Innovatives Moleküldesign und schnelle Wirksamkeit

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1 Hintergrundtext Anti-TNF Certolizumab Pegol zur Behandlung von RA Innovatives Moleküldesign und schnelle Wirksamkeit Die Behandlungsmöglichkeiten bei Rheumatoider Arthritis (RA) entwickeln sich stetig weiter: Im Oktober 2009 wurde mit Certolizumab Pegol das erste und bislang einzige PEGylierte, Fc-freie anti-tnf (Tumornekrosefaktor) von der Europäischen Zulassungsbehörde EMA zur Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven RA bei erwachsenen Patienten zugelassen. Unter Certolizumab Pegol hat sich in Studien ein schnelles Ansprechen innerhalb von 12 Wochen gezeigt, welches sich als prädiktiv für ein langfristig gutes Therapie- Outcome erwiesen hat. Dies kann zu einer zuverlässigen Entscheidung über die Fortführung der Therapie beitragen, wie in den EULAR-Empfehlungen gefordert. Seit einigen Jahren wird das Therapiespektrum bei Rheumatoider Arthritis durch den Einsatz therapeutischer monoklonaler Antikörper (monoclonal antibodies, MAB) erweitert. Diese zu den Biologika gehörenden Wirkstoffe greifen maßgeschneidert in die Entzündungskaskade ein: Sie setzen z.b. an T-Zellen, Interleukin- Rezeptoren und dem TNF-alpha an. 1 Eine Überproduktion von TNF-alpha ist Teil der inflammatorischen Reaktion bei Autoimmunerkrankungen wie RA. Die Hemmung von TNF-alpha kann daher helfen, die assoziierte Entzündung zu vermindern. In der Gruppe der TNF-alpha-Inhibitoren wurde im Oktober 2009 mit Certolizumab Pegol (Cimzia ) ein anti-tnf mit besonderem Moleküldesign zur Behandlung der mittelschweren bis schweren RA bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Methotrexat (MTX) von der EMA zugelassen, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDS]) einschließlich MTX ungenügend war. PRESSEKONTAKT UCB Pharma GmbH Dr. Arne Botta Senior Product Manager Immunology Arne.Botta@ucb.com Tel / UCB Pharma GmbH Angelika Dreßen Communications Manager Angelika.Dressen@ucb.com Tel / Haas & Health Partner Public Relations GmbH Arne Bendixen Bendixen@haas-health.de Tel /

2 Molekülentwicklung: Von MAB zu Fab Certolizumab Pegol unterscheidet sich von anderen TNF-alpha-Inhibitoren: Bei dem Molekül wurde die Fc-Region entfernt. Diese führte in vitro zum programmierten Zelltod (Apoptose) von den Immunzellen Mono- und Lymphozyten, zu Komplementaktivierung und antikörperabhängiger T-Zell-vermittelter Schädigung von Zellen (Zytotoxizität). 2 Nach Entfernung der Fc-Region bleiben die antigenbindenden Fragmente (Fab) des Antikörpers übrig. Certolizumab Pegol besteht aus einem Fab -Fragment, das PEGyliert wird: Das Molekül PEG (PolyEthylenGlycol) wird mit dem Fab -Fragment verbunden, was zu einer verlängerten Halbwertszeit des Wirkstoffes führt. Das spätere Medikament muss nur alle 2 Wochen verabreicht werden. Zudem ist es durch die Verbindung der Moleküle stabiler gegen temperaturbedingte und mechanische Einflüsse. Es ist besser löslich in wässrigen Flüssigkeiten und kann auch subkutan verabreicht werden. 2 RAPID-Studien: Schnelles Ansprechen mit langfristig gutem Therapieerfolg Certolizumab Pegol wurde im Rahmen von RAPID 1 und 2, zwei internationalen, multizentrischen und plazebokontrollierten Phase-III-Studien, hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit untersucht. Insgesamt waren mehr als Patienten in den Studien eingeschlossen. Die Patienten erhielten über 52 (RAPID 1) beziehungsweise 24 Wochen (RAPID 2) MTX in Kombination mit einem von zwei möglichen Dosierungsregimen von Certolizumab Pegol (400 mg bei Baseline und in den Wochen 2 und 4; danach 200 mg oder 400 mg alle zwei Wochen * ) oder Plazebo. 