ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CORVATON 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Molsidomin. Ein Milliliter Lösung enthält 2 mg Molsidomin. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Linksherzinsuffizienz, unter anderem beim akuten Myokardinfarkt. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Medikament nur für den Einsatz im Krankenhaus. Erwachsene: Corvaton 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die intravenöse Anwendung bestimmt. Die intravenöse Anwendung von Corvaton fordert eine ständige hämodynamische Überwachung (z.b. mittels eines Rechtsherzkatheters). Folgendes Dosierungsschema gilt nur als Hinweis und soll dem individuellen hämodynamischen Zustand und dessen Verlauf während der Behandlung angepasst werden. Bei einer Herzinsuffizienz und einem Myokardinfarkt, der durch eine Herzinsuffizienz kompliziert wird, wird empfohlen, die Behandlung mit einer Bolusinjektion von 4 mg Molsidomin zu beginnen. Anschließend soll eine Dauerinfusion von 12 bis 24 mg Molsidomin auf 24 Stunden angelegt werden. Die Dosierung soll in Abhängigkeit der Senkung des Füllungsdrucks und in Abhängigkeit des Pulmonalarterienverschlussdrucks angepasst werden. Letzterer soll auf 14 bis 16 mmhg gesenkt und nachfolgend auf diesem Wert konstant gehalten werden. Der systolische arterielle Blutdruck soll auf oder über 100 mmhg gehalten werden. Wenn der Pulmonalarterienverschlussdruck niedriger als 12 mmhg oder wenn der systolische arterielle Blutdruck niedriger als 100 mmhg ist, soll das Infusionszeitvolumen reduziert werden. Wenn der Pulmonalarterienverschlussdruck niedriger als 8 bis 10 mmhg ist oder der systolische arterielle Blutdruck unter 80 mmhg senkt, soll die Anwendung von Molsidomin unterbrochen werden. Wenn diese Maßnahme nicht ausreicht, um den arteriellen Blutdruck auf das erforderliche Niveau zu bringen, sollen Plasmaexpander verwendet werden. Kinder: 1
Die oben erwähnten Dosierungen gelten nur für Erwachsene; die pädiatrische Anwendung wurde nicht untersucht. Ältere Patienten oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik des Moleküls ändert sich im Falle einer Niereninsuffizienz oder bei älteren Patienten nahezu nicht. Im Allgemeinen ist also eine Anpassung der Posologie bei diesen Patienten nicht notwendig. Patienten mit einer Leberinsuffizienz: Die Posologie soll bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz entsprechend angepasst werden; sie kann somit niedriger als bei Patienten mit einer normalen Leberfunktion sein. 4.3 Gegenanzeigen Corvaton 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht angewendet werden: - bei Überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Präparates, - bei akuten Kreislaufstörungen (z.b. Kardiogenem Schock), - bei starker Hypotonie, - bei einer Senkung des Füllungsdrucks des Herzen, - bei Schwangerschaft und beim Stillen. Gleichzeitige Anwendung von einem Nitrat oder einem Stickstoffmonoxidspender und von Mitteln, die für die Dysfunktion der Erektion (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) angewendet werden, ist wegen des Risikos einer starken Blutdrucksenkung kontraindiziert, infolge der Verstärkung der pharmakologischen Wirkung des Nitrats oder des Stickstoffmonoxidspenders. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In der akuten Phase eines Myokardinfarkts ist Molsidomin nur nach Kreislaufstabilisation zu verwenden. Die Anwendung von Molsidomin fordert ein engmaschiges Monitoring der hämodynamischen Parameter. Bei einer Beeinträchtigung der Leberfunktion soll die Dosierung entsprechend angepasst werden; die Dosierung kann niedriger als bei einer normalen Leberfunktion sein. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Gleichzeitige Anwendung von einem Nitroderivat oder einem Stickstoffmonoxidspender und von Mitteln, die für die Dysfunktion der Erektion (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) angewendet werden, ist wegen des Risikos einer starken Blutdrucksenkung kontraindiziert, infolge der Verstärkung der pharmakologischen Wirkung des Nitroderivats oder des Stickstoffmonoxidspenders. Von der gleichzeitigen Anwendung von Corvaton mit Nitroderivaten wird abgeraten. Diese Kombination hat keine Vorteile und kann wegen der blutdrucksenkenden Nebeneffekte dieser Stoffe gefährlich sein. Trotzdem ist bei einem akuten Angina-pectoris-Anfall eine sublinguale Anwendung von Nitroderivaten erlaubt. Corvaton hat keine Wechselwirkungen mit den meisten Herz- und Kreislaufmedikamenten. Es darf zusammen mit ß-Blockern, Kalziumantagonisten, Blutdruckmitteln wie harntreibenden Medikamenten und Clonidin, oder mit gerinnungshemmenden Medikamenten wie Cumarin-Derivaten angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hypotensiva kann Corvaton deren Wirkung jedoch verstärken. 2
Corvaton wurde Patienten verabreicht, die gleichzeitig mit Diazepam behandelt wurden, ohne dass unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet wurden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Weil bis heutzutage noch keine genügenden Angaben in Bezug auf die Risikolosigkeit von Molsidomin während der Schwangerschaft beim Menschen zur Verfügung stehen, darf es schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Es ist nicht bekannt, ob Molsidomin in die Muttermilch übergeht; wenn eine Behandlung während des Stillens notwendig ist, soll das Stillen unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Trifft nicht zu. 4.8 Nebenwirkungen Am Anfang der Behandlung sind Kopfschmerzen die häufigste Nebenwirkung. Diese Kopfschmerzen vermindern sich oder verschwinden gewöhnlich im Laufe der Behandlung. Ausnahmsweise können ebenfalls andere unerwünschte Wirkungen auftreten.diese Nebenwirkungen sind in der unten stehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet : häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten ( 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). SYSTEMORGANKLASSEN HÄUFIGKEIT NEBENWIRKUNGEN Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Nicht bekannt. Thrombozytopenie. Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten. Anaphylaktischer Schock. Erkrankungen des Nervensystems Häufig. Kopfschmerzen. Gelegentlich. Schwindel. Gefaesserkrankungen Häufig. Hypotension / Orthostatische Hypotension. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt. Schwere symptomatische Hypotension (z.b. mit Kreislaufkollaps und Schock). Selten. Gelegentlich. Gelegentlich. Bronchospasmus. Nausea. Gastrointestinale Erkrankungen. Allergische Hautreaktion. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. 3
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über www.fagg-afmps.be ; E-Mail : adversedrugreactions@fagg-afmps.be anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Da die intravenöse Anwendung von Molsidomin nur im Krankenhaus stattfinden darf, wird eine eventuelle Überdosierung auch im Krankenhaus behandelt werden. Die toxische Dosis beim Menschen ist noch nicht bekannt. Bei der Einnahme supratherapeutischer Dosierungen treten Symptome der Hypotonie in Form von Unwohlsein, Schwindel und Ohnmachtsanfall auf. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel; die Behandlung ist symptomatisch und soll auf den hämodynamischen Parametern basieren. Es sollen positiv-inotrope und/oder gefäßverengende Wirkstoffe oder Plasmaexpander verwendet werden; die zu verwendende Dosierung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: sonstige Vasodilatatoren, die bei Herzleiden angewendet werden. ATC-Code: C01DX12. Pharmakodynamik: Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Molsidomin. Dieser senkt den venösen Tonus und bewirkt ein peripheres venöses Pooling und somit eine Verminderung des venösen Rückstroms. Hierdurch wird die Vorlast vermindert, was sich in einer Abnahme des linksventrikulären Füllungsdrucks, einer Verminderung der myokardialen Wandspannung, und somit