nicht festgelegt, vgl. Abschnitt II b der MAK-und BAT-Werte-Liste Spitzenbegrenzung alpha-hydroxytoluol Phenylcarbinol Phenylmethanol Benzoylalkohol

Benzylalkohol Benzylalkohol 1 MAK-Wert nicht festgelegt, vgl. Abschnitt II b der MAK-und BAT-Werte-Liste Spitzenbegrenzung Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung Fruchtschädigende Wirkung Keimzellmutagene Wirkung BAT-Wert Synonyma alpha-hydroxytoluol Phenylcarbinol Phenylmethanol Benzoylalkohol Chemische Bezeichnung Benzylalkohol CAS-Nr. 100-51-6 Formel CH 2 OH C 7 H 8 O Molmasse 108,4 g/mol Schmelzpunkt 15 C (OECD 2004) Siedepunkt bei 1013 hpa 205,3 C (OECD 2004) Dichte bei 22,5 C 1,0442 g/cm 3 (OECD 2004) Dampfdruck bei 20 C 0,13 hpa (OECD 2004) log K OW 1,1 (OECD 2004) Wasserlöslichkeit bei 20 C 40 g/l (OECD 2004) 1 ml/m 3 (ppm) B 4,497 mg/m 3 1 mg/m 3 B 0,222 ml/m 3 (ppm) Die vorliegende Begründung ist teilweise auf der Bewertung von Benzylalkohol im OECD-HPV-Programm (Benzoates Category; OECD 2004) aufgebaut. 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Die primären Wirkungen von Benzylalkohol sind die lokale Anästhesie der Haut und Schleimhäute, die Augenreizung sowie die Beeinträchtigung des Zentralnervensys- MAK, 40. Lieferung, 2006

2 Benzylalkohol tems, die beim Menschen und in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt wurden. Beim Menschen verursacht Benzylalkohol systemisch nach vorliegenden Erfahrungen mit Frühgeborenen eine Depression des Zentralnervensystems, Störungen der Atmung, starke metabolische Azidose, Thrombozytopenie, Nieren- und Leberversagen, Hypotonie und kardiovaskulären Kollaps. Die akute Toxizität beim Tier ist gering. In Untersuchungen mit wiederholter oraler Gabe an Ratten und Mäuse ist ab 200 mg/kg KG und Tag die Körpergewichtszunahme vermindert. Bei 800 mg/kg KG und Tag stehen Effekte am zentralen Nervensystem wie Taumeln, erschwerte Atmung und Lethargie im Vordergrund. Bei Ratten treten zudem bei 800 mg/kg KG und Tag Blutungen um Maul und Nase sowie histologische Schäden in Gehirn, Thymus, Skelettmuskulatur und Nieren auf. Beim Kaninchen wirkt Benzylalkohol in Untersuchungen nach aktuellem Standard nicht hautreizend, in älteren Studien am Tier und beim Menschen wird eine hautreizende Wirkung beschrieben. Es liegen nur sehr wenige Fallberichte über eine beruflich bedingte kontaktallergische Reaktion auf Benzylalkohol vor. Die Ergebnisse der Testung mit Benzylalkohol im Epikutantest beim Menschen zeigen, dass Benzylalkohol eher selten zu einer positiven Reaktion führt. Die Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen deuten allenfalls auf ein gering ausgeprägtes Sensibilisierungspotenzial hin. In vitro wirkt Benzylalkohol nicht mutagen in validen Mutagenitätstests mit Bakterien, verursacht aber in Säugetierzellen mit metabolischer Aktivierung Chromosomenaberrationen. Das Ergebnis eines Tests auf Schwesterchromatid-Austausch ist schwach positiv und das des TK +/ -Mutagenitätstests in vitro positiv bei zytotoxischen Konzentrationen. Der vorliegende Maus-Mikrokerntest in vivo weist nicht auf eine klastogene Aktivität hin. Ein Drosophila-Test auf X-chromosomale rezessive Letalmutationen ist negativ verlaufen. Valide Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen geben keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung von Benzylalkohol. Eine entwicklungstoxische Wirkung von Benzylalkohol in Form eines reduzierten Geburtsgewichtes bei Mäusen wird erst ab 750 mg/kg KG bei starker maternaler Toxizität beobachtet. 2 Wirkungsmechanismus Benzylalkohol hat eine anästhesierende Wirkung. Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. 3 Toxikokinetik und Metabolismus 3.1 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung Beim Menschen erfolgt nach oraler Aufnahme von 1,5 g Benzylalkohol eine schnelle und vermutlich nahezu vollständige Resorption über den Magen-Darm-Trakt. Benzylalkohol wird innerhalb von sechs Stunden metabolisiert zu mindestens 75 8 mit dem Urin ausgeschieden (Clayton und Clayton 1982).

Benzylalkohol 3 Kaninchen, denen 1,0 g Benzylalkohol subkutan verabreicht wurde, schieden mindestens 30 40% der gegebenen Menge metabolisiert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin aus. Nach oraler Gabe von 400 mg/kg KG wurde bei Kaninchen von einer mindestens 65,7%igen Ausscheidung mit dem Urin innerhalb der folgenden sechs Stunden berichtet (Clayton und Clayton 1982). Rhesusaffen wurde 24 Stunden lang unter okklusiven Bedingungen dermal eine acetonischen Lösung von [7-14 C]-Benzylalkohol aufgetragen. Die finite Dosis betrug 4 mg/cm 2. Über die Urinausscheidung der radioaktiven Substanz bzw. deren Metaboliten während der Exposition und vier Tage danach wurde eine dermale Resorption von 80% abgeschätzt (Bronaugh et al. 1990). In einer In-vitro-Untersuchung zur Penetration von Benzylalkohol durch die humane Epidermis ergab sich bei der Applikation von 0,2 ml einer 10 mm wässrig-alkoholischen Lösung (20% Ethylalkohol, 8% Glyzerin, 2% Polyoxyethylen-Oleinalkohol- Ether, 0,1% Methyl-p-hydroxybenzoat) von 14 C-markiertem Benzylalkohol (217 mg) nach 24 Stunden eine Resorption von 33,7% der applizierten Dosis über eine Applikationsfläche von 0,38 cm 2 (Jimbo et al. 1983). In einer weiteren In-vitro-Untersuchung wurde die Penetration von Benzylalkohol sowohl in der Dampfphase als auch als Flüssigkeit durch menschliche Spalthaut (ca. 0,4 mm Dicke) untersucht. Dabei ergab sich beim Einsatz der Reinsubstanz für dampfförmigen Benzylalkohol ein Flux von 0,052 mg/cm 2 und Stunde und für den flüssigen Stoff ein Flux von 0,540 mg/cm 2 und Stunde. Beim Einsatz einer mit Benzylalkohol gesättigten wässrigen Lösung wurde ein Flux von 0,610 mg/cm 2 und Stunde bestimmt. In der Studie wurde auch gezeigt, dass die Flux-Werte von in Toluol und n-heptan gelöstem Benzylalkohol erheblich höher sind als für die Reinsubstanz (Barry et al. 1985). In einem weiteren Modell wurde die Penetration von Benzylalkohol durch menschliche Spalthaut (0,3 mm Dicke) und die Verflüchtigung in Abhängigkeit von der Luftströmung in vitro untersucht. Dabei wurden jeweils 10 ml einer 1%igen 14 C-Benzylalkohol- Lösung in Ethanol auf eine Fläche von 0,79 cm 2 appliziert (127 mg Benzylalkohol/cm 2 Haut). Die nach acht Stunden resultierenden Massenbilanzen betrugen 45,7% verflüchtigte Stoffmenge, 51,9% penetrierte Stoffmenge und 2,4% in der Haut resorbierte Stoffmenge bei einer Luftströmung von 10 ml/minute sowie 84,8% verflüchtigte, 12,3% penetrierte und 0, in der Haut resorbierte Stoffmenge bei einer Luftströmung von 100 ml/minute. Dabei penetrierte mehr als die Hälfte der insgesamt aufgenommenen Menge die Haut innerhalb der ersten Stunde (Saiyasombati und Kasting 2003). Ausgehend von einer gesättigten wässrigen Lösung berechnet sich mit dem Modell von Fiserova-Bergerova et al. (1990) für Benzylalkohol ein dermaler Flux von 0,992 mg/ cm 2 und Stunde und mit dem Modell von Guy und Potts (1993) 0,103 mg/cm 2 und Stunde. Das würde bei einer Exposition von beiden Händen und Vorderarmen (ca. 2000 cm 2 ) einer Gesamtaufnahme von 1983 mg bzw. 206 mg entsprechen. 3.2 Metabolismus Ältere Untersuchungen am Menschen zeigen, dass resorbierter Benzylalkohol im Organismus schnell über Benzaldehyd zu Benzoesäure oxidiert und diese nach Konjugation mit Glycin als Hippursäure über die Niere ausgeschieden wird. Von einer oral MAK, 40. Lieferung, 2006

