da man damit genetisch prädisponierte Individuen bereits mit sehr großer Sicherheit erkennen und damit von solchen mit sporadischen Tumoren ab- 34 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

17 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums grenzen kann [11 14]. Die Kenntnis eines definitiven Keimbahndefektes hat dabei sowohl für den betroffenen Patienten selbst als auch für dessen blutsverwandte Familienmitglieder große Bedeutung und weitreichende Konsequenzen. Abhängig vom jeweilig betroffenen Gen, der Art und Lage der Tumoren sowie von relevanten Laborparametern kann man einerseits für den Patienten daraus nicht nur das jeweilige Malignitätsrisiko und die Art und Wahrscheinlichkeit, weitere Tumoren zu entwickeln, ableiten sowie prognostische Aussagen treffen und wahrscheinlich bereits in naher Zukunft auch entsprechend adaptierte therapeutische Maßnahmen ergreifen [1, 4 7, 9 11, 13, 15 19]. Andererseits steht dann aber auch für die Angehörigen dieser Indexpatienten eine gezielte und kostengünstige Möglichkeit der genetischen Abklärung zur Verfügung, sodass vermeintlich gesunde Mutationsträger einfach identifiziert werden können, um ihnen bei Bedarf entsprechende klinische Untersuchungen und weitere Vorsorgeprogramme angedeihen zu lassen [2, 3, 10, 15]. Es versteht sich von selbst, dass alle genetischen Untersuchungen den Vorgaben des Gentechnikgesetzes entsprechend nach eingehender Aufklärung, Einwilligung und Beratung des Patienten sowie aller infrage kommenden Familienangehörigen unter Einhaltung der Datenschutzbestimmungen nur in den dafür approbierten Institutionen vorgenommen werden dürfen. Diagnostischer Algorithmus Die großen Erwartungen, die in die genetische Abklärung von PPGL-Patienten gesetzt werden, werden allerdings etwas durch die doch einigermaßen schwierige Aufgabe, solche aufwendigen Untersuchungen möglichst effi zient und kostengünstig durchführen zu können, gedämpft. Ein erfolgreiches Vorgehen bedarf dazu immer einer intensiven Interaktion zwischen dem betreuenden Arzt und dem die Analyse durchführenden Labor und Genetiker. Aufgrund der Vielzahl der potenziell infrage kommenden Tabelle 1: Genetische Grundlagen und klinische Merkmale aller mit der Entwicklung von PCC und PGL in Zusammenhang gebrachten Prädispositionssyndrome (modifiziert nach Dahia et al. [1] und Vicha et al. [5]). OMIM # Syndrom Gen Art der Mutation Neurofibromatose Typ I Multiple endokrine Neoplasie 2A Multiple endokrine Neoplasie 2B NF1 RET RET Malignitätsrisiko Inaktivierend Aktivierend PCC, MTC, primärer Hyperparathyreoidismus Aktivierend von Hippel-Lindau VHL Inaktivierend Hereditäres Paragangliom (PGL1) Hereditäres Paragangliom (PGL2) Hereditäres Paragangliom (PGL3) Hereditäres Paragangliom (PGL4) Hereditäres Paragangliom (PGL5) Familiäres Phäochromozytom Familiäres Phäochromozytom Familiäres Phäochromozytom Polyzythämie & Paragangliom Leiomyomatose & Nierenzelltumoren SDHD SDHAF2 SDHC SDHB SDHA KIF1B TMEM127 MAX EPAS1 FH Inaktivierend, maternal geprägt Inaktivierend, maternal geprägt Inaktivierend Inaktivierend Inaktivierend Inaktivierend Inaktivierend Inaktivierend Aktivierend Inaktivierend Prädominante Tumoren Anzahl Tumoren Familiär Lokalisation 17q11 PCC, Gliome Einzeln Häufig Moderat 10q11 Multiple Häufig Niedrig 10q11 PCC, MTC, Neurinome Multiple Häufig Niedrig 3p25 11q23 PCC>PGL, Hämangioblastome (ZNS, Retina), Nierentumoren, neuroendokrine Tumoren (Pankreas), papilläre Zystadenome PGL>PCC, GIST, Nierentumoren (selten) Multiple Häufig Niedrig Multiple Häufig Niedrig 11q13 PGL Multiple Häufig? 1q21 PGL, GIST Multiple Selten Niedrig 1p36 PGL>PCC, GIST, Nierentumoren Multiple Selten Hoch 5p15 PGL, GIST Einzeln Selten? 1p36 2q11 14q23 PCC, Nierentumoren? Neuroblastom? Primär PCC, Nierentumoren (selten) Primär PCC, Nierentumoren (selten) 2p21 Polyzythämie, Somatostatinome 1q43 Kutane und uterine Leiomyome, papilläre Nierentumoren (PPGL selten)??? Weitere pathogenetisch relevante Gene, die in sehr seltenen Fällen die Keimbahn betreffen können: IDH1, IDH2, EGLN1 (PHD2), PRKAR1A, BAP1, KMT2D, MDH2, ESR2, HABP2 Nur in sporadischen Fällen im Tumorgewebe: HRAS, KRAS, ATRX, CSDE1; MAML3-Fusionsgene J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 35

18 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums Tabelle 2: Klinische Indikatoren, die als Entscheidungshilfe für ein genzentriertes Mutationsscreening dienen und den Weg zu dem für die jeweilige Konstellation am wahrscheinlichsten involvierten Gen weisen können (modifiziert nach Fishbein et al. [14]). Klinischer Hinweis Kein klinischer Hinweis Neurofibromatose > NF1 von Hippel-Lindau > VHL MEN2A & 2B > RET Kopf und Hals PGL Adrenale PCC Extra-adrenale & multiple PGL SDHD > SDHB > SDHC; Dopamin-prädominant > SDHB Jünger als 30 Jahre: VHL > RET, Metanephrin prä dominant > SDHB & SDHD Älter als 30 Jahre: SDHB > SDHD > VHL > RET SDHB > SDHD Gene hängt die Entscheidung über den im Einzelfall einzuschlagenden Weg, den jeweiligen genetischen Defekt möglichst zielgerichtet identifizieren zu können, sehr von der zur Verfügung gestellten klinischen Information sowie der davon abhängigen Auswahl der anzuwendenden Technologie ab. Tabelle 3: Zusammenstellung der Ergebnisse unseres Mutationsscreenings der vier wesentlichen bei Patienten mit PGL und PCC und deren Familienangehörigen betroffenen Gene. Gen Patienten Angehörige Gesamt Untersucht Positiv Positiv Positiv Untersuchsucht Unter- Anzahl % Anzahl % Anzahl % VHL , , ,4 SDHB , , ,4 SDHC , , ,7 SDHD , , ,8 Gesamt , , ,7 Bisher wurden in Zusammenhang mit dem PPGL-Tumorspektrum Mutationen in mehr als 20 verschiedenen Genen beschrieben. Diese sind einerseits unterschiedlich häufig betroffen und bewirken andererseits auch teilweise sehr charakteristische Ausprägungen und Verlaufsformen, sodass umgekehrt auch von diesen bereits auf das betroffene defekte Gen rückgeschlossen werden kann (Tab. 1) [1, 4 7, 9 11, 13, 15 17, 19 21]. Basierend auf diversen Kombinationen solcher Merkmale, wie z. B. Alter des Patienten bei Diagnose, Anzahl, Art und Lage der Tumoren, Hormonproduktion sowie Malignitätsverhalten, wurde in den letzten Jahren eine Vielzahl mehr oder weniger komplexer Entscheidungsalgorithmen entwickelt, mit denen die entsprechende Wahrscheinlichkeit der Involvierung bestimmter Gene und damit die Reihenfolge der molekulargenetischen Abarbeitung festgelegt werden könnte [1 4, 6 10, 15 17]. Ein solches sehr vereinfachtes Schema ist in Tabelle 2 dargestellt. Dieses Vorgehen ist vor allem bei familiärem Auftreten und klinisch gut definierbaren Krankheitsbildern mit klassischen Erkennungszeichen, wie den Tumorprädispositionssyndromen Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2), von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) und Neu rofibromatose 1 (NF1), noch relativ leicht möglich und Erfolg versprechend [1, 2, 10, 13, 22]. Oft stehen in der Praxis allerdings viele Informationen zum Zeitpunkt der Anforderung noch nicht oder nur sehr begrenzt zur Verfügung, sodass darauf aufbauend solche Entscheidungen in vielen Fällen nicht entsprechend getroffen werden können. Andererseits haben sich aber auch die technischen Möglichkeiten der Labordiagnostik in den letzten Jahren wesentlich weiterentwickelt. War es früher üblich, die infrage kommenden Bereiche des Genoms einer festgelegten Reihenfolge entsprechend nacheinander mittels PCR zu amplifizieren, zu sequenzieren und zu analysieren, so geht man heute immer mehr dazu über, entweder alle bereits bekannten sowie ausgewählte, zusätzlich infrage kommende Re gionen ( Targeted Sequencing [TS]) oder aber den gesamten codierenden Bereich des Genoms ( Whole Exome Sequencing [WES]) gleichzeitig abzuarbeiten [23 27]. Alle diese Vorgehensweisen haben ihre Vor- und Nachteile. Welcher Methode der Vorzug gegeben wird, muss daher anhand verschiedener Faktoren, wie z. B. der zur Verfügung stehenden klinischen Information, der Anzahl und Größe der zu untersuchenden Genbereiche, um welche Art der Mutation es sich wahrscheinlich handelt und ob diese eventuell bereits bekannt ist, entschieden werden. So findet man zum Beispiel aktivierende Mutationen immer in denselben eng begrenzten und relativ gut lokalisierbaren Abschnitten, während inaktivierende Mutationen in nicht vorhersehbarer Weise über das gesamte Gen verstreut auftreten können. Wesentlich dabei ist aber auch, ob man Sequenzvarianten oder Deletionen sucht, da für deren Nachweis unterschiedliche Untersuchungsmethoden angewandt werden müssen. In Tabelle 3 sind die Ergebnisse unseres Mutationsscreenings von vier wesentlichen Genen zusammengefasst, welches in unserem Labor in den letzten Jahren überwiegend noch mittels konventioneller PCR-Amplifikation und Sanger-Sequenzierung österreichweit in PPGL-Familien durchgeführt wurde. Ein solches Vorgehen wird heute fast nur mehr für die Analyse kurzer DNA-Abschnitte, für die Validierung unklarer Ergebnisse sowie für den Nachweis bzw. Ausschluss bekannter Mutationen, z. B. im Falle von Familien angehörigen,verwendet. Targeted Sequencing hat den Vorteil, dass man damit zumindest theoretisch all jene Genbereiche abdecken und damit simultan untersuchen kann, in denen bisher pathogene Sequenzvarianten bei PPGL beschrieben wurden oder noch vermutet werden. Es stehen dafür einerseits bereits fertig konfigurierte Testsysteme mit den häufigsten Tumorprädispositionsgenen zur Verfügung, andererseits könnte man aber ein passendes Panel auch selbst zusammenstellen. Erste Evaluierungen der kommerziellen Testsysteme haben allerdings gezeigt, dass in diesen nicht alle erforderlichen 36 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