3, 4 In beiden Studien zeigte sich unter Certolizumab Pegol in Verbindung mit MTX bereits in Woche 1 eine rasche und signifikante Reduktion der Symptome: Bei etwa einem Viertel (22,9%) der behandelten Patienten in der RAPID 1-Studie lag ein ACR20- Ansprechen zu diesem Zeitpunkt vor. Nach zwei Wochen war auch der Unterschied im ACR50 signifikant. Dass diejenigen Patienten mit schnellem Ansprechen auch langfristig stärker von der Therapie profitieren und einen besseren Erfolg erzielen konnten, zeigten Daten einer post-hoc-analyse nach 52 Wochen. 5 Im Vergleich zu Woche-12-Respondern erreichten fast doppelt so viele Woche-6-Responder einen ACR50 und ACR70 nach einem Jahr. Dieses schnelle Ansprechen unter Certolizumab Pegol hat sich als prädiktiv für ein langfristig gutes Therapie-Outcome erwiesen. Für das anti-tnf zeigten Daten aus einer offenen Folgestudie zu RAPID 2 auch eine langfristig anhaltende Wirksamkeit über drei Jahre: Wenn Patienten einen ACR20/50 oder ACR70 erreichten, so blieb dieses Ansprechen bei den meisten über 148 * In der EU ist die Dosierung mit 200 mg Certolizumab Pegol alle zwei Wochen nach 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 zugelassen. Patienten mit DAS28-Verbesserung von 1,2 in Woche 6 bzw. in Woche 12. In die offene Erweiterungsstudie wurden Patienten aufgenommen, die die RAPID 2-Studie (Plazebo, 200 mg oder 400 mg Certolizumab Pegol jede zweite Woche + MTX) nach 24 Wochen abgeschlossen hatten. In der Erweiterungsstudie wurden die Patienten eingangs mit 400 mg Certolizumab Pegol alle zwei Wochen + MTX behandelt. Diese Dosis wurde im Laufe der Studie auf 200 mg Certolizumab Pegol alle zwei Wochen + MTX herabgesetzt. Bitte beachten Sie, dass in Deutschland die Dosierung mit 200 mg Certolizumab Pegol alle zwei Wochen nach 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 zugelassen ist. Nach Woche 12

3 Wochen erhalten. 6 Entscheidung über Therapiefortführung nach 12 Wochen möglich Auf Grundlage der RAPID-Daten lässt sich innerhalb von 12 Wochen zuverlässig bestimmen, ob ein Patient weiterhin von der Behandlung mit Certolizumab Pegol profitieren kann oder diese abgebrochen werden sollte: Bei 87% der Patienten, die in der RAPID-1-Studie mit Certolizumab Pegol behandelt wurden, zeigte sich einer post-hoc Analyse zufolge eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität (als DAS28- Verbesserung von 1,2 Punkten) innerhalb von 12 Wochen. 7 Diese Responder profitierten auch langfristig von Certolizumab Pegol. Allerdings hatten die 13% der Patienten, die nach 12 Wochen kein Ansprechen auf Certolizumab Pegol zeigten, nur eine 2%ige Wahrscheinlichkeit, nach einem Jahr eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 3,2) zu erreichen. Die Therapie mit Certolizumab Pegol sollte bei diesen Non- Respondern zu Woche 12 also umgestellt werden. Das in den internationalen EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der RA festgehaltene Tight Control -Konzept schreibt ein engmaschiges Monitoring der Krankheitsaktivität innerhalb von 12 Wochen und im Bedarfsfall eine Anpassung der Therapie vor, wenn sich keine Verbesserung der Krankheitsaktivität durch die gewählte Behandlungsstrategie zeigt. 8 Aufhalten der radiologischen Progression bereits innerhalb von 16 Wochen Zu Studienbeginn und dem jeweiligen Studienende in den RAPID-Studien wurden die Hand- und Fußgelenke der Patienten radiographisch beurteilt. Erstmalig zeigten sich hier bei Patienten unter Behandlung mit einem TNF-alpha-Inhibitor bereits nach 16 Wochen Verbesserungen ihrer radiographischen Daten. Dies konnte bei Patienten beobachtet werden, die ein ACR20 ** -Ansprechen nicht erreichten und in Woche 16 in eine offene Studie wechselten. Trotz der anscheinenden Non-Response wiesen ihre radiographischen Daten ebenfalls bereits in Woche 16 signifikant geringere Veränderungen in den Parametern mtss (modified Total Sharp Score), ES (Erosion Score) und JSN (Joint Space Narrowing) unter Certolizumab Pegol 200 mg und 400 mg in Kombination mit MTX verglichen mit Plazebo auf (p 0,05). 