4 Benzylalkohol R=Na, K, H CH 2 OH CHO COOR CONH CH 2 COOH 80% Benzylalkohol Benzaldehyd <20% Hippursäure CO Glucuronid Benzoylglucuronid Abb. 1. Metabolismus von Benzylalkohol (OECD 2004) aufgenommenen Dosis von 1,5 g Benzylalkohol wurden 75 85 % mit dem Urin als Hippursäure eliminiert (Clayton und Clayton 1982; OECD 2004). Auch bei Ratten und Kaninchen wird Benzylalkohol vollständig zu Benzoesäure oxidiert, anschließend konjugiert und als Hippursäure mit dem Urin ausgeschieden (OECD 2004). Nach Gabe einer oralen Dosis von 0,25 g Benzylalkohol/kg KG an Kaninchen wurden im Urin 2% Benzylalkohol, 74% Hippursäure und 8% Kupfer-reduzierende Metaboliten (wie Glucuronsäure, k. w. A.) nachgewiesen. In einer weiteren Studie wurde nach oraler Gabe von 400 mg/kg KG bei Kaninchen von einer 65,7%igen Ausscheidung als Hippursäure berichtet. Kaninchen, denen 1000 mg Benzylalkohol subkutan verabreicht wurde, schieden 30 40% der gegebenen Menge als Hippursäure aus (Clayton und Clayton 1982). 4 Erfahrungen beim Menschen 4.1 Einmalige Exposition Benzylalkohol zeigte bei akutem oralen oder dermalen Kontakt eine lokal anästhesierende Wirkung (siehe auch Abschnitt 4.3). Zur anästhesierenden Wirkung bei akuter inhalativer Exposition liegen keine Daten vor. Bei vorliegenden Erfahrungen an Frühgeborenen, die intravenös zwei bis 28 Tage lang ca. 99 234 mg/kg KG und Tag einer 0,9%igen Benzylalkohol-Lösung (als Konservierungsstoff in isotonischer Kochsalzlösung) erhielten, wurde eine typische Schnappatmung ( Gasping-Syndrom ) beobachtet. Keine Schnappatmung trat nach Gabe von bis zu 99 mg/kg KG und Tag im vergleichbaren Zeitraum auf (Gershanik et al. 1982). In einer weiteren Studie wird von Atemproblemen nach siebentägiger Aufnahme von 32 105 mg/kg KG und Tag berichtet (Anderson und Andresen 1984). Außerdem verursachte Benzylalkohol bei Frühgeborenen eine Depression des Zentralnervensystems, Störungen der Atmung, starke metabolische Azidose, Thrombozytopenie, Nieren- und Leberversagen, Hypotonie und kardiovaskulären Kollaps (Gershanik et al. 1982;

Benzylalkohol 5 OECD 2004). Die Effekte können nicht direkt auf den Erwachsenen übertragen werden, da den Frühgeborenen die Fähigkeit einer schnellen Metabolisierung und Eliminierung als Hippursäure fehlt (Anderson und Andresen 1984). 4.2 Wiederholte Exposition Bei wiederholter Inhalation von Aerosolen einer Benzylalkohol-Lösung (ca. 18 mg Benzylalkohol, viermal täglich in physiologischer NaCl-Lösung) zur Therapie einer bestehenden Lungenerkrankung entwickelte sich bei einem Patienten eine schwere Bronchitis mit blutigem Auswurf, die offenbar durch Benzylalkohol verursacht wurde (BIBRA 1991). Aufgrund der schon vor der Benzylalkohol-Behandlung bestehenden Lungenerkrankung kann diese Studie nicht zur Bewertung herangezogen werden. In einer nur sekundär zitierten Studie vermuten die Autoren, dass eine längerfristige Exposition gegen Benzylalkohol in Konzentrationen höher als 1 ml/m 3 aufgrund seiner augenreizenden Wirkung nicht tolerabel ist. Es wurde daher ein vorläufiger Grenzwert am Arbeitsplatz von 1 ml/m 3 vorgeschlagen (k.w.a.; Opdyke 1973). Die Daten können nicht geprüft und zur Bewertung herangezogen werden, da das Original nicht mehr verfügbar ist. 4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute In einer älteren, sekundär zitierten Studie wird nach einminütiger Einwirkung von 5000 mg einer 1%igen Benzylalkohol-Lösung im Mund eine leichte Anästhesie, erhöhter Speichelfluss und prickelndes Gefühl berichtet (BIBRA 1991). In einer älteren Studie wird beschrieben, dass eine 1%ige wässrige Benzylalkohol- Lösung auf der Haut oder intradermal injiziert lokal anästhesierend wirkte (k. w. A.; BIBRA 1991; OECD 2004). Aus der selben Untersuchung wurde zitiert, dass eine 1%ige Benzylalkohol-Lösung in physiologischer NaCl-Lösung nach anfänglichen Schmerzen innerhalb von einigen Minuten eine vollständige Anästhesie des menschlichen Auges bewirkte (BIBRA 1991). In einem offenen Epikutan-Test bewirkte iger Benzylalkohol in Vaseline bei sieben von 32 Probanden eine Urticaria (k.w.a.; OECD 2004). Bei 24- oder 48-stündiger okklusiver Applikation von 0,0igem Benzylalkohol in Ethanol oder Salbenbasis wurde eine Hautreizung bei 18 von 614 Probanden beobachtet (Takenaka et al. 1970). Eine 32%ige Benzylalkohol-Lösung in Aceton wirkte nach 48-stündiger okklusiver Applikation bei 50 Probanden nicht hautreizend. In dieser Untersuchung wurden Substanzen als hautreizend bewertet, wenn mindestens 10% der Probanden eine positive Reaktion zeigten (Motoyoshi et al. 1979). 4.4 Allergene Wirkung Hautsensibilisierende Wirkung Es liegen nur wenige Berichte über eine beruflich bedingte Sensibilisierung gegen Benzylalkohol vor. Zwei Parkettleger mit Kontaktekzem der Hände und möglicher- MAK, 40. Lieferung, 2006