19 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums Tabelle 4: Differenzialdiagnostische Wertigkeit immunhistochemischer Färbungen. Diese können entweder helfen, das entsprechende Gen für ein Mutationsscreening auszuwählen oder die funktionelle Auswirkung von unklaren Sequenzvarianten zu überprüfen [1, 4, 29, 30]. Hinweisend vor Molekulargenetik SDHB negativ SDHA positiv SDHA & SDHB negativ Mutiertes Gen SDHB SDHC SDHD SDHAF2 SDHA Validierung von variants of unkown significance (VOUS) SDHB negativ SDHA positiv SDHA & SDHB negativ MAX negativ MAX MAX negativ S-(2-succinyl) Cystein positiv FH S-(2-succinyl)Cystein positiv PPGL-Genbereiche inkludiert bzw. gut abgedeckt sind und daher unter Umständen damit relevante Mutationen gar nicht nachgewiesen werden können [25 27]. Nachdem Untersuchungsproben auch erst ab einer größeren Stückzahl kosteneffizient abgearbeitet werden können, ist das Targeted Sequencing auch schlecht für einzelne Untersuchungen geeignet. Whole Exome Sequencing hingegen ist ein weithin verfügbares und standardisiertes Verfahren, das dafür wesentlich besser geeignet ist und gegenüber Targeted Sequencing auch noch den Vorteil bietet, dass man, falls notwendig, auch noch Veränderungen im restlichen codierenden Bereich analysieren und damit eventuell auch Mutationen in neuen, bisher noch nicht mitberücksichtigten Genen entdecken kann [27, 28]. Wir setzen daher in unserem Labor diese Methode heutzutage insbesondere für das Mutationsscreening bei PCC-Patienten ein, wobei wir unser Hauptaugenmerk zuerst auf die bioinformatische Auswertung aller der in der Tabelle 1 angeführten Gene legen. Sollten wir in diesen Bereichen nicht fündig werden, können wir die Analyse auf das komplette codierende Genom ausdehnen. Zusätzlich klären wir noch in allen Fällen, in denen keine relevante Sequenzvariante gefunden wurden, mittels einer so genannten Multiplex-Ligation dependent Probe Amplification - (MLPA) Technik ab, ob in den betreffenden Genen eventuell große Deletionen vorliegen, da man solche Veränderungen zur Zeit mit sequenzbasierenden Methoden nicht erkennen kann [29, 30]. Solange man mit herkömmlichen Methoden nur sehr beschränkte Abschnitte des Genoms gezielt untersucht hat, war auch die Anzahl der entdeckten Sequenzvarianten überschaubar und deren Interpretation im Zusammenhang mit dem Krankheitsgeschehen in der Regel relativ einfach. Abgesehen vom Vererbungsmuster einer entsprechenden Variante in den jeweiligen Familien und ihrer Segregation mit dem Tumorgeschehen stehen neben der Fachliteratur auch mehrere Datenbanken und Programme zur Verfügung, mit denen man ihre Bedeutung sehr gut beurteilen und einschätzen konnte. Neben solchen häufigen und bereits gut definierten Veränderungen deckt man aber mit den zunehmend angewandten ungezielten Screening-Methoden immer wieder auch seltene Varianten auf, deren Bedeutung derzeit ohne weitere aufwendige funktionelle Untersuchungen nicht beurteilt werden kann [23, 25 28]. Bei solchen so genannten variants of unknown significance (VOUS) handelt es sich unter Umständen auch um Veränderungen, die sehr wohl in gesunden Kontrollpopulationen vorliegen, die aber nichtsdestotrotz als prädisponierende oder modifizierende Faktoren fungieren könnten und dann allerdings nur im Zusammenhang mit anderen, noch nicht näher definierten genetischen oder Umweltfaktoren tatsächlich zur Tumorentwicklung beitragen. Somatische Genetik der PPGL-Tumoren Eine relativ einfache Möglichkeit nachzuweisen, inwieweit solche unklaren Genvarianten tatsächlich mit dem Tumorgeschehen in Zusammenhang stehen, besteht darin, herauszufinden, ob das jeweilige Genprodukt im entsprechenden Tumor vorhanden ist oder nicht. Laut dem von Knudson formulierten Two hit - ( Zwei Treffer -) Modell entwi- Tabelle 5: Differenzialdiagnostisch relevante genomische Merkmale der zwei wesentlichen PPGL-Untergruppen, welche auch als wesentliche Grundlage für zukünftig entsprechend adaptierte therapeutische Maßnahmen dienen können (modifiziert nach Favier et al. [4]). Transkriptom Cluster 1A Cluster 1B Cluster 2 Mutiertes Gen SDHB Andere SDH FH VHL NF1 RET TMEM127 MAX Deregulierte Funktion* Hypoxie Angiogenese Adhäsion EMT Glykolyse MAP-Kinase-Signalweg Neuroendokrine Differenzierung Methylom Hypermethylierung Hypomethylierung Potenzielle Therapie Angiogenesehemmer Temozolomid Decitabin mtor-inhibitoren * Kürzlich wurden zwei weitere Untergruppen beschrieben, wobei die eine einen gestörten Wnt-Signalübertragungsweg und die andere variable genetische Veränderungen mit adrenokortikalen Merkmalen zeigt [20, 21]. EMT: epithelial-to-mesenchymal transition J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 37