3 Dank Schmerzverringerung gesteigerte Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität Bei Patienten in der RAPID 1-Studie war eine schnelle und klinisch signifikante Verbesserung ihrer körperlichen Funktion sowie Reduktion ihrer Schmerzen und Müdigkeit ab Woche 1 bis hin zu einem Jahr (p<0,001) zu beobachten. 9 In der RAPID ** Der ACR20 Wert ist bei einer Reduktion der Anzahl der empfindlichen/ schmerzhaften und der geschwollenen Gelenke um mindestens 20%, sowie einer mindestens 20%-igen Besserung von 3 aus 5 zusätzlichen ACR-Parametern erreicht. (American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis2002 update. Arthritis & Rheumatism, 2002 Vol. 46, No. 2.) Der mtss beurteilt Röntgenaufnahmen der Hände und Füße hinsichtlich Knochenerosion und Verengung des jeweiligen Gelenkspaltes. Die Dosierung 400 mg Certolizumab Pegol alle zwei Wochen ist als Erhaltungsdosis in der EU nicht zugelassen.

4 2-Studie zeigte sich nach 4 und 24 Wochen unter Certolizumab Pegol ebenfalls eine signifikante Reduktion von Schmerzen im Vergleich zu Plazebo (p<0,001). 4 Dass ein schneller Wirkeintritt auch die Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten positiv beeinflussen kann, zeigten weitere Daten aus RAPID 1: Die mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten gaben nach 12 Wochen eine deutliche Besserung ihrer Lebensqualität und Leistungsfähigkeit an. Die Therapie wirkte sich zudem positiv auf ihre Arbeitsfähigkeit aus: Nach 52 Wochen hatten sie 41,9 volle bezahlte Arbeitstage im Vergleich zu Patienten in der Plazebogruppe gewonnen. 10 Eine gepoolte Analyse der Verträglichkeitsdaten aus den beiden RAPID-Studien wies außerdem auf eine geringe Inzidenz von Schmerzen an der Injektionsstelle (n 3 neue Fälle/100 Patientenjahre) und eine geringe Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen hin. 11 Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten Infektionen (einschließlich Tuberkulose) und Malignitäten (einschließlich Lymphome) auf, wie sie auch bereits in anderen Studien mit TNF-alpha-Inhibitoren beobachtet wurden. 12 Gute Therapieoption bei Rheumatoider Arthritis Mit dem PEGylierten, Fc-freien anti-tnf Certolizumab Pegol steht eine wirksame Therapieoption bei Rheumatoider Arthritis zur Verfügung. Das anti-tnf wies in Studien ein schnelles Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf, was sich als prädiktiv für einen langfristig guten Therapieerfolg erwiesen hat. Außerdem wurde gezeigt, dass Patienten unter Behandlung mit dem anti-tnf von einer gesteigerten Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit profitieren konnten. Die Daten für Certolizumab Pegol bieten zudem die Grundlage für eine zuverlässige Therapieentscheidung nach 12 Wochen: Während die Therapie mit Certolizumab Pegol bei Non-Respondern nicht weitergeführt werden sollte, haben Responder eine viel höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen der Therapieziele Remission oder niedrige Krankheitsaktivität. Eine solche Empfehlung über die Fortführung der Therapie nach 12 Wochen wie mit Certolizumab Pegol ist von anderen Biologika bislang nicht bekannt. Diese Entscheidungsgrundlage kann zur Optimierung des RA-Therapiemanagements beitragen, da Certolizumab Pegol durch diese Empfehlung gute Voraussetzungen für eine First-Line- Therapie bei TNF-alpha-Inhibitor-naiven Patienten bietet. Hinweise für die Herausgeber Über Cimzia Cimzia (Certolizumab Pegol) ist das einzige PEGylierte anti-tnf (Tumornekrosefaktor). Certolizumab Pegol hat eine hohe Affinität für humanes TNF-alpha und neutralisiert die pathophysiologischen Wirkungen von TNF-alpha selektiv. In den vergangenen zehn Jahren hat sich TNF-alpha als ein Hauptziel von Grundlagenforschungen und klinischen Untersuchungen herauskristallisiert. Dieses Zytokin spielt eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der pathologischen Entzündung. Die Überproduktion von TNF-alpha konnte mittlerweile mit einer Reihe von Krankheiten in