6 Benzylalkohol weise aerogen vermitteltem Kontaktekzem am Nacken und im Gesicht reagierten im Epikutantest mit einer jeweils dreifach positiven Reaktion auf Epoxidharz und Benzylalkohol, einer von ihnen auch auf Isophorondiamin (k. w. A.). Beide verwendeten das gleiche Epoxidharzsystem, dessen Härter u.a. Benzylalkohol enthielt (Lodi et al. 1993). Zwei Wochen nach Einführung eines neuen Kühlschmierstoffes traten bei einem 28-jährigen Dreher juckende, fleckige Hautveränderungen an Fingern und Handrücken auf, die sich auf das Gesicht sowie auf Arme, Oberschenkel und Füße ausdehnten. Die Hauterscheinungen bildeten sich während zwei arbeitsfreier Wochen unter systemischer Corticoid-Behandlung zurück, rezidivierten aber zwei Tage nach Wiederaufnahme der Tätigkeit. Der Kühlschmierstoff enthielt ein Geruchskorrigienz mit Mandelaroma. Im Epikutantest reagierte der Patient auf eine ige Zubereitung des Geruchskorrigienz in Vaseline nach 48 und 96 Stunden positiv. Von den Inhaltsstoffen des Geruchskorrigienz war im Epikutantest nur die Komponente, die 80% Benzylalkohol enthielt, getestet als ige Zubereitung in Vaseline, positiv. Weitere positive Reaktionen wurden nach 96 Stunden beobachtet, unter anderem auf folgende Substanzen (jeweils in Vaseline): 1% Benzylalkohol, 2 Perubalsam, Benzylcinnamat (jeweils 2+), 3% Benzylparaben sowie Benzaldehyd (jeweils 1+) (Mitchell und Beck 1988). Häufiger finden sich Mitteilungen über vermutlich allergische Reaktionen auf Benzylalkohol als Bestandteil von topisch angewendeten therapeutischen Präparaten, seltener als Bestandteil von Kosmetika (siehe Tabelle 1). In weiteren Berichten (Jagodzinski et al. 1995; Marren et al. 1992) sind die Testbedingungen und die Epikutantestergebnisse nicht ausreichend dokumentiert. Bei der Epikutantestung mit Benzylalkohol in größeren Kollektiven mit 63 bis 11 373 Patienten fanden sich positive Reaktionen bei 0% bis 2, der getesteten Patienten (siehe Tabelle 2). Vor allem in einigen älteren Untersuchungen wurden relativ hohe Konzentrationen von Benzylalkohol eingesetzt, so dass einige der Befunde möglicherweise als unspezifische Reaktionen zu interpretieren sind. Nicht zu bewerten sind daher weitere nur sehr unvollständig dokumentierte Befunde: von 487 Patienten mit Verdacht auf Kosmetika-Unverträglichkeit reagierten zwei Patienten im Epikutantest auf Benzylalkohol. Die verwendete Testzubereitung und die Zahl der getesteten Patienten ist nicht dokumentiert (Eiermann et al. 1982). In anderen Untersuchungen wurde ohne weitere Angaben über eine positive Reaktion auf Benzylalkohol berichtet: bei zwei von 84 ausgewählten Patienten mit langfristiger Anwendung von Externa (Mosca et al. 1995) sowie bei vier von 242 (1,7%) (Van Joost et al. 1985), bei 1,9% und 2,8% von je 1000 (Testzeiträume: 1976 bis 1979 und 1970 bis 1971) (Schwarz und Gottmann-Lückerath 1981), bei 48 von 5202 (0,9%) (Broeckx et al. 1987) und bei 25 von 8521 (0,3%) (Goossens et al. 1997) untersuchten Patienten sowie bei 0, der Getesteten (k. w. A.; Testkonzentration in Vaseline) (Sugai 1994). Eine 53-jährige Patientin, bei der anamnestische Hinweise auf Sofortreaktionen gegen zahlreiche Medikamente vorlagen, berichtete zwei Stunden nach epikutan okklusiver Applikation einer 1%igen Zubereitung von Benzylalkohol in Vaseline über ein Erythem mit Schwellung im Testareal. Am nächsten Tag war im Testareal eine urtikarielle Reaktion mit einem Durchmesser von 10 cm sichtbar, die sich nach sechs Tagen zurückbildete (Guin und Goodman 2001). Von 19 hautgesunden Kontrollpersonen, 15 Patienten mit Kontaktekzem und 16 Patienten mit Kosmetika-Unverträglichkeit reagierten 15, 7 bzw. 10 im offenen Epikutantest mit einer erythematösen urtikariellen

Benzylalkohol 7 Tab. 1. Fallberichte über allergische Reaktionen auf Benzylalkohol (BA) bzw. BA-haltige Produkte Getestete Personen Konzen- Ergebnis vermutete Ursache/ Literatur tration Bemerkungen (Vehikel) 25-jähriger Patient und 37-jährige Patientin mit akutem Ekzem 1% jeweils 3+ (nach 96 h) BA-haltiges Spray / bei beiden Patienten auch positive Reaktion auf das offen getestete Spray; bei der Patientin außerdem 3fach positive Reaktion auf 2 weitere BA-haltige Zubereitungen; keine Reaktion bei 20 Kontrollpersonen Aguirre et al. 1994 46-jähriger atopischer Patient mit akutem Ekzem am Genital 2+ (nach 48 und 72 h) BA-haltige Zubereitung/ außerdem 1+/2+-Reaktion auf die Zubereitung nach 48 und 72 h; keine Reaktion bei 5 Kontrollpersonen Corazza et al. 1996 44-jährige Patientin mit pruriginösem Erythem im Nacken und im Brustbereich 1% 2+ (nach 72 h) BA-haltiges Lichtschutzmittel; keine Reaktion nach 24 und 48 h; außerdem bei offener Testung nach 15 min urtikarielle Sofortreaktion, die 30 min andauerte Edwards 1981 36- und 43-jährige Patienten mit Parfum-Unverträglichkeit 1% bei beiden ausgeprägte Reaktion (k.w.a.) BA-haltige Parfums/bei beiden keine Reaktion im Scratch-Test und Intrakutantest mit 1% BA in physiologischer NaCl-Lösung Fisher 1975 1 Patientin mit Ulcus cruris 1% (n.a.) positiv (k.w.a.) Patientin mit multiplen Reaktionen auf zahlreiche Alkohole; Reaktion nicht bewertbar, da Relevanz unklar Fregert et al. 1963 7 Patienten mit Sensibilisierung gegen Bufexamac 10% (Ethanol) 3 2+ (nach 72 h) Testzeitraum: 1976 7/1985; bei 2/3 auch positive Reaktion auf Perubalsam und bei 1/3 positive Reaktion auf Paraben-Mix Frosch und Raulin 1987 17- und 42-jähriger Patient mit Sensibilisierung gegen Naftifin 10% 1 2+ (nach 72 h) BA als Lösungsvermittler in einem Antimycoticum; keine Reaktion bei 12 Kontrollpersonen Hoting et al. 1987 43-jähriger Patient mit bullöser Reaktion an den Zehen 0,1% (Wasser) je 3+ nach 24 und 72 h BA-haltiges Antimycoticum zur Behandlung einer interdigitalen Mykose/Patient mit Ulcus cruris; außerdem 3+-Reaktion auf die Creme nach 24, 48 und 96 h sowie den Wirkstoff und mehrere weitere Substanzen Jager et al. 1995 MAK, 40. Lieferung, 2006