20 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums ckelt sich bei prädisponierten Individuen, die Träger einer Keimbahnmutation in einem Tumorsuppressorgen sind, nur dann ein Tumor, wenn in dem dafür empfänglichen Gewebe auch die Funktion des zweiten Allels verloren geht. Ein solcher Ausfall bedingt, dass das infrage kommende Genprodukt entweder überhaupt nicht vorhanden oder zumindest stark vermindert und funktionell schwer beeinträchtigt ist. Mittels immunhistochemischer Färbungen an Tumorschnitten kann man nun herausfinden, welches der SDHA-, SDHAF2-, SDHB-, SDHC-, SDHD-, MAX- und S-(2-Succinyl)Cystein- (als indirekter Funktionsnachweis der Fumarat-Hydratase) Genprodukte eventuell fehlt, und damit bereits indirekt das betreffende defekte Gen feststellen (Tab. 4) [1, 4, 31, 32]. Umgekehrt kann damit, wie bereits erwähnt, auch die funktionelle Relevanz unklarer Sequenzvarianten überprüft werden. Die genomweiten Analysen der Mutations-, Expressionsund Methylierungsmuster einer großen Anzahl von PCC/ PGL-Fällen erlaubte die Unterscheidung von zwei klar abgrenzbaren Gruppen, welche sowohl die spezifischen Entstehungsgeschichten als auch die funktionellen Störungen dieser Tumoren klar widerspiegelt (Tab. 5) [1, 4, 33, 34]. Es handelt sich dabei einerseits um eine inadäquate Aktivierung eines hypoxischen Stoffwechsels und andererseits um gestörte MAPK- und mtor-signalübertragungswege. Vor Kurzem wurden noch zwei weitere Gruppen abgegrenzt, wobei die eine somatische MAML3-Genfusionen bzw. CSDE1-Mutationen und eine inadäquate Aktivierung des Wnt-Signalübertragungsweges und die andere, weniger gut definierte, variable genetische Veränderungen mit adrenokortikalen Merkmalen aufweist [20, 21]. Tumoren, die durch Mutationen in Genen des Succinat-Dehydrogenase-Enzymkomplexes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD und SHAF2) verursacht werden, gehen unter anderem auch mit einer genomweiten Hypermethylierung einher. Diese Aufsehen erregenden Erkenntnisse zeigen neue wesentliche Wege für spezifische Tumor-adäquate Interventionen mit zum Teil bereits heute schon in anderen onkologischen Bereichen eingesetzten Therapeutika wie z. B. Angiogenese-, mtorsowie Histon-Deacetylase-Inhibitoren bzw. epigenetisch modifizierende Nukleosid-Analoga, aber interessanterweise auch 2-Oxoglutarate und Ascorbinsäure, auf [1, 4]. Inwieweit die in diese innovativen Behandlungsmethoden gesetzten Hoffnungen auch tatsächlich erfüllt werden Relevanz für die Praxis Phäochromozytome und Paragangliome treten überwiegend in genetisch prädisponierten Individuen auf. Eine genetische Abklärung und Beratung aller Betroffenen zusammen mit ihren Familien ist daher ein unumgänglicher Bestandteil des medizinischen Betreuungsprogramms. Die aus den genetischen Untersuchungen gewonnenen Erkenntnisse erlauben neue Therapieansätze und tragen so zu einer individualisierten patientengerechten Behandlung bei. können, wird derzeit bereits in entsprechenden präklinischen In-vitro- und In-vivo-Experimenten sowie auch in ersten klinischen Studien intensiv erforscht. Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur: 1. Dahia PLM. Pheochromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity. Nature Reviews Cancer 2014; 14: Martins R, Bugalho MJ. Paragangliomas/ pheochromocytomas: clinically oriented genetic testing. Int J Endocrinol 2014; 2014: Lefebvre M, Foulkes WD. Pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: genetics and management update. Curr Oncol 2014; 21: Favier J, Amar L, Gimenez-Roqueplo A-P. Paraganglioma and phaeochromocytoma: from genetics to personalized medicine. Nat Rev Endocrinol 2014; 11: Vicha A, Musil Z, Pacak K. Genetics of pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: new advances and future treatment options. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: Welander J, Soderkvist P, Gimm O. Genetics and clinical characteristics of hereditary pheochromocytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer 2011; 18: R253 R Opocher G, Schiavi F. Genetics of pheochromocytomas and paragangliomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: Petri BJ, van Eijck CHJ, De Herder WW, et al. Phaeochromocytomas and sympathetic paragangliomas. Br J Surg 2009; 96: Mannelli M, Castellano M, Schiavi F, et al. Clinically guided genetic screening in a large cohort of Italian patients with pheochromocytomas and/or functional or nonfunctional paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: Pillai S, Gopalan V, Smith RA, et al. Updates on the genetics and the clinical impacts on phaeochromocytoma and paraganglioma in the new era. Crit Rev Oncol Hematol 2016; 100: Brito JP, Asi N, Bancos I, et al. Testing for germline mutations in sporadic pheochromocytoma/paraganglioma: a systematic review. Clin Endocrinol 2014; 82: Peczkowska M, Kowalska A, Sygut J, et al. Testing new susceptibility genes in the cohort of apparently sporadic phaeochromocytoma/paraganglioma patients with clinical characteristics of hereditary syndromes. Clin Endocrinol 2013; 79: Fishbein L, Nathanson KL. Pheochromocytoma and paraganglioma: understanding the complexities of the genetic background. Cancer Genet 2012; 205: Fishbein L, Merrill S, Fraker DL, et al. Inherited mutations in pheochromocytoma and paraganglioma: why all patients should be offered genetic testing. Ann Surg Oncol 2013; 20: Neumann HPH, Erlic Z, Boedeker CC, et al. Clinical predictors for germline mutations in head and neck paraganglioma patients: cost reduction strategy in genetic diagnostic pro cess as fall-out. Cancer Res 2009; 69: Galan SR, Kann PH. Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Endocrinol 2013; 78: Crona J, Nordling M, Maharjan R, et al. Integrative genetic characterization and phenotype correlations in pheochromocytoma and paraganglioma tumours. PLoS One 2014; 9: e Kim KY, Kim JH, Hong AR, et al. Disentangling of malignancy from benign pheochromocytomas/paragangliomas. PLoS One 2016; 11: e Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, et al. Characteristics of pediatric vs adult pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: Fishbein L, Leshchiner I, Walter V, et al. Comprehensive molecular characterization of pheochromocytoma and paraganglioma. Cancer Cell 2017; 31: Dahia PL. Pheochromocytomas and paragangliomas, genetically diverse and minimalist, all at once! Cancer Cell 2017; 31: Aufforth RD, Ramakant P, Sadowski SM, et al. Pheochromocytoma screening initiation and frequency in von Hippel-Lindau syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: Welander J, Andreasson A, Juhlin CC, et al. Rare germline mutations identified by targeted next-generation sequencing of susceptibility genes in pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E Welander J, Garvin S, Bohnmark R, et al. Germline SDHA mutation detected by nextgeneration sequencing in a young index patient with large paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E Toledo RA, Dahia PLM. Next-generation sequencing for the genetic screening of phaeochromcytomas and paragangliomas: riding the new wave, but with caution. Clin Endocrinol 2014; 80: Rattenberry E, Vialard L, Yeung A, et al. A comprehensive next generation sequencingbased genetic testing strategy to improve diagnosis of inherited pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E McInerney-Leo AM, Marshall MS, Gardiner B, et al. Whole exome sequencing is an efficient and sensitive method for detection of germline mutations in patients with phaeochromcytomas and paragangliomas. Clin Endocrinol 2014; 80: Crona J, Verdugo AD, Granberg D, et al. Next-generation sequencing in the clinical genetic screening of patients with pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Connect 2013; 2: J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

21 Genetik des Phäochromozytom/Paragangliom-Tumorspektrums 29. Bayley J-P, Grimbergen AEM, van Bunderen PA, et al. The first Dutch SDHB founder deletion in paraganglioma-pheochromocytoma patients. BMC Medical Genetics 2009; 10: McWhinney SR, Pilarski RT, Forrester SR, et al. Large germline deletions of mitochondrial complex II subunits SDHB and SDHD in hereditary paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Korpershoek E, Favier J, Gaal J, et al. SDHA immunohistochemistry detects germline SDHA gene mutations in apparently sporadic paragangliomas and pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E van Nederveen FH, Gaal J, Favier J, et al. An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10: Castro-Vega LJ, Letouze E, Burnichon N, et al. Multi-omics analysis defines core genomic alterations in pheochromocytomas and paragangliomas. Nat Commun 2015; 6: Flynn A, Dwight T, Harris J, et al. Pheotype: a diagnostic gene-expression assay for the classification of pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: Prof. Dr. Oskar A. Haas Ärztl. Leiter der medgen.at GmbH, Wien. Stellvertretender Ärztlicher Leiter der LabDia GmbH, Wien. Laborleiter im St. Anna Kinderspital, Wien. Gruppenleiter im Forschungsinstitut für krebskranke Kinder, Wien. Geschäftführender Gesellschafter der Wonnerth & Partner, Fachärzte für med. & chem. Labordiagnostik OG. link.springer.com SpringerLink Wissen zählt. Nutzen Sie SpringerLink. Schneller Zugriff auf die Ergebnisse weltweiter Spitzenforschung Eine der umfassendsten Online-Datenbanken für STM-Content Die intelligenteste Plattform für die Forschung, die wir jemals entwickelt haben Alles aus einer Hand von Springer dem international führenden Wissenschaftsverlag Immer und überall Besuchen Sie: link.springer.com A19901 Image: Alexaldo/Peshkova/iStock [m]