5 Verbindung gebracht werden. Die Europäische Zulassungsbehörde EMA hat am im 2009 Certolizumab Pegol in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDS]) einschließlich Methotrexat ungenügend war, zugelassen. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden. Wichtige Verträglichkeitsinformationen finden Sie in der ausführlichen Fachinformation, die unter zum Download zur Verfügung steht. Über UCB UCB, Brüssel, Belgien ( ist ein weltweit tätiges biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Erforschung und Entwicklung von innovativer Medizin und Behandlungsmöglichkeiten in den Bereichen Zentrales Nervensystem, Immun- und Entzündungserkrankungen widmet, um Menschen mit schweren Krankheiten eine bessere Lebensqualität zu ermöglichen. UCB erreichte 2012 ein Umsatzvolumen von 3,4 Mrd. und beschäftigt mehr als Mitarbeiter in über 40 Ländern. UCB wird an der Euronext Börse in Brüssel gehandelt. Diese Presseerklärung enthält Annahmen, Erwartungen und Prognosen zur zukünftigen Entwicklung der Branche, des rechtlichen und wirtschaftlichen Rahmens und des Unternehmens. Diese Annahmen, Erwartungen und Prognosen sind unsicher und unterliegen jederzeit einem Änderungsrisiko. Dies kann zur Folge haben, dass zukünftige Berichte und Fakten des Unternehmens wesentlich von den hier skizzierten Aussichten abweichen. Das Unternehmen übernimmt keinerlei Verantwortung für die Aktualisierung derartiger Annahmen, Erwartungen und Prognosen zur zukünftigen Entwicklung der Branche, des rechtlichen und wirtschaftlichen Rahmens und des Unternehmens. 1 Schneider M et al. Interdisziplinäre Leitlinie, Management der frühen Rheumatoiden Arthritis. 2. überarbeitete Auflage. Steinkopff Darmstadt Weir N et al. A new generation of high-affinity humanized PEGylated Fab fragment anti-tumor necrosis factor-α monoclonal antibodies. Therapy 2006;3(4): Keystone E et al. Certolizumab Pegol plus Methotrexate is significantly more effective than Placebo plus Methotrexate in active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58: Smolen J et al. Efficacy and safety of Certolizumab Pegol plus Methotrexate in active Rheumatoid Arthritis: the RAPID 2 Study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68: Keystone E et al. A more rapid clinical response following Certolizumab Pegol treatment is associated with better 52- week outcomes in patients with Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl.3): Smolen J et al. Efficacy and safety of Certolizumab Pegol plus Methotrexate in patients with Rheumatoid Arthritis: 3- year-data from the RAPID 2 Study. Eular 2010, poster SAT van der Heijde et al., Journal of Rheumatology 2012; 39:7; doi: /jrheum , epub ahead of print 8 Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6): Strand V et al. Rapid and sustained improvements in health-related quality of life, fatigue and other patient-reported outcomes in Rheumatoid Arthritis patients treated with Certolizumab Pegol plus Methotrexate over 1 year: Results from the RAPID 1 randomised controlled trial. Arthritis Research & Therapy 2009;11:R170, Kavanaugh A et al. Effect of Certolizumab Pegol with Methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2009;61: Mease P. Certolizumab Pegol in the treatment of Rheumatoid Arthritis: A comprehensive review of its clinical efficacy and safety. Rheumatology 2011;50:

6 12 Van Vollenhoven R et al. Safety update on Certolizumab Pegol in patients with active Rheumatoid Arthritis. Rheumatology 2010 British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology, 2010 Birmingham UK, poster 182.