8 Benzylalkohol Tab. 1. Fortsetzung Getestete Personen Konzen- Ergebnis vermutete Ursache/ Literatur tration Bemerkungen (Vehikel) 80-jähriger Patient mit pruriginösem Ekzem im Gesicht und an den Händen 1+ (nach 48 h), 2+ (nach 96 h) BA-haltiges Gel zur Behandlung von aktinischer Keratose/ außerdem jeweils 1+ Reaktion auf das Gel; keine Reaktion bei 15 Kontrollpersonen auf das Gel und die Einzelkomponenten Kleyn et al. 2004 20 Patienten mit Dufstoff-Sensibilisierung 3/20 positiv (k.w.a.) keine Angabe zur Relevanz Larsen 1977 46-jährige Patientin mit Stasis dermatitis und pruriginösem Erythem am Bein 3+ (k.w.a.) BA-haltige Corticoid-Zubereitung/außerdem positive Reaktion auf zahlreiche andere (zuvor angewendete) Substanzen (Triamcinolonacetonid, Neomycinsulfat, Methyl- und Propylparaben, Ethylendiamin und Isopropylpalmitat); Testung wurde bereits 15 d nach Diagnosestellung vorgenommen Lazzarini 1982 63-jährige Patientin mit Pruritus im Genitalbereich (n.a., wahrschein lich Vaseline) 2+ (k.w.a.) BA-haltige Corticoid-Zubereitungen/auch positive Reaktion auf einige BA-haltige topisch angewendete Zubereitungen; keine Reaktion bei 18 Kontrollpersonen Li und Gow 1995 39-jährige Patientin mit streuendem pruriginösem Erythem am linken Fuß 1+ (nach 4 d, nicht nach 2 d und 3 d) BA-haltiges Antimycoticum bei Tinea pedis/auch positive Reaktion auf das Präparat; im Anwendungstest 3-fach positive Reaktion auf das Präparat und BA in Vaseline Podda et al. 1999 18-jähriger Patient mit Ekzemschüben an den Händen 0, (Olivenöl) 2+ (nach 24 h), 3+ (nach 48 h) Tätigkeit in der Herstellung von Erfrischungsgetränken; Relevanz konnte nicht ermittelt werden, die Reaktion ist daher nicht bewertbar Schultheiss 1957 46-jährige Patientin mit ödematösem Erythem im Genitalbereich positiv (k.w.a.) Applikation topischer Präparate bei Vulvovaginitis/positive Reaktion auf zahlreiche weitere Substanzen, u. a. Duftstoff-Mix, Perubalsam, Benzylparaben und 2 BA-haltige Präparate Sestini et al. 2004

Benzylalkohol 9 Tab. 1. Fortsetzung Getestete Personen Konzen- Ergebnis vermutete Ursache/ Literatur tration Bemerkungen (Vehikel) 67-jähriger Patient mit Schwellung des Außenohres 1% 2+ (nach 72 h) BA-haltiges Abdruckmaterial für die Herstellung einer Hörhilfe; Sensibilisierung durch BA-haltige Corticoid-Zubereitungen?/ außerdem positive Reaktion auf Perubalsam und zahlreiche (!) Corticoide; keine Sofortreaktion im offenen Test (auch nach Prick) sowie im Pricktest mit 0,9% BA Shaw 1999 46-jährige Patientin mit Beindermatitis 3+ (nach 48 h) 1% BA als Konservierungsmittel in einer 1%igen Zubereitung von Natriumtetradecylsulfat zur Sklerosierung bei Varikose; keine Reaktion auf die Zubereitung Shmunes 1984 41-jährige Patientin mit Tinea pedis (n.a.) 2+ (nach 48 und 72 h) Patientin mit langwierigen Hauterscheinungen trotz Behandlung mit (BA-haltigem) Antimycoticum/außerdem positive Reaktion auf Benzylparaben Shoji 1983 50-jähriger Patient 3+ (nach 48 und 72 h) BA-haltige Antimycotica/ außerdem positive Reaktion auf die BA-haltigen Antimycotica, Perubalsam und Benzylparaben Würbach et al. 1993 Sofortreaktion auf Benzylalkohol in Vaseline, jedoch zeigte keiner im okklusiven Epikutantest eine Spätreaktion (Emmons und Marks 1985). In einigen der vorliegenden Fallberichte (siehe Tabelle 1) wird über gleichzeitige Reaktionen auf Benzylalkohol und Perubalsam sowie in einigen Fällen auch auf Benzylparaben berichtet. Einer älteren Untersuchung zufolge reagierten 19 von 95 Patienten mit einer Sensibilisierung gegen Perubalsam auch positiv auf Benzylalkohol in Vaseline oder 10% Benzylalkohol in Ethanol (Hjorth 1961). Hingegen reagierten in einer neueren Untersuchung nur acht von 102 Patienten mit einer positiven Reaktion auf Perubalsam auch positiv auf Benzylalkohol in Vaseline (davon 1 3+ und 7 2+) (Hausen 2001). Keiner von acht Patienten mit einer positiven Reaktion auf etwa 1% 2- Methylolphenol in Ethanol reagierte im Epikutantest auch auf etwa 0,9% Benzylalkohol in Ethanol (Bruze und Zimerson 1997). Ein Maximierungstest mit 10%igem Benzylalkohol führte bei keinem von 25 Freiwilligen zu einer Sensibilisierung (Opdyke 1973). Außerdem wurde über einige Fälle von Unverträglichkeit gegen Benzylalkohol nach Injektion Benzylalkohol-haltiger Präparate berichtet: Nach periartikulärer Injektion MAK, 40. Lieferung, 2006

10 Benzylalkohol Tab. 2. Berichte über positive Epikutantests mit Benzylalkohol (BA) Getestete Personen Konzen- Ergebnis vermutete Ursache/ Literatur tration Bemerkungen (Vehikel) 457 Patienten mit Kontaktdermatitis (gelbe Vaseline) 1/457 positiv (k.w.a.) Testzeitraum: n. a.; außerdem Addo et al. positive Reaktion bei 1/50 1982 Patienten mit aktinischem Retikuloid und 0/32 Patienten mit polymorpher Lichtdermatose 2028 Patienten 10% (Alkohol) positive Reaktion bei 0,9% (k.w.a.) Testzeitraum: n.a.; positive Reaktion bei 15 von 295 Patienten mit Sensibilisierung durch Medikamente und 2 von 46 Patienten mit Sensibilisierung durch Kosmetika Blondeel 1983 2047 Patienten 1% 5 1+, 7 2+ (nach 72 h) Testzeitraum: 1989 1991; außerdem 11 fragliche und 2 irritative Reaktion; Reaktionsindex: 0,04 Brasch et al. 1993 3394 Patienten 29/3394 positiv (0,8%) (k.w.a.) Testzeitraum: 1984 1991; keine Angabe zur Relevanz Fransway 1991 660 Patienten (Erdnussöl) positive Reaktion bei 0,1% Testzeitraum: n. a. Fregert und Hjorth 1969 63 Patienten 1% 1/63 positiv Testzeitraum: n. a.; nur ausgewählte Patienten mit Verdacht auf Sensibilisierung durch topisch angewendete Zubereitungen getestet George et al. 1990 501 konsekutiv getestete Patienten 10% 0/501 positiv Testzeitraum: 9/1985 12/1985 de Groot et al. 1986 178 Patienten 0/178 positiv Testzeitraum: 1976 1980 Hirano und Yoshikawa 1982 652 Patienten mit Unterschenkelekzem/Ulcus cruris 10% 33/652 positiv (5,0%) (k.w.a.) Testzeitraum: 1977 9/1983; keine Angabe zur Relevanz Kallusky 1985 167 Patienten positive Reaktion bei 1,2% Testzeitraum: n. a.; nur Patienten mit nachgewiesener Sensibilisierung gegen Duftstoffe oder entsprechendem anamnestischen Verdacht getestet; außerdem 3,6% als irritativ bewertete Reaktionen Larsen et al. 1996