22 Orphan Diseases T. Stulnig Kurzfassung: Seltene Krankheiten ( Orphan Diseases ) sind definiert als lebensbedrohliche oder eine chronische Invalidität nach sich ziehende Krankheiten mit einer Prävalenz von weniger als 5 auf Einwohner in der Europäischen Union. Eine Reihe von endokrinen und zahlreiche angeborene Stoffwechselerkrankungen fallen in diese Definition. Durch spezielle Regelungen für die Industrie wurden Anreize geschaffen, um die Entwicklung von Arzneimitteln für Patienten mit seltenen Erkrankungen zu fördern. Dies führte zu einem Innovationsschub mit einer stetig wachsenden Zahl an Zulassungen für seltene Erkrankungen. Um diese den Patienten auch zukommen zu lassen, ist auf ärztlicher Seite ein spezialisiertes Wissen eine wesentliche Voraussetzung. Austausch von Expertenwissen und individuelle Beratung sollen künftig in Europäischen Referenznetzwerken gefördert werden. Schlüsselwörter: seltene Erkrankungen, Arzneimittel für seltene Erkrankungen, Ausweisung, Zulassung, Europäische Referenznetzwerke Abstract: Orphan Diseases. Orphan diseases are defined as life-threatening or chronically debilitating conditions affecting no more than 5 in persons in the European Union. A number of endocrine and many inborn diseases of metabolism conform to this definition. Particular regulations for the pharmaceutical industry have been set up in many countries to provide incentives for the development of drugs for rare disorders, called orphan drugs. Since then, an increasing number of innovative orphan medicinal products have been approved. In order to provide patients with orphan diseases with appropriate diagnostic procedures and therapeutic regimens, highly specialized knowledge is required, which is to be exchanged and applied in so-called European Reference Networks (ERN). J Klin Endokrinol Stoffw 2017; 10 (2): Key words: orphan diseases, orphan drugs, designation, approval, European Reference Networks Seltene Krankheiten ( Orphan Diseases ) Seltene Erkrankungen stellen Ärzte vor besondere Herausforderungen: Schon in der Diagnostik ist es schwierig, buchstäblich die Nadel im Heuhaufen zu finden und aus der Variabilität häufiger Erkrankungen diejenigen herauszufinden, die unter einer seltenen Erkrankung leiden. Auch die Diagnosestellung selbst kann erschwert sein, z. B. durch die Notwendigkeit spezieller Tests, die nur an einzelnen Institutionen verfügbar sind. Das weitere Management der Patienten inklusive spezifischer und unterstützender Therapien erfordert ebenfalls ein hohes Fachwissen, dessen Aneignung umfangreiche Zeitressourcen des medizinischen Personals bindet. Selbst innerhalb großer Institutionen besteht bei seltenen Erkrankungen nur ein begrenzter Erfahrungsschatz. Daher ist die nationale und internationale Vernetzung eine wesentliche Voraussetzung für optimierte diagnostische und therapeutische Pfade. Die Europäische Kommission hat daher eine Reihe von Maßnahmen ins Leben gerufen, um die Entwicklung von Arzneimitteln und Medizinprodukten für seltene Erkrankungen zu fördern und die Behandlung von Patienten in spezialisierten Zentren zu ermöglichen. Gemäß Definition der Europäischen Union sind seltene Krankheiten lebensbedrohende oder chronische Invalidität nach sich ziehende Krankheiten mit einer Prävalenz von weniger als 5 auf Einwohner [1]. In der EU rechnet man insgesamt mit knapp Personen, die an seltenen Erkrankungen leiden, in Österreich mit ca Personen [2]. Eingelangt am 10. März 2017; angenommen am 30. März 2017 Aus der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18 20; meduniwien.ac.at Tabelle 1: Regelungen für seltene Erkrankungen Region Prävalenz Betroffene Jahr Marktexklusivität USA < 7,5/ < Jahre Japan < 4/ < Jahre Australien < 1/ < Jahre EU < 5/ ca Jahre Durch die niedrige Prävalenz sind besondere gemeinsame Bemühungen erforderlich, um signifikante Morbidität, perinatale oder frühzeitige Mortalität sowie eine beträchtliche Verringerung der Lebensqualität oder des sozioökonomischen Potenzials einer Person zu verhindern. Die Definition der Prävalenz sowie damit verbundene Regelungen, die die Entwicklung von Medikamenten für seltene Erkrankungen begünstigen, wurden in Europa erst 1999 festgelegt [1], nachdem andere Länder bereits früher ähnliche Regelungen getroffen haben (Tab. 1). So haben die USA bereits 1983 entsprechende Bestimmungen eingeführt. Seit der Einführung von Orphan Drug Regulations kam es durch die darin enthaltenen Anreize für die Industrie zu einem massiven Anstieg der Zulassungen von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen [3]. Anreize zur Entwicklung von Medikamenten für seltene Erkrankungen Angesichts der hohen Forschungs- und Entwicklungskosten zeigte die Pharmaindustrie zuvor aufgrund des kleinen Marktes und der hohen Risiken nur wenig Interesse, Arzneimittel für die Behandlung seltener Leiden zu entwickeln. Unter den Anreizen für die Industrie ist vor allem die Marktexklusivität hervorzuheben, die meist zwischen 5 und 10 Jahren liegt. In der Europäischen Union wird bei Vorliegen eines Entwicklungsplans für pädiatrische Patienten diese Frist noch um 2 Jahre verlängert. Die Anreize für die pharmazeutische Industrie gehen aber noch weit darüber hinaus. So wird Unterstützung für die Erstellung von Studienprogrammen angeboten, weiters 40 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

23 Orphan Diseases Tabelle 2: Anträge für Orphan-Drug-Status an die Europäische Kommission [3] Total Anträge eingebracht Positives COMP-Gutachten Negatives COMP-Gutachten Ausweisung als OD durch die Europäische Kommission Zurückgezogene Anträge reduzierte Gebühren bei der Europäischen Arzneimittelbehörde. Darüber hinaus bietet die Europäische Kommission regelmäßig Forschungsförderungen an. Besondere Anreize gibt es für kleinere und mittelgroße Unternehmen. Therapie. Wäh rend bei Enzymersatztherapien das fehlende Enzym durch regelmäßige Infusion ersetzt wird, wird bei der Substratreduktionstherapie (z. B. Eliglustat für M. Gaucher) die Produk tion der Substanz gedrosselt, die aufgrund eines Enzymdefektes schwer abgebaut werden kann. Die phar ma kologische Chaperon- The ra pie (z. B. Migalastat für M. Fabry) stabilisiert Enzyme, die aufgrund genetisch bedingter Veränderungen ihrer Faltung intrazellulär vorzeitig abgebaut werden, sodass diese im Lysosom zur Verfügung stehen. Um diese Anreize in Anspruch zu nehmen, ist die Ausweisung als ein Arzneimittel für seltene Leiden ( Orphan Drug Designation ) Voraussetzung. Dazu muss der Hersteller nachweisen [4], dass das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das der EU-Definition für seltene Erkrankungen entspricht, oder das Inverkehrbringen des Arzneimittels in der EU ohne Anreize nicht genügend Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen, und keine zufriedenstellende Behandlungsalternative existiert bzw. dass bei bestehenden Therapien die vorgeschlagene Behandlung von erheblichem Nutzen sein sollte. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden (Committee for Orphan Medicinal Products [COMP]) prüft die eingehenden Anträge, die Entscheidung obliegt der Europäischen Arzneimittelbehörde. Insgesamt wurde seit Inkrafttreten der EU-Regelung in 2000 bis Ende 2017 eine stetig steigende Anzahl von Anträgen für den OD-Status eingebracht, insgesamt mehr als (Tab. 2). Insgesamt wurden für 487 seltene Krankheiten Ausweisungen als Orphan Drug entschieden [3]. Drei Prozent der positiven COMP-Gutachten und ebenso viele Zulassungen beziehen sich auf systemische Hormonpräparate, 11 % bzw. 19 % auf die ATC-Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel. 40 % der Zulassungen beziehen sich dabei auf Krankheiten mit einer Prävalenz von weniger als 1 auf [3]. Nur etwa ein Drittel der OD-Ausweisungen bezieht sich auf Arzneimittel, die ausschließlich bei Erwachsenen angewendet werden sollen. Für eine Reihe von Stoffwechsel- und Hormonerkrankungen wurden seither Arzneimittel zugelassen [EMA-Website; Stand ]. Dazu gehört z. B. Pasireotid für das Cushing-Syndrom und Akromegalie. Arzneimittel für angeborene Speicherkrankheiten betreffen solche für Harnstoffzyklusdefekte und Defekte im Metabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren. Eine Reihe von Medikamenten wurde für lysosomale Speicherkrankheiten entwickelt, und zwar nicht nur klassische Enzymersatztherapien, sondern auch neue Therapieformen wie Substratreduktionstherapien und zuletzt eine phar makologische Chaperon- Europäische Referenznetzwerke Aufgrund der hohen und zunehmenden Komplexität in Diagnose und Therapie seltener Erkrankungen hat die Europäische Kommission die Bildung von Europäischen Referenznetzwerken (ERN) initiiert und entsprechende Richtlinien publiziert [5, 6]. ERN sind vir tuelle Netzwerke von Gesundheitsanbietern quer durch Europa mit dem Ziel, seltene Krankheiten, die ein spe zialisiertes Fachwissen und Ressourcen benötigen, anzugehen. Virtuelle Beratungsgremien aus Experten sollen über IT- Plattformen und andere Hilfsmittel etabliert werden, um individuelle Diagnosen und Behandlungsstrategien zu besprechen. Durch die Bündelung von Fachwissen über ganz Europa soll den Gesundheitsanbietern fokussiert Expertise angeboten werden. Die ersten Netzwerke sollen mit 2017 in Funktion treten. Unter den 24 vorerst geplanten ERNs soll es auch solche für sel tene endokrine (Endo-ERN) und angeborene Stoffwechselerkrankungen (MetabERN) geben. Österreichische Institutionen können derzeit aufgrund spezieller nationaler Auflagen leider noch nicht an den ERNs teilnehmen. Interessenkonflikt Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Relevanz für die Praxis Durch die moderne Forschung erweitert sich ständig unser Wissen über seltene Erkrankungen. Besondere Anreize der Europäischen Kommission führen seit der Jahrhundertwende zur Entwicklung zahlreicher Arzneimittel für seltene Erkrankungen, einschließlich einige seltene Hormon- und angeborene Stoffwechselkrankheiten. Um dieses spezialisierte Wissen um Diagnostik und Therapie seltener Erkrankungen vielen Gesundheitsanbietern und damit Patienten in Europa zukommen zu lassen, werden sog. Europäische Referenznetzwerke gegründet. J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 41