einer Senkung des linksventrikulären diastolischen Volumens äußert. Diese Effekte reduzieren den Sauerstoffverbrauch des Myokards. Andererseits erhöht die durch Molsidomin bewirkte Vasodilatation an den Koronararterien die Zufuhr von Sauerstoff ins Myokard, insbesondere an den atheromatösen Läsionen. Wegen der Verminderung der myokardialen Wandspannung gewährleistet Molsidomin eine bessere Umverteilung des Koronarflusses und verbessert es die Perfusion der subendokardialen Gebiete. Molsidomin hat keinen Einfluss auf die Herzkontraktilität. Molsidomin hat anti-aggregierende Eigenschaften. Wirkungsmechanismus: SIN-1A, Derivat von SIN-1 und aktiver Metabolit von Molsidomin, setzt Stickstoffmonoxid (NO) frei. Dies aktiviert unmittelbar die lösliche Guanylatcyclase, die GTP zu zyklischem GMP umsetzt. Die Erhöhung des zyklischen GMP-Spiegels in den vaskulären glatten Muskelzellen und in den Bluttplättchen hat einen vasodilatierenden bzw. anti-aggregierenden Effekt. Diese Effekte sind denen des EDRF ( Endothelium Derived Relaxing Factor ) ähnlich. Molsidomin, Präkursor von SIN-1 und SIN-1A, ist also eine exogene, direkte NO-Quelle. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Molsidomin ist ein Prodrug. Distribution/Biotransformation: Molsidomin wird in der Leber in SIN-1 umgesetzt, das in der Blutbahn schnell und ohne enzymatische Beteiligung in SIN-1A umgewandelt wird. SIN-1 und SIN-1A sind die aktiven Metabolite von Molsidomin. SIN-1A wird dann zum inaktiven SIN-1C abgebaut, mit Freisetzung von NO. 4
Der Freisetzungsmechanismus erfordert keine Beteiligung von Thiolgruppen, was erklären könnte, warum keine Gewöhnung an diesen Prozess auftritt. Molsidomin bindet sich nur geringfügig an Plasma-Eiweiße. Elimination: Die Eliminationshalbwertzeit von unverändertem Molsidomin schwankt zwischen 1 und 2 Stunden nach einer intravenösen Bolusinjektion von 4 mg Molsidomin. Molsidomin und dessen Metabolite werden über den Urin abgegeben: 90% der verabreichten Dosierung findet man in Form von inaktiven Metaboliten im Urin wieder. Im Urin findet man weniger als 2% unveränderten Molsidomins. Es gibt keine Akkumulation bei wiederholter Verabreichung. Pharmakokinetik bei besonderen Patienten: Die Pharmakokinetik des Moleküls ändert sich weder im Falle einer Niereninsuffizienz noch bei älteren Patienten. Die Pharmakokinetik und der Metabolismus ändern sich bei einer Leberinsuffizienz, mit einer Zunahme der Eliminationshalbwertzeit von Molsidomin und SIN-1 und einer Abnahme der Molsidomin-Clearance. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Daten nicht verschafft. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Fälle von Inkompatibilität mit Infusionslösungen sind bisher nicht bekannt (siehe Abschnitt 6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung). 6.3 Dauer der Haltbarkeit Vor der Zubereitung: 3 Jahre. Nach der Infusionszubereitung: siehe Abschnitt 6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern und schützen vor Licht. (siehe Abschnitt 6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung). 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Schachteln mit einer braunen gläsernen 10-ml Ampulle, die jeweils 20 mg Molsidomin enthält. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Folgende Infusionszubereitungen sind 24 Stunden haltbar: physiologische Lösung, 5%ige und 10%ige Glukoselösung. Die Zubereitung erfolgt extemporan; Lösung und Infusionsbesteck sollen vor Licht geschützt werden. Fälle von Inkompatibilität mit anderen Infusionslösungen sind bisher nicht bekannt. 5
7. INHABER DER ZULASSUNG THERABEL PHARMA A.G. Egide Van Ophemstraat 108 1180 Brüssel Belgien 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) BE148312. ART DER ABGABE: Verschreibungspflichtig. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung : 11/07/1989. Datum der letzten Verlängerung der Zulassung : 04/11/2005. 10. STAND DER INFORMATION xx/2014. Datum der Genehmigung: 01/2015 6