Benzylalkohol 11 Tab. 2. Fortsetzung Getestete Personen Konzen- Ergebnis vermutete Ursache/ Literatur tration Bemerkungen (Vehikel) 182 Patienten mit Verdacht auf Kosmetika- Unverträglichkeit 10% positive Reaktion bei 1,6% (k.w.a.) Testzeitraum: 1977 1978; Ablesung nach 48 und 72 h; keine Angabe zur Relevanz Malten et al. 1984 2261 Patienten positive Reaktion bei 1% (k.w.a.) Testzeitraum 1978 1979; im Testzeitraum 1979 1980 keine positive Reaktion bei 1934 Patienten; BA wird als eine der Testsubstanzen aufgeführt, mit denen aufgrund der Ergebnisse weiterhin nicht mehr standardmäßig getestet wurde Mitchell et al. 1982 200 konsekutiv getestete Patienten positive Reaktion bei 1% (k.w.a.) Testzeitraum: n. a. Nethercott 1982 900 2000 Patienten 1% positive Reaktion bei 0,3% Testzeitraum: 7/1975 6/1976 Rudner 1977 4246 Patienten 26/4246 positiv (0,6%) (k.w.a.) Testzeitraum: 1987 1989; keine Angabe zur Relevanz; außerdem 10 fragliche und 1 irritative Reaktion Scheuer et al. 1992 11 373 Patienten 1% 46/11 373 positiv (0,4%) (nach 72 h) Testzeitraum: 1990 1994; außerdem 62 fragliche oder irritative Reaktion; Reaktionsindex: 0,1 Schnuch et al. 1998 244 Patienten mit Verdacht auf Kosmetika-Unverträglichkeit n.a. (wahrscheinlich in Vaseline) 6/244 positiv (2,) (k.w.a.) Testzeitraum: 1997 2000/ 48-stündige Applikation, Ablesung nach 48 und 72 h; keine Angabe zur Relevanz Trattner et al. 2002 eines mit Benzylalkohol konservierten Bethamethason-Präparates trat bei einem 38- jährigen Patienten eine generalisierte Urtikaria auf, mit zunehmender Ausprägung nach intramuskulärer Injektion eines mit Benzylalkohol konservierten Methylprednisolon- Präparates. Intradermale Injektionen der Zubereitungen und einer 1%igen wässrigen Benzylalkohol-Zubereitung führten zu einer positiven Reaktion ( 2 + ). Epikutantest und Pricktest mit Benzylalkohol verliefen bei dem Patienten negativ, wie auch die intradermale Testung der 1%igen wässrigen Benzylalkohol-Zubereitung an zehn Kontrollpersonen (Verecken et al. 1998). Bei einem 38-jährigen Beschäftigten, der vor einer Röntgenuntersuchung zur Überprüfung einer möglichen Silikose eine intravenöse Injektion eines 67 Ga-Präparates erhielt das mit 0,9% Benzylalkohol konserviert war MAK, 40. Lieferung, 2006

12 Benzylalkohol und außerdem Kochsalz und Natriumcitrat enthielt, trat nach zwölf Stunden eine ausgeprägte urtikarielle Reaktion auf. Im Epikutantest zeigte sich keine Reaktion, hingegen aber im Pricktest eine positive Reaktion auf igen Benzylalkohol (Commandeur et al. 1992). Ein 49-jähriger Leukämie-Patient entwickelte mehrfach nach Injektion Benzylalkohol-haltiger Medikamente (Cytarabin, Vincristin, Heparin) makulopapulöse Hautveränderungen im Brustbereich und auf den Armen. Intradermaltests mit 0,9% Benzylalkohol in Wasser waren reproduzierbar positiv, bei einigen Kontrollpersonen aber negativ (Wilson et al. 1986). In zwei Berichten wird über Reaktionen auf intramuskuläre Injektionen von Benzylalkohol-konservierten Vitamin-B 12 -Präparaten bei einer 16-jährigen Patientin (Turvey et al. 2004) und einem 55-jährigen Patienten (Grant et al. 1982) berichtet. Pricktests mit 0,9%igem Benzylalkohol waren in beiden Fällen negativ, während Intradermaltests mit 0,009%igem Benzylalkohol bei der Patientin und mit 0,9%igem Benzylalkohol bei dem Patienten positiv waren. Ein weiterer, älterer Bericht über eine vermutliche Unverträglichkeitsreaktion auf Benzylalkohol nach Injektion einer Benzylalkohol-haltigen Vitamin-B 12 -Zubereitung (Lagerholm et al. 1958) ist nicht nachvollziehbar belegt. Atemwegssensibilisierende Wirkung Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.5 Reproduktionstoxizität Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.6 Genotoxizität Hierzu liegen keine Angaben vor. 4.7 Kanzerogenität Hierzu liegen keine Angaben vor. 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität 5.1.1 Inhalative Aufnahme Die 4-Stunden-LC 50 von Benzylalkohol lag bei Ratten in einer Untersuchung nach OECD-Prüfrichtlinie 403 über 4178 mg/m 3 (ca. 930 ml/m 3 ); die eingesetzte Konzentration wirkte für keines der Tiere letal. Die NOEC betrug 3297 mg/m 3 (ca. 735 ml/m 3 ), bei 4178 mg/m 3 wurden eine verlangsamte Atmung und ein gesträubtes Fell beobachtet. Es traten keine Reizwirkungen auf (Bayer AG 1990 a).