24 Orphan Diseases Literatur: 1. Kommission E. Verordnung (EG) Nr. 141/ 2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arz neimittel für seltene Leiden ( orphan drugs ) Bundesministerium für Gesundheit. Nationaler Aktionsplan für seltene Erkrankungen, NAP.se / Februar Agency EM. Orphan Medicines Figures Kommission E. Zusammenfassung des Dokuments Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden Richtlinie 2011/24/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung Kommission E. Delegierter Beschluss der Kommission vom 10. März 2014 über die Kriterien und Bedingungen, die Europäische Referenznetzwerke und Gesundheits dienstleister, die sich einem Europäischen Referenznetzwerk anschließen möchten, erfüllen müssen Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig Der Autor studierte Humanmedizin in Innsbruck und absolvierte die Ausbildung für Innere Medizin und die anschließende Spezialisierung auf Stoffwechsel- und Hormonerkrankungen an der Medizinischen Universität Wien, wo er als Oberarzt tätig ist. Unter anderem leitet er dort die Ambulanz für angeborene Stoffwechselerkrankungen im Erwachsenenalter. ÖGES Pituitary Case Award (Einsendung bis 30. Juni 2017!) Die Österreichische Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel freut sich, mit Unterstützung der Firma IPSEN Pharma den Pituitary Case Award 2017 anzukündigen. Der Preis ist mit 500 dotiert und der/die Gewinner/in ist eingeladen, das prämierte Abstrakt bei der ÖGES Jahrestagung 2018 zu präsentieren. Außerdem wird der/die Gewinner/in von der ÖGES als Kandidat/in zur Teilnahme am EUROPIT Meeting 2018 in Annecy, Frankreich, unterstützt. Der Pituitary Case Award wird für einen außergewöhnlichen, spannenden und lehrreichen klinischen Fall einer Hypophysenerkrankung vergeben. Ein unabhängiges Expertenkomitee entscheidet über die Vergabe des Preises. Die Ausschreibung richtet sich in erster Linie an Ärztinnen und Ärzte in Ausbildung oder junge Fachärztinnen und Fachärzte, die sich im Rahmen ihrer klinischen oder wissenschaftlichen Tätigkeit mit Hypopyhsenerkrankungen beschäftigen. Einzureichen sind ein Abstrakt über den klinischen Fall in englischer Sprache (max. 300 Wörter) sowie ein kurzer Lebenslauf (max. drei Seiten) mit Bekanntgabe klinischer/wissenschaftlicher Schwerpunkte. Die Unterlagen sind im pdf-format bis an das ÖGES-Sekretariat z. H. Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Florian Kiefer (Sektionsleiter für Experimentelle Endokrinologie) zu übermitteln. 42 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

25 Der Schilddrüsenfall Therapieresistente Hyperthyreose unklarer Genese W. Zechmann 1, K. Höfler 2, I. Schnegg-Rehwald 3, A. Kroiss 3 1 Ehemals Institut für Nuklearmedizin, LKH Innsbruck, Wörgl; 2 Institut für Nuklearmedizin, LKH Innsbruck, Wörgl; 3 Universitätsklinik für Nuklearmedizin, Innsbruck Bei ätiologisch unklarer Hyperthyreose muss man auch an eine Hyperthyreosis factitia denken. Es gibt ganz unterschiedliche Gründe für eine zu hoch dosierte Schilddrüsenhormoneinnahme. Deren Nachweis ist oft sehr schwierig. Der Extremfall ist eine vorgetäuschte Erkrankung oft im Rahmen einer Persönlichkeitsstörung oder aber es ist nur ein Versehen. Wie wir die zu hoch dosierte Thyroxineinnahme beweisen können und welche Möglichkeiten der Therapie es gibt, wollen wir anhand eines Fallberichtes besprechen. Für diesen Bericht hatten wir nur die Arztbriefe der behandelnden Ambulanzen und Mitteilungen der beiden Hausärzte zur Verfügung. Kasuistik 2002 wurde der damals 33-jährigen, schwangeren Patientin wegen einer latenten Hypothyreose mit Symptomatik Thyroxin vom Frauenarzt verschrieben. Damals Körpergewicht 54 kg, Größe 169 cm (BMI 18,9, Untergewicht I, grenzwertig). Die weiteren Laborkontrollen erfolgten dann beim Frauenarzt und beim Hausarzt. 2011: TSH 0,05 mu/l, geringe Reduktion des Thyroxins. TPO-Ak, Tg-Ak, TRAK negativ. Sonographisch normal große, knotenfreie Schilddrüse, keine Echoarmut. Weitere Kontrollen beim Hausarzt. 2013: Beginn einer antidepressiven Therapie. Abklärung wegen unklaren Gewichtsverlustes. Erstmals Verdacht auf Vorliegen einer Hyperthyreose. Ende April 2014: Stationäre Abklärung im Bezirkskrankenhaus A wegen hochgradiger Herzrhythmusstörungen. Es wurde eine Hyperthyreose als Ursache erkannt und eine genaue Untersuchung an der Schilddrüsenambulanz A empfohlen. Schilddrüsenambulanz A : Erstuntersuchung Subjektiv: Nervosität, innere Unruhe, Schlafstörungen, Gewichtsabnahme 16 kg in 1 Jahr, aktuell 169 cm, Gewicht 46 kg (somit BMI 16,1: Untergewicht). Blutbild, Entzündungsparameter und Leberfunktion normal. Ultraschall: normal: knotenfreie Schilddrüse, echoident, Volumen ca. 6 ml. Tc-99m-Szintigramm: keine wesentliche Speicherung, Bild wie bei Jodexposition. Schilddrüsenlabor: ft4 35,8 (10,3 21,9) pmol/l, ft3 7,0, (2,5 6,7) pmol/l, TSH < 0,01 mu/l, Tg-Ak, TP-Ak, TRAK nicht nachweisbar. Beurteilung: Hyperthyreose unklarer Genese, Bild wie bei Jodexposition, eventuell auch Hyperthyreosis factitia. Eine Thyroxineinnahme wurde aber von der Patientin, wie auch bei späteren Kontrollen, immer wieder glaubhaft und entschieden verneint, es wurde ihr geglaubt und eine Therapie mit Thiamazol 20 mg 2 1 tgl. begonnen. In der Folge wurde die Patientin an der Ambulanz A in e inem halben Jahr ( bis ) fünfundzwanzig mal kontrolliert und vom bis zur Abklärung und intravenösen Thiamazoltherapie sogar 13 Tage stationär aufgenommen. Insgesamt wurden an 29 Tagen jeweils ft4, ft3, TSH, TPO-Ak, Tg-Ak, oft auch TRAK bestimmt. Der Ultraschall war immer normal. Subjektiv immer mehr oder weniger starke, typische Hyper thyreose - beschwerden. Sie wurde von 7 verschiedenen Ärzten gesehen. In den Folgebefunden wurde die vermu tete Hyperthyreoisis factitia nicht mehr erwähnt. Vor allem wegen der Herzrhythmusstörungen war die Patientin immer wieder auch in internistischer Behandlung, auch stationär, und wurde wegen der Hyperthyreose immer wieder zur Kontrolle zugewiesen. Als Ursache der kardialen Symptomatik wurde immer die Hyperthyreose angeführt. Die geringsten und die höchsten Werte von ft4 und ft3 zeigt Tabelle 1. Nur während des stationären Aufenthaltes haben sich ft4 und ft3 normalisiert (Tab. 2). Sonst war die Patientin ein halbes Jahr lang trotz Therapie immer laborchemisch und klinisch hyperthyreot (Abb. 1). Thyreostatische Therapie (Abb.1): Abwechselnd, teilweise auch gleichzeitig, oral Thiamazol 20 mg, Prothiucil 20 mg Tabelle 1: Laborwerte in der Zeit Mai 2014 bis Januar 2015 bei ambulanten Kontrollen und während der stationären Aufenthalte (Bestimmungen der Schilddrüsenparameter jeweils an 29 Tagen). ft4 (10,3 21,9) pmol/l ft3 (2,5 6,7) pmol/l TSH (> 0,3) mu/l Tg-Ak TPO-Ak TRAK Tg (1,4 78) ng/ml Blutbild LFP Entzündungsparamete 24,9 bis max. 100,5 6,2 bis max. 16,7 Immer supprimiert Immer negativ Nie bestimmt Immer normal Immer normal J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 43