In einer anderen Studie war die letale Konzentration nach vierstündiger Exposition größer als 1100 mg/m 3 (ca. 250 ml/m 3, gesättigte Atmosphäre bei 32 C) und nach achtstündiger Exposition größer als 830 mg/m 3 (ca. 190 ml/m 3, gesättigte Atmosphäre bei 24 C). Als Vergiftungssymptome wurde ein Gewichtsverlust innerhalb der ersten Tage nach der Exposition berichtet. Die Sektion nach zwölf Tagen war ohne Befund (E. I. DuPont De Nemours Inc 1961). In einer nur sekundär zitierten Studie wird berichtet, dass eine sechsstündige Exposition von Ratten gegen eine mit ca. 61 ml Benzylalkohol/m 3 angereicherte Atmosphäre für keines der sechs eingesetzten Tiere letal wirkte (Clayton und Clayton 1982). In einer älteren Untersuchung wirkte die Exposition von Ratten gegen etwa 1000 ml/m 3 nach acht Stunden für drei von sechs Tieren letal (k.w.a.; Smyth et al. 1951). 5.1.2 Orale Aufnahme In einer validen Studie betrug die orale LD 50 von Benzylalkohol bei Ratten 1610 mg/kg KG. Zwei weitere Studien mit Ratten ergaben eine orale LD 50 von 2080 mg/kg KG bzw. 1580 mg/kg KG. Als Vergiftungssymptome wurden ZNS- Depression, Reizbarkeit und Koma berichtet (k. w. A.; OECD 2004). In zwei älteren Untersuchungen betrugen die oralen LD 50 -Werte von Benzylalkohol bei der Ratte 3100 mg/kg KG (k.w.a.; Smyth et al. 1951) und 1230 mg/kg KG (k.w.a.; Opdyke 1973). Die letale orale Dosis bei Ratten wurde in einer weiteren Untersuchung mit 2250 mg/kg KG bestimmt. Subletale Konzentrationen verursachten Unwohlsein und Gewichtsverlust. Aufgrund der schnellen Atmung und des eigenartigen Gangs vermuteten die Autoren eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem (E. I. DuPont De Nemours Inc 1961). Bei Mäusen betrug die orale LD 50 von Benzylalkohol 1400 1600 mg/kg KG, bei Kaninchen 1000 2200 mg/kg KG und in einer Untersuchung an Meerschweinchen 2500 mg/kg KG (BIBRA 1991; Opdyke 1973). 5.1.3 Dermale Aufnahme Benzylalkohol 13 Die dermale LD 50 von Benzylalkohol betrug bei Kaninchen 2000 mg/kg KG und war bei Meerschweinchen kleiner als 5 ml/kg KG (ca. 5200 mg/kg KG; OECD 2004). 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität 5.2.1 Inhalative Aufnahme Sechs männliche Ratten wurden zwei Wochen lang vier Stunden pro Tag gegen 216 270 ml Benzylalkohol/m 3 (im Mittel 248 ml/m 3 ) exponiert. Drei der Tiere wurden zehn Tage lang nachbeobachtet. Keines der Tiere zeigte klinische oder pathologische Befunde. Das Körpergewicht und die Organgewichte (Zahl n.a.) der behandelten Tiere unterschieden sich nicht von denen der sechs Kontrolltiere, die unter den gleichen Bedingungen gehalten wurden. Die Nasen der Tiere wurden nicht histopathologisch untersucht (k. w. A.; E. I. DuPont De Nemours Inc 1961). MAK, 40. Lieferung, 2006

14 Benzylalkohol 5.2.2 Orale Aufnahme In einer validen Studie mit 13-wöchiger Gabe von 50, 100, 200, 400 oder 800 mg Benzylalkohol/kg KG und Tag mittels Schlundsonde an weibliche und männliche F344/N- Ratten zeigten die Tiere der höchsten Dosisgruppe Taumeln, erschwerte Atmung und Lethargie. Zudem hatten sie Blutungen um das Maul und die Nase sowie histologische Schäden in Gehirn, Thymus, Skelettmuskulatur und Nieren. Die relative Körpergewichtszunahme der weiblichen Tiere war ab 200 mg/kg KG und Tag vermindert, die der männlichen Tiere bei 800 mg/kg KG und Tag (OECD 2004). Der NOAEL betrug 100 mg/kg KG und Tag. In einer NTP-Zweijahresstudie (1989) mit Ratten wurden nach Verabreichung von 0, 200 oder 400 mg/kg KG und Tag keine Vergiftungssymptome und keine histopathologischen Befunde beobachtet. Biochemische und hämatologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Der NOAEL betrug 400 mg/kg KG (siehe auch Abschnitt 5.7.2; OECD 2004). Nach 13-wöchiger Gabe von 50, 100, 200, 400 oder 800 mg Benzylalkohol/kg KG und Tag mittels Schlundsonde an weibliche und männliche B6C3F1-Mäuse war ein Taumeln der Tiere das einzige klinische Vergiftungssymptom in der höchsten Dosisgruppe. Die relative Körpergewichtszunahme der weiblichen Tiere war ab 200 mg/kg KG und Tag vermindert, die der männlichen Tiere bei 400 mg/kg KG und Tag (OECD 2004). Der NOAEL betrug 100 mg/kg KG und Tag. In einer NTP-Zweijahresstudie (1989) mit Mäusen wurden nach Verabreichung von 0, 100 oder 200 mg/kg KG und Tag keine Vergiftungssymptome und keine histopathologischen Befunde beobachtet. Biochemische und hämatologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Der NOAEL betrug 200 mg/kg KG (siehe auch Abschnitt 5.7.2; OECD 2004). Diese Daten werden durch weitere subakute Studien mit Ratten und Mäusen bestätigt (E. I. DuPont De Nemours Inc 1961; OECD 2004). 5.2.3 Dermale Aufnahme Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute 5.3.1 Haut Benzylalkohol wirkte in einer Studie nach OECD-Prüfrichtlinie 404 nach vierstündiger semi-okklusiver Einwirkung von 0,5 ml nicht reizend an der Haut von Kaninchen (Bayer AG 1990 b). In einer älteren Studie wird 0,01 ml Benzylalkohol nach 24-stündiger Einwirkung (k. w. A.) als leicht reizend an der Kaninchenhaut beschrieben (Smyth et al. 1951). Nach zweimaliger 24-stündiger okklusiver Einwirkung von jeweils 0,1 g Benzylalkohol wurde an der Kaninchenhaut eine mäßige Reizung beschrieben. Unter den gleichen Bedingungen wurde an der Haut des Meerschweinchens keine Reizung beobachtet (Motoyoshi et al. 1979). An der Haut von Meerschweinchen wirkte eine einmalige Applikation einer 30%igen Lösung nach 24-stündiger offener Einwirkung reizend, eine 10%ige Lösung nicht rei-

zend. Bei wiederholter täglicher Applikation, 21 Tage lang, war eine 3%ige Lösung reizend, eine 1%ige Lösung nicht reizend (k.w.a.; BIBRA 1991). Die einmalige Applikation von 0,1 ml einer 10%igen Lösung war nach 24-stündiger offener Einwirkung nicht reizend an der Haut von Meerschweinchen (Sharp 1978) und eine unverdünnte Lösung wirkte nach 24-stündiger Einwirkung (k. w. A.) reizend (Opdyke 1973). Eine 10%ige wässrige Lösung wirkte nach 24-stündiger okklusiver Applikation stark reizend an der Haut von Mäusen (k.w.a.; BIBRA 1991). 5.3.2 Auge Benzylalkohol 15 Benzylalkohol wirkte in einer Studie nach OECD-Prüfrichtlinie 405 nach Applikation von 100 ml in den Bindehautsack mäßig reizend am Kaninchenauge (Bayer AG 1990 b). In einer älteren unzureichend beschriebenen Studie wird Benzylalkohol nach Applikation von 750 mg als stark reizend am Kaninchenauge beschrieben (k. w. A.; OECD 2004). In zwei weiteren älteren Untersuchungen wirkte unverdünnter Benzylalkohol stark reizend (k. w. A.; Smyth et al. 1951) und eine 4%ige wässrige Benzylalkohol-Lösung nicht reizend am Kaninchenauge (k.w.a.; BIBRA 1991). 5.4 Allergene Wirkung Hautsensibilisierende Wirkung Ein unvollständig dokumentierter Freunds-Complete-Adjuvans-Test (FCA-Test) lieferte ein positives Ergebnis. Die intradermale Induktionsbehandlung erfolgte am 0., 2., 4., 7. und 9. Tag jeweils mit 50% Benzylalkohol (unverdünnte Substanz mit dem gleichen Volumen FCA gemischt) und die epikutan okklusive Auslösebehandlung am 21. und 35. Tag mit einer subirritativen Konzentration in Vaseline (k. w. A.) (Klecak et al. 1977). In einem modifizierten FCA-Test an (wahrscheinlich) 10 weiblichen Pirbright- White-Meerschweinchen zeigte Benzylalkohol nur eine gering ausgeprägte sensibilisierende Wirkung. Die Tiere erhielten zur Induktion am 1., 5. und 9. Tag jeweils sechs intradermale Injektionen von 0,1 bis 0,15 ml einer Zubereitung von 15 mg Benzylalkohol in 8 ml FCA/physiologische Kochsalzlösung (1: 1). Die offene Auslösebehandlung mit 50 ml einer 1%igen und einer 3%igen Zubereitung von Benzylalkohol in Aceton erfolgte 11 Tage später. Die Autoren geben als Ergebnis eine mittlere Reaktionsstärke von 0,5 bzw. 1,0 an, die Zahl der positiv reagierenden Tiere ist nicht angegeben (Hausen et al. 1992, 1995). In modifizierten, nach insgesamt 13 unterschiedlichen Behandlungsprotokollen durchgeführten, Cumulative-Contact-Enhancement-Tests wurden in einigen Versuchen positive Ergebnisse an weiblichen Hartley-Meerschweinchen erzielt. Die Induktionsbehandlung erfolgte dabei epikutan mit 30% Benzylalkohol in Ethanol. Zusätzlich erhielten die Tiere intradermale Injektionen von FCA. Die Auslösebehandlung erfolgte durch offene Applikation von 10%igem Benzylalkohol. Weniger deutlich positive Ergebnisse erzielten die Autoren bei zusätzlicher Injektion von Cyclophosphamid in einigen der nach insgesamt acht unterschiedlichen Behandlungsprotokollen durchgeführten Tests (Kashima et al. 1993 a, b). MAK, 40. Lieferung, 2006

16 Benzylalkohol Für einen unzureichend dokumentierten offenen Epikutantest an weiblichen Himalayan-white-spotted-Meerschweinchen (Induktion mit 30%, Auslösung mit 10%) wurde ein positives Ergebnis angegeben. Nach 21 Tagen der Induktionsapplikation ermittelten die Autoren als minimal irritative Konzentration aber eine Konzentration von lediglich 3% (Klecak et al. 1977). In einer späteren Monographie wird zudem ohne nähere Dokumentation ein negatives Ergebnis aufgeführt (Klecak 1985), so dass der positive Befund nicht zur Bewertung herangezogen werden kann. In einem Optimierungstest erfolgte die Induktionsbehandlung durch intradermale Injektion von 0,1- oder 2%igem Benzylalkohol und die Auslösebehandlung durch intradermale Injektion der gleichen Konzentrationen sowie durch epikutane Applikation der unverdünnten Substanz. Keines der jeweils zwanzig Tiere zeigte bei einer der Auslösebehandlungen eine positive Reaktion (Maurer 1985). Auch für einen unvollständig dokumentierten Maximierungstest wird ein negatives Ergebnis angegeben. Die Induktionsbehandlung erfolgte durch intradermale Applikation von Benzylalkohol und epikutane okklusive Applikation von 2 Benzylalkohol in Vaseline, die Auslösebehandlung mit einer subirritativen Konzentration (k. w. A.) (Klecak et al. 1977). Ein nach dem Standardprotokoll durchgeführter Cumulative-Contact-Enhancement- Test, in dem die epikutane okklusive Induktionsbehandlung mit 30% Benzylalkohol in Ethanol am 0., 2., 7. und 9. Tag erfolgte und in dem die Tiere am 7. Tag eine intradermale Injektion von FCA erhielten, lieferte bei der epikutanen okklusiven Auslösebehandlung am 21. Tag mit 10%igem Benzylalkohol ein negatives Ergebnis (Kashima et al. 1993 a). Durch die zehnmalige intradermale Induktionsbehandlung mit 0,1%igem Benzylalkohol (am 1. Tag 0,05 ml, an den neun folgenden Behandlungstagen jeweils 0,1 ml) konnte in einem Draize-Test kein positives Ergebnis erzielt werden. Die intradermale Auslösebehandlung erfolgte am 35. und 49. Tag mit 0,05 ml 0,1% Benzylalkohol in isotonischer Kochsalzlösung (Klecak et al. 1977). Auch ein weiterer Draize-Test, in dem die intradermale Induktion mit 0,62igem Benzylalkohol und die intradermale Auslösebehandlung mit 0,2igem Benzylalkohol sowie die Auslösebehandlung offen epikutan mit 10%igem Benzylalkohol erfolgte, lieferte ein negatives Ergebnis (Sharp 1978). Atemwegssensibilisierende Wirkung Hierzu liegen keine Angaben vor. 5.5 Reproduktionstoxizität 5.5.1 Fertilität Es liegen keine speziellen Untersuchungen mit Benzylalkohol zur Untersuchung der Wirkung auf die Fertilität vor. In den Zweijahresstudien mit wiederholter oraler Gabe an Ratten und Mäuse (siehe auch Abschnitt 5.7.2) wurden keine Effekte auf die Reproduktionsorgane beobachtet (OECD 2004).