26 Der Schilddrüsenfall Tabelle 2: Laborwerte während des stationären Aufenthaltes vom Oktober 2014; TPO-Ak, Tg-Ak, TRAK waren immer normal, Thyreoglobulin wurde nicht bestimmt. Tag ft4 (10,3 21,9 pmol/l) ft3 (2,5 6,7 pmol/l) TSH (0,35 3,50 mu/l) ,5 16,7 < 0, ,6 16,1 < 0, ,6 15,9 < 0, ,2 13,3 < 0, ,6 9,7 < 0, ,0 7,7 < 0, ,0 5,3 < 0, ,6 3,0 < 0, ,7 2,6 < 0,01 (Propylthiouracil) und wegen einer vermuteten Jodexposition fallweise auch Irenat (Na-Perchlorat). Thiamazol (Favistan) wurde auch mehrfach intravenös verabreicht. Während des stationären Aufenthaltes wurde einmalig als Ultima Ratio Radiojod (197 MBq 131J NaJ) gegeben (Abb. 1), Indikation war eine fragliche Mehrspeicherung im linken Schilddrüsenlappen. Trotz dieser langdauernden und teilweise hochdosierten thyreostatischen Therapie blieben das Blutbild und die Leberfunktionsproben immer normal. Es ist fraglich, ob die Patientin die Thyreostatika auch nach Empfehlung eingenommen hat. Letzte Kontrolle an der Ambulanz A am : Trotz intravenöser Thiamazoltherapie durch den Hausarzt immer noch Hyperthyreose: ft4 90,3 pmol/l, ft3 15,8 pmol/l. Eine stationäre Aufnahme wurde vereinbart aber zunächst von der Patientin verschoben und dann der vereinbarte Aufnahmetermin nicht eingehalten. Wechsel der Patientin an die Schilddrüsenambulanz B : Erstuntersuchung: Zuletzt Thiamazol 20 mg 2 1 tgl. Der Hausarzt hatte um eine zweite Meinung zu dem bisher sehr ungewöhnlichen und langwierigen Verlauf gebeten. Ultraschall: Normal große, knotenfreie Schilddrüse, keine Echoarmut. Labor: ft4 31,0 pmol/l (10,3 21,9), ft3 6,41 pmol/l (2,5 6,7), TSH < 0,01 mu/l, TRAK < 0,9 U/l (0 1,11). Thiamazol wurde weiter gegeben (Kontrolle): Herzrhythmusstörungen, kurzatmig bei Belastung. ft4 62,3 pmol/l (10,3 21,9), ft3 7,9 pmol/l (2,5 6,7), TSH < 0,01 mu/l, TRAK < 0,9 U/l (0 1,11), Tg-Ak und TPO-Ak nicht nachweisbar. Thyreoglobulin 5,1 ng/l. Es wurde auswärts eine dritte Meinung wegen der therapierefraktären Hyperthyreose eingeholt und da auch die Patientin sehr auf die Operation drängte, weil einige Monate vorher schon einmal die Thyreoidektomie diskutiert wurde kurz darauf die Thyreoidektomie im Bezirkskrankenhaus B wegen der seit einem halben Jahr erfolglosen Therapie zur definitiven Sanierung der Situation durchgeführt. Die Patientin wurde postoperativ wegen Herzrhythmusstörungen an die Intensivstation der Internen Abteilung des BKH B verlegt. 4 Tage postoperativ: Manifeste Hypothyreose, szintigraphisch kein Restgewebe, Parathormon normal, Rekurrensparese rechts, Beginn mit 100 µg Thyroxin. Juni 2015: Laut Patientin Einnahme von nur 100 µg Thyroxin tgl., ft4 29,9, ft3 6,3 TSH < 0,01. Daraufhin wurde die Dosis auf 75 µg Thyroxin tgl. reduziert. Abbildung 1: Verlauf der Laborwerte und thyreostatischen Therapie bis J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

27 Der Schilddrüsenfall (8 Monate nach totaler Thyreoidektomie): Zuweisung von der Internen Abteilung des BKH B. Stationäre Aufnahme wegen Herzrhythmusstörungen. Wieder wurde eine manifeste Hyperthyreose diagnostiziert, trotz angeblicher Einnahme von nur 50 µg Thyroxin an 5 Tagen der Woche (somit ca. 36 µg/tag). Der Patientin wurde mitgeteilt, dass das nicht stimmen könne, und ihr eine Falschaussage vorgeworfen. Sie ist daraufhin nicht mehr zur vorgesehenen Kontrolle an die Ambulanz B gekommen. Weiterer Verlauf Die Ambulanz B ist aber von der Internen Abteilung des BKH B einige Male kontaktiert worden, weil immer wieder eine manifeste Hyperthyreose mit Herzrhythmusstörungen bestand und die Patientin deshalb dort aufgenommen war. Beim Hausarzt ist die Patientin seitdem weitgehend gut eingestellt, bei überraschenden Blutabnahmen außerhalb von vereinbarten Kontrollterminen fanden sich aber doch wieder ein erhöhtes ft4 und ft3 und ein supprimiertes TSH. Der Hausarzt hat nach Recherchen bei den Apotheken der Region und Kollegen zeigen können, dass die Patientin sich immer wieder in einer anderen Apotheke Thyroxin besorgt hatte oder von anderen Ärzten Rezepte ausgestellt bekam. Die vorliegende Kasuistik zeigt, dass es sich bei diesem Fall eindeutig von Anfang an um eine Hyperthyreosis factitia handelt und dass die Patientin offensichtlich an einem Münchhausensyndrom (jetzt Vorgetäuschte Störung, sich selbst zugefügt), also an einer psychischen Störung leidet [1, 2]. Was hätte man besser machen können? Wie kann man eine Hyperthyreosis factitia beweisen? 1. Thyreoglobulinbestimmung (TG): Bei allen organischen Formen einer Hyperthyreose ist das TG erhöht, weil die Thyreozyten vermehrt Thyroxin und damit auch Thyreoglobulin bilden oder weil Thyreozyten im Rahmen der Entzündung zerstört werden (Autoimmunhyperthyreose, funktionelle Autonomie, Hyperthyreose im Rahmen einer Thyreoiditis). In unserem Fallbeispiel ist am Anfang nie Thyreoglobulin bestimmt worden, nur ganz am Schluss, als die Operation schon geplant war (5,1 ng/ ml). Man hätte viel früher der Patientin den Beweis vor Augen führen können und hätte ihr wahrscheinlich viele Untersuchungen, Ambulanzbesuche etc. erspart, allerdings nur, wenn sie darauf eingegangen wäre, und man hätte auch die Entfernung der an sich gesunden Schilddrüse verhindern können. Ein niedriges Thyreoglobulin bei hyperthyreoter Stoffwechsellage ist beweisend für eine Hyperthyreosis factitia [3]. 2. Recherchen bei Apotheken oder anderen Ärzten des Einzugsgebietes. 3. Überraschende Blutabnahmen außerhalb geplanter Kontrolltermine. 4. Hohes ft4 bei nur relativ gering erhöhtem ft3. 5. Beurteilung der psychischen Verfassung der Patientin durch ein ausführliches Gespräch, Anamnese, Suche nach möglichen Gründen für die Einnahme erhöhter Thyroxindosen. Warum nehmen Patienten zu viel Thyroxin ein? 1. Versehen: Irrtümlich Einnahme einer zu hohen Dosis (z. B. täglich statt jeden 2. Tag). Abhilfe: Pillenbox für eine Woche. Vermeiden komplizierter Einnahmerichtlinien. 2. Iatrogen: Ausfolgung eines zu hoch dosierten Präparates durch die Apotheke oder irrtümlich vom Arzt zu hoch rezeptierte Dosis. 3. Beabsichtigte Einnahme einer höheren Dosis wegen erhoffter Gewichtsabnahme [4]. Hier hilft Aufklärung und Hinweis auf die gesundheitlichen Konsequenzen. 4. Bei Essstörungen (Anorexia nervosa, BMI < 17,5), Untergewicht < 18,5 zur Unterstützung der Gewichtskontrolle. Psychotherapie hilft bedingt. 5. Vortäuschen einer Erkrankung zu einem bestimmten Zweck, z. B. Rentenbegehren, Arbeitsunwillen, private Probleme, Wehrdienst etc. (ist keine psychische Störung!). Hier hilft der Hinweis auf gesundheitliche, aber auch strafrechtliche Konsequenzen. 6. Vorgetäuschte Störung, selbst zugefügt DSM-5, F68.10 [3] (syn.: Artifizielle Erkrankung, Münchhausensyndrom). Beim echten Münchhausensyndrom ist eine Überführung der Patienten schwierig. Sie nehmen die unangenehmsten Untersuchungen und Behandlungen in Kauf, nur um in ärztlicher Behandlung oder im Krankenhaus zu sein. Wenn sie darauf angesprochen werden, wechseln sie sofort den Arzt oder die Ambulanz. Spricht man eine Psychotherapie an, wird das Verhältnis zum Arzt sofort beendet. Nur eine Psychotherapie ist bei einem echten Münchhausensyndrom (bedingt) erfolgreich. Diese Patienten sind psychisch schwer krank, auch wenn sie das selbst nicht so sehen. Diskussion In unserem Fall könnte der Ausgangspunkt der Störung bereits 2002 die latente Hypothyreose während der Schwangerschaft gewesen sein. Da hatte die Patientin erstmals Kontakt zu Thyroxin gehabt. Andererseits könnte auch primär eine latente Anorexia nervosa die missbräuchliche Verwendung von Thyroxin begünstigt haben. Ein BMI von 16,5 spricht dafür. Auch das Absinken von ft4 und ft3 während des stationären Aufenthaltes passt zur Hyperthyreoisis factitia. Die Patientin hat aber zum Teil mas sive Herzbeschwerden, Flimmerarhythmien etc. auf sich genommen und letztlich auch noch der Entfernung der an sich normalen Schilddrüse zugestimmt. Das spricht dafür, dass bei der deutlich persönlichkeitsgestörten Patientin letztlich doch ein Münchhausensyndrom bestanden hat. Diese Patienten sind über das Wesen der Schilddrüsenunter- bzw. -überfunktion bestens informiert und können so die behandelnden Ärzte hervorragend täuschen. Letztlich wurde sogar die an sich gesunde Schilddrüse zur definitiven Sanierung der Hyperthyreose entfernt. Glücklicherweise hat die Patientin die rezidivierenden Herzrhythmusstörungen überstanden. Allerdings J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) 45

28 Der Schilddrüsenfall nimmt sie jetzt, postoperativ, wieder fallweise zu viel Thyroxin ein, ist also schon wieder hyperthyreot und hat wieder Rhythmusstörungen. Wegen der postoperativen Rekurrensparese ist sie nun heiser. Ich bedanke mich bei den beiden Hausärzten der Patientin für wertvolle Informationen. Wahrscheinlich liegt in unserem Fall eine Kombination einer latenten Anorexie mit einem Münchhausensyndrom vor. Der Nachweis einer vorgetäuschten Erkrankung ist immer sehr schwierig, der Nachweis einer Hyperthyreosis factitia bereitet manchmal Schwierigkeiten. Take-Home Message Literatur: 1. Amerikanische Psychiatrische Vereinigung (APA). Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen DSM-5. Hogrefe Verlag, Göttingen, 2015; Schumm-Draeger P-M, Müller O-A. Therapie der Hyperthyreose, Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: Abe E, Sun L, Mechanick J, et al. Bone loss in thyroid disease: role of low TSH and high thyroid hormone. Ann N Y Acad Sci 2007; 1116: Bei Verdacht auf eine Hyperthyreosis factitia muss unbedingt das Thyreoglobulin bestimmt werden. Die Diagnose kann so wesentlich früher erfolgen. Ein niedriger Wert bei hohem ft4 beweist die Thyroxineinnahme. Auch in unserem Beispiel betrug das Thyreoglobulin bei hohem ft4 nur 5,1 ng/ml. Es wurde nur einmal, kurz vor der schon terminisierten Thyreoidektomie bestimmt, aber nicht richtig interpretiert. Korrespondenzadresse: Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Zechmann Ehemals: Institut für Nuklearmedizin und Schilddrüsendiagnostik des LKH Innsbruck, Wörgl springeropen.com SpringerOpen Open Access publizieren in Zeitschriften und Büchern aller Fachbereiche Alle Publikationen sind online kostenlos für jeden sofort frei zugänglich Hohe Qualitätsstandards in Bezug auf Peer Review, Produktion und Autoren-Services Das Copyright bleibt bei den Autoren Einfache Auffindbarkeit und hohe Sichtbarkeit von Forschungsergebnissen Open Access springeropen.com A19898

29 Pharma-News Umstellung auf Toujeo zeigte signifikante Blutzuckerreduktion und signifikant weniger Hypoglykämien in Reallife-Beobachtungsstudie DELIVER-2-Daten zeigten Verminderung hypoglykämischer Ereignisse verbunden mit Hospitalisierung oder Aufsuchen einer Notfallambulanz Eine neue Beobachtungsstudie [1] unter klinischen Alltagsbedingungen demonstriert ein im Vergleich zu anderen Basalinsulinen signifikant geringeres Hypoglykämierisiko ohne Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit einem Basalinsulin behandelt werden und die auf Toujeo (Insulin glargin 300 E/ml) umgestellt wurden. Die Studienergebnisse wurden auf der Jahrestagung der Endocrine Society 2017 (ENDO 2017) in Orlando, Florida, USA, vorgestellt. Eine frühere Real-World-Beobachtungsstudie [2] (DELIVER 1) erhob die Veränderungen im HbA 1c (durchschnittliche Blutzuckerwerte) und das Auftreten von Hypoglykämien bei 881 Patienten auf Basis elektronischer Aufzeichnungen medizinischer Daten bis zu sechs Monate nach der Umstellung von einem anderen Basalinsulin auf Insulin glargin 300 E/ml. Die Beobachtungsstudie (DELIVER 2) analysierte die elektronischen medizi nischen Daten von Patienten in zwei gematchten Kohorten. Die vergleichende Studie erhob HbA 1c -Veränderungen, Auftreten von Hypoglykämien (identifiziert mit ICD-9-CM/ ICD-10-CM und/oder Plasmaglukosespiegel 70 mg/dl [ 3,9 mmol/l]) sowie hypoglykämische Ereignisse verbunden mit Hospitalisierung oder Aufsuchen einer Notfallambulanz unter Insulin glargin 300 E/ml im Vergleich zu anderen Basalinsulinen (Insulin glargin 100 E/ml, Insulin detemir und Insulin degludec). In der DELIVER-2-Studie erfuhren Patienten sechs Monate nach der Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml um 33 Prozent weniger hypogly kämische Ereignisse (Ereignisrate pro 100 Patientenmonate 5,32 vs. 7,98; p < 0,01) im Vergleich zu jenen, die auf andere Basalinsuline umgestellt wurden ohne Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle. Darüber hinaus zeigten Patienten, die auf Insulin glargin 300 E/ml umgestellt wurden, im Vergleich zur Umstellung auf andere Basalinsuline eine 48-prozentige Verminderung hypoglykämischer Ereignisse in Verbindung mit Hospitalisierung oder Aufsuchen einer Notfallambulanz (Ereignisrate pro 100 Patientenmonate: 1,97 vs. 3,82; p < 0,01). Mit diesen DELIVER-1- und -2-Studien, die unter Alltagsbedingungen durchgeführt wurden, sehen wir, dass die Behandlung mit Insulin glargin 300 E/ml zu weniger Hypoglykämien führt, ohne die Blutzuckerkontrolle zu beeinträchtigen, sagte Dr. Lawrence Blonde, Direktor der Ochsner Diabetes-Abteilung für klinische Forschung des Frank Riddick Diabetes-Institu tes am Ochsner Medical-Center Jefferson High way, New Orleans, Loui siana, USA, und Co-Autor von DELIVER 2. Von besonderer Bedeutung ist die niedrigere beobachtete Rate an hypoglykämischen Ereignissen verbunden mit Hospitalisierung oder dem Aufsuchen einer Notfallambulanz. Da Krankenhausaufenthalte wesentlich zu den Gesamtkosten der Versorgung von Menschen mit Diabetes beitragen, ist insbesondere die geringere Rate an hypoglykämischen Ereignissen interessant. Diese konsistenten Ergebnisse steigern die Evidenz der Anwendung von Insulin glargin 300 E/ml bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus Beobachtungsstudien. Während randomisierte klinische Studien für das höchste Maß an Evidenz sorgen, können vergleichende Daten aus Real-World- Beobachtungsstudien relevant sein für Kostenträger und andere Organisationen, da sie Ergebnisse klinischer Studien in die klinische Alltagsroutine übersetzen können, sagte Riccardo Perfetti, Leiter des Globalen Diabetes Medical Teams von Sanofi. Sanofi ist verpflichtet, über traditionelle Modelle hinauszugehen, um weitere Stu dien durchzuführen bei Anwendung der Methodik klinischer Studien die Insulin glargin 300 E/ml an breiten Populationen und mit Blick auf Interaktionen zwischen Behandlern und Patienten in der Routineversorgung vergleichen. Das randomisierte Real-Life-Studienprogramm wird für weitere Evidenz sorgen, die direkt die Leistungsfähigkeit von Insulin glargin 300 E/ml in der klinischen Standardversorgung widerspiegelt. Sanofi ergänzt diese Beobachtungsstudien im klinischen Alltag und das EDITION-Programm mit klinischen Phase-3-Studien mit einem bei Diabetes einzigartigen Programm dreier randomisierter prospektiver Real-Life- Studien mit Insulin glargin 300 E/ml. Diese Studien, genannt ACHIEVE CONTROL, REACH CONTROL und REGAIN CONTROL, schließen mehr als Menschen mit Typ- 2-Diabetes in den USA und Europa ein, die mit einer Basalinsulin-Therapie beginnen oder von einem anderen Basalinsulin umgestellt werden. Als Ergänzung der klinischen Parameter werden die Studien Patienten-Feedback zur Behandlungszufriedenheit und ihren Erfahrungen mit Hypoglykämien samt Inanspruchnahme von medizinischen Einrichtungen erheben. Erste Ergebnisse werden im Verlauf von 2017 erwartet. DELIVER 2 Studie unter Alltagsbedingungen: Methodik und Population DELIVER 2, eine retrospektive Beobachtungsstudie nutzte die US-amerikanische Datenbank Predic tive Health Intelligence Environment (PHIE), die 26 integrierte Gesundheitsversorgungssysteme repräsentiert. Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes, die ein Basalinsulin nutzen und für die Daten über 12 Monate vor (Baseline) und sechs Monate J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) A5

30 Pharma-News nach (Follow-up) der Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml oder ein anderes Basalinsulin vorlagen. Die Studie nutzte ein gematchtes Kohortenmodell, basierend auf Demographie und klinischen Charakteristika zu Baseline und analysierte die Resultate für 947 Patienten, die auf Insulin glargin 300 E/ml umgestellt wurden, sowie von 947 Patienten, die auf ein anderes Basalinsulin wechselten (Insulin glargin 100 E/ml, Insulin detemir und Insulin degludec). Zu den Outco me- Parametern gehörten die Vermin derung des HbA 1c im Vergleich Ausgangswert, das Erreichen der HbA 1c - Zielwerte (< 7 % und < 8 %), die Inzidenz und Ereignisrate an Hypoglykä mien (identifiziert anhand ICD- 9-CM/ICD-10-CM und/oder Plasmaglukose 70 mg/dl [ 3,9 mmol/l]). Diese Ergebnisse stellen die aktuellen Verschreibungsgewohnheiten und klinischen Resultate außerhalb der Beschränkungen einer klinischen Studie dar, was den Einsatz des Arzneimittels außerhalb der Zulassung der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einschließen könnte. Die Meldung von Hypoglykämien zu Studienbeginn sowie in beiden Behandlungsarmen basierte nicht auf Blutzucker- Selbstmessungen, dies hätte dazu führen können, dass Patienten weniger schwere Ereignisse nicht berichten. DELIVER 2 Studie unter Alltagsbedingungen: Ergebnisse Der mediane HbA 1c zu Studienbeginn betrug 8,89 Prozent in der Kohorte unter Insulin glargin 300 E/ml und 8,91 Prozent in Kohorte unter anderen Basalinsulinen. Die Werte gingen während des sechsmonatigen Follow-ups signifikant zurück auf 8,42 Prozent bzw. 8,50 Prozent (jeweils p < 0,01). Nach sechs Monaten erfuhren Patienten, die auf Insulin glargin 300 E/ml wechselten 33 Prozent weniger hypoglykämische Ereignisse (Ereignisrate pro 100 Patientenmonaten: 5,32 vs. 7,98 Monate, p < 0,01) im Vergleich zu jenen, die auf andere Basalinsuline umgestellt wurden (Unterschied: 2,67 Ereignisse pro 100 Patientenmonate; p < 0,01) Ein vergleichbarer Trend wurde beobachtet für Hypoglykämien, die mit einer Hospitalisierung oder Nut zung einer Notfallambulanz verbunden waren (Ereignisrate pro 100 Patientenmonate 1,97 vs. 3,82; p < 0,01). Ein signifikant geringeres Hypoglykämie-Risiko wurde ebenfalls beobachtet nach drei Monaten Followup bei Patienten, die auf Insulin glargin 300 E/ml umgestellt wurden. Literatur: 1. Zhou FL, et al., Lower Risk of Hypoglycemia after Switch to Insulin Glargine 300 U/Ml (Gla- 300) Vs Other Basal Insulins in Patients with Type 2 Diabetes (T2D) on Basal Insulin in Real-World Clinical Settings (DELIVER 2 study), Poster präsentation LB SUN 81, Jahrestagung der Endocrine Society 2017 (ENDO 2017), Orlando, Florida, USA. 2. Ye F, et al., Real-World Assessment of Patient Characteristics and Clinical Outcomes of Early Users of the New Insulin Glargine 300 U/mL, Posterpräsentation 943-P, Juni 2016, 76. Jah restagung der American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, USA. Quelle: Presseaussendung Sanofi, April 2017 Fachkurzinformation zu obenstehendem Text und zum Inserat auf der 4. Umschlagseite: Toujeo 300 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein ml enthält 300 Einheiten Insulin glargin* (entsprechend 10,91 mg). Ein Pen enthält 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 450 Einheiten (*Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli hergestellt) Liste der sonstigen Bestandteile: Zinkchlorid, Metacresol (Ph.Eur.), Glycerol, Salzsäure (zur Einstellung des ph-werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des ph-werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D Frankfurt am Main, Deutschland Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend. ATC-Code: A10A E04 Stand der Information: September Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Lantus SoloStar 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Lantus 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin (entsprechend 3,64 mg). Ein Pen/eine Patrone enthält 3 ml Injektionslösung, entsprechend 300 Einheiten. Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli hergestellt. Liste der sonstigen Bestandteile: Zinkchlorid, Metacresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D Frankfurt am Main, Deutschland Rezeptpflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend, ATC-Code: A10A E04. Stand der Information: Januar Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. A6 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2)

31 Impressum Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel Offizielles Organ der Österreichischen Schilddrüsengesellschaft Offizielles Organ der Arbeitsgruppe Pädiatrische Endokrinologie & Diabetologie Österreich Offizielles Organ der Austrian Neuroendocrine Tumor Society Verleger: Springer-Verlag GmbH, Prinz-Eugen-Straße 8 10, Postfach 11, 1040 Wien, Austria, Tel.: 01/ , Fax: 01/330 24, , Internet: Eigentümer & Copyright: 2017 Springer-Verlag GmbH/Wien. Springer Medizin ist Teil von Springer Nature. Geschäftsführung: Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber, Dr. Heinrich Weinheimer Leitung Journale und Redaktionen Medizin: Gabriele Hollinek Redaktionsassistenz: Mag. Stefanie Bachl Produktion: Gabriele Gerhardt, Satzwerk Mediengestaltung, Dreieich Redaktionsanschrift: Prinz-Eugen-Straße 8 10, Postfach 11, 1040 Wien, Österreich, Tel: 01/ , Fax: 01/ Anzeigenleitung: Robert Seiwald Anzeigen: Sara Kazemi (DW 547, Es gilt die Anzeigenpreisliste Druck: F&W Druck- und Mediencenter GmbH, Kienberg. Printed in Germany Erscheinungsweise: 4 jährlich Papierausgabe: ISSN , gedruckt auf säurefreiem Papier. Die elektronische Version finden Sie unter klinendo (eissn ). Abonnement: Michaela Bolli, Bezugspreis pro Jahr: EUR 56,00, zuzüglich MwSt. und Versandkosten Bezugsbedingungen: Das Abonnement für Einzelbezieher gilt mit Bezug des ersten Heftes jeweils für ein Jahr mit der in der Preisliste für einen vollen Jahrgang angegebenen Anzahl von Ausgaben. Abbestellungen innerhalb dieser Laufzeit können nicht entgegengenommen werden. Das Abonnement der Zeitschrift verlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, wenn nicht bis zwei Monate vor Ablauf des Abonnements beim Verlag eine schriftliche Kündigung eingegangen ist. Verlagsort: Wien Herstellungsort: Kienberg Erscheinungsort: Wien Verlagspostamt: 1040 Wien P.b.b. Alle namentlich gekennzeichneten Beiträge spiegeln nicht unbedingt die Meinung der Redaktion wider. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Die Redaktion übernimmt keine Haftung für unaufgefordert eingesandte Manuskripte. Mit Sonderbericht oder Advertorial gekennzeichnete Seiten sind entgeltliche Einschaltungen nach 26 Mediengesetz. Kontakt Haben Sie Fragen, Anmerkungen, Lob oder Kritik? So erreichen Sie den Verlag: Fragen zum Abonnement/Adressänderungen: Springer-Verlag GmbH Michaela Bolli Tel.: +43 (0)1/ Fax: +43 (0)1/ Wichtiger Hinweis: Zeitschriften werden nicht automatisch im Rahmen eines Nachsendeantrags berücksichtigt. Bitte informieren Sie unseren Kundenservice daher frühzeitig über Adressänderungen. Verlagsredaktion Springer Medizin in Wien: Mag. Stefanie Bachl Tel.: +43 (0)1/ Fax: +43 (0)1/ Offenlegung gem. 25 Abs. 1 bis 3 Mediengesetz Unternehmensgegenstand: Verlag von wissenschaftlichen Büchern und Zeitschriften. An der Springer-Verlag GmbH ist beteiligt: Springer Austria Holding GmbH, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Wien, Austria, zu 100 %. Geschäftsführer: Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber, Dr. Heinrich Weinheimer Allgemeiner Teil/Rechtliche Hinweise für Autoren: Die Autorin/der Autor erklärt, dass ihr/ sein Manuskript in dieser Form bislang nicht anderweitig veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht wurde. Die Autorin/der Autor überträgt mit der Übergabe des fertigen Manuskripts und der Veröffentlichung in der Fachzeitschrift die notwendigen Nutzungsrechte zur Vervielfältigung und Verbreitung an den Verlag, insbesondere das Recht der Nutzung zu gewerblichen Zwecken durch Druck, Nachdruck, Verbreitung in elektronischer Form oder andere Verfahren und Medien durch Springer Nature. Die Autorin/ der Autor holt, falls notwendig, die Nutzungsrechte an Texten und Bildern Dritter vor Übergabe des fertigen Manuskripts ein, eventuelle Ansprüche Dritter sind somit geklärt. Hinweise zur Verwertung: Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, auch auszugsweise, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlages. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Verarbeitung in elektronischen Systemen. Produkthaftung: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen sind anhand anderer Literaturstellen oder der Packungsbeilage auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Der Verlag übernimmt hierfür keine Gewähr. Bestellungen oder Rückfragen: Diese nimmt jede Buchhandlung oder der Verlag entgegen. Springer Customer Service Center GmbH, Tiergartenstraße 15, Heidelberg, Deutschland, Tel.: (Mo. Fr Uhr bis Uhr), Fax , J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2017; 10 (2) A7

32 Toujeo Die nächste Generation von Insulin glargin Geringeres HypoglykämieRisiko vs. Lantus bei Typ-2-Diabetespatienten von Anfang an1,2,3 Stabileres Wirkprofil vs. Lantus über 24 Stunden hinaus an Typ-1Diabetespatienten gezeigt4,5 SAAT.TJO b(1) Fachkurzinformation siehe Seite A6 RCT-Langzeitdaten zur CV-Sicherheit von Insulin glargin 100 E/ml bei Typ-2-Diabetespatienten5,6 DIE NEUE GENERATION INSULIN GLARGIN VON DEN MACHERN VON LANTUS 1 EDITION 1: Riddle MC et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:835-42; 2 EDITION 2: Yki-Järvinen H et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:1142-9; 3 Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:859-67; 4 Bergenstal RM et al. Diabetes Technol Ther 2015;17:A16 A17; 5 Toujeo Fachinformation Stand der Information September 2016; 6 The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:319-28; Studie durchgeführt mit Lantus bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gestörter Nüchternglukose (IFG) oder verminderter Glukosetoleranz (IGT) (12% der Patienten) oder einem Typ-2-Diabetes, der mit 1 OAD behandelt wurde (88% der Patienten); Toujeo ist nicht zur Behandlung bei Prädiabetes zugelassen;

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