5.5.2 Entwicklungstoxizität Benzylalkohol 17 An jeweils 50 weibliche CD-1-Mäuse wurde mittels Schlundsonde vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag 0 oder 550 mg Benzylalkohol/kg KG und Tag verabreicht. Die Behandlung war für ein Tier, welches ein träges Verhalten, Atemprobleme und sprödes Fell aufwies, letal. Die anderen Muttertiere wiesen keine Vergiftungserscheinungen auf. Die Nachkommen wurden am 3. Tag post partum untersucht (k.w.a.). Es wurde kein Effekt auf den Geburtsindex, die Zahl der lebenden Tiere pro Wurf, die Überlebensrate bis zum 3. Tag post partum oder das Körpergewicht der Nachkommen beobachtet. Der NOAEL für die Entwicklungstoxizität wurde mit 550 mg/kg KG und Tag berichtet (OECD 2004). In einer weiteren Studie wurde an jeweils 50 weibliche CD-1-Mäuse vom 7. bis 14. Trächtigkeitstag 0 oder 750 mg Benzylalkohol/kg KG und Tag mittels Schlundsonde verabreicht. Die Behandlung war für 19 der 50 Mäuse letal. Vergiftungssymptome während der Behandlung waren bucklige Körperhaltung, Zittern, Inaktivität, Erschöpfung, Hypothermie, Ataxie, erschwerte Atmung, geschwollenes oder zyanotisches Abdomen und gesträubtes Fell. Die Symptome waren reversibel. Das Körpergewicht der Muttertiere war am 18. Trächtigkeitstag und am 3. Tag post partum signifikant reduziert im Verhältnis zu den Kontrolltieren, die Körpergewichtszunahme war während des 7. bis 18. Trächtigkeitstags signifikant reduziert. Die Nachkommen wiesen am 1. und 3. Tag post partum ebenfalls ein signifikant reduziertes Körpergewicht sowie mittleres Körpergewicht pro Wurf auf. Der LOAEL der Studie betrug für die maternale Toxizität und für die Entwicklungstoxizität 750 mg/kg KG und Tag (Hardin et al. 1987; OECD 2004). Bei Nachkommen von Mäusen, denen mittels Schlundsonde vom 6. bis 13. Trächtigkeitstags 750 mg Benzylalkohol/kg KG und Tag verabreicht wurde, war das Geburtsgewicht und die Körpergewichtszunahme reduziert (k. w. A.; BIBRA 1991). 5.6 Genotoxizität 5.6.1 In vitro Im Test auf differenzielle Abtötung mit E. coli (Pol A 1 ) war Benzylalkohol mit und ohne Zusatz metabolischer Aktivierung nicht wirksam (Fluck et al. 1976). Benzylalkohol war mutagen in einem unzureichend dokumentierten Mutagenitätstest mit Bacillus subtilis H14 und M45 (Kuroda et al. 1984) und in einem weiteren Test mit Bacillus subtilis H17 und M45 (Yoo 1986). In verschiedenen Mutagenitätstests mit Salmonella typhimurium TA92, TA94, TA98, TA100, TA1535, TA1537 und TA1538 wirkte Benzylalkohol mit und ohne Zusatz von metabolischer Aktivierung in Konzentrationen bis 6666 mg/platte nicht mutagen (Ball et al. 1984; Florin et al. 1980; Ishidate et al. 1984; Milvy und Garro 1976; Mortelmans et al. 1986; NTP 1989). In einem unzureichend dokumentierten Mutagenitätstest mit Escherichia coli WP2 uvra war Benzylalkohol mit und ohne Zusatz von metabolischer Aktivierung in nicht zytotoxischen Konzentrationen (Kuroda et al. 1984) sowie in einer weiteren unzureichend dokumentierten Studie ohne metabolische Aktivierung in nicht zytotoxischen Konzentrationen von bis zu 8000 mg/platte (Yoo 1986) ebenfalls nicht mutagen. MAK, 40. Lieferung, 2006

18 Benzylalkohol Bei Rattenhepatozyten führte 1 10 mm Benzylalkohol nur in der höchsten Konzentration zu DNA-Doppelstrangbrüchen, die mittels alkalischer Elution nachgewiesen wurden. Zytotoxizität wurde nicht beobachtet (Elia et al. 1994; Storer et al. 1996). In CHO-Zellen waren die Ergebnisse eines Tests auf Schwesterchromatid-Austausche in nicht zytotoxischen Konzentrationen mit und ohne Zusatz von metabolischer Aktivierung schwach positiv. Benzylalkohol verursachte einen signifikanten Anstieg von Chromosomenaberrationen in Anwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems, nicht aber ohne metabolische Aktivierung (Anderson et al. 1990). In einem weiteren Chromosomenaberrationstest mit CHL-Zellen, der nur ohne metabolische Aktivierung durchgeführt wurde, zeigte Benzylalkohol bis zur höchsten nicht zytotoxischen Konzentration von 1 mg/ml keinen Effekt (Ishidate et al. 1984, 1988). Im TK +/ -Mutationstest mit L5178Y-Mauslymphomzellen waren die Ergebnisse nicht eindeutig. Benzylalkohol wirkte in zytotoxischen Konzentrationen nur ohne metabolische Aktivierung mutagen. Zwischen großen und kleinen Kolonien wurde nicht unterschieden, so dass dem Ergebnis evtl. auch eine klastogene Wirkung zugrunde liegen könnte (McGregor et al. 1988). 5.6.2 In vivo Somazelltest Benzylalkohol induzierte keine erhöhte Zahl von Mikrokernen in polychromatischen Erythrozyten (PCE) des Knochenmarks der Maus nach intraperitonealer Gabe von bis zu 200 mg/kg KG. Eine zytotoxische Wirkung von Benzylalkohol wurde nicht beobachtet, das Verhältnis von PCE zu normochromatischen Erythrozyten war nicht verändert (Hayashi et al. 1988). Keimzelltest Ein SLRL-Test (sex-linked recessive lethal) mit Drosophila melanogaster auf X-chromosomale rezessive Letalmutationen war nach Gabe vom 5000 mg Benzylalkohol/l mit dem Futter und nach Injektion einer Lösung von 8000 mg/l negativ (Foureman et al. 1994). 5.7 Kanzerogenität 5.7.1 Kurzzeitstudien Ein In-vitro-Zell-Transformations-Test mit Balb/c 3T3-Zellen war ohne Zusatz eines metabolischen Aktivierungssystems positiv (OECD 2004). 5.7.2 Langzeitstudien In einer validen NTP-Zweijahresstudie wurde Benzylalkohol in Konzentrationen von 0, 200 oder 400 mg/kg KG und Tag mittels Schlundsonde 103 Wochen lang an männliche und weibliche F344/N-Ratten verabreicht. Bei den männlichen Tieren wurde ein nicht signifikanter Anstieg der Inzidenz von Vormagen-Hyperplasien beobachtet (Kontrolle 0/48, niedrige Dosis 0/19, hohe Dosis 4/50). Blutungen und Fremdmaterial im

Benzylalkohol 19 Atemtrakt der behandelten und moribunden Tiere wurde von den Autoren mit fehlerhafter Anwendung der Schlundsonde oder Reflux, ausgelöst durch die anästhesierende Wirkung von Benzylalkohol, begründet. Es wurden keine Tumoren beobachtet (OECD 2004). In einer entsprechenden Studie mit B6C3F1-Mäusen wurde den Tieren 0, 100 oder 200 mg/kg KG und Tag verabreicht. Es wurden keine Vergiftungseffekte und keine Tumoren beobachtet (OECD 2004). 5.8 Sonstige Wirkungen In einem In-vivo/In-vitro-Test auf replikative DNA-Synthese hatte Benzylalkohol nach oraler Verabreichung von bis zu 600 mg/kg KG keinen Effekt auf die Hepatozyten männlicher F344-Ratten. Ebenso wurde keine replikative DNA-Synthese nach oraler Verabreichung von bis zu 800 mg/kg KG in Hepatozyten von B6C3F1-Mäusen induziert (OECD 2004). In Inkubationen mit Ratten-Lungen-Mikrosomen war die IC 50 (50%ige Hemmung) von Benzylakohol für Cytochrom P450 (CYP) 4B1 höher als 10 mm und betrug für CYP2B1 2,44 mm und für CYP1A1 7,02 mm (Furman et al. 1998). 6 Bewertung Erfahrungen beim Menschen sowie valide, längerfristige tierexperimentelle Inhalationsstudien, aus denen ein MAK-Wert aufgestellt werden kann, liegen nicht vor. Insbesondere Inhalationsstudien wären jedoch für die Aufstellung eines MAK-Werts nötig, da es sich um einen lokal wirksamen Stoff handelt. Benzylalkohol ist mäßig reizend am Auge. Der NOAEL für die systemische Toxizität liegt für Benzylalkohol bei 100 mg/kg KG und Tag nach 90-tägiger oraler Gabe an Ratten. Ab 200 mg/kg KG wurde eine verringerte KG-Zunahme beobachtet, ab 800 mg/kg KG zentralnervöse Effekte. 100 mg/kg KG würden beim Menschen bei einem Atemvolumen von 10 m 3, einem Körpergewicht von 70 kg und einer Retention von 100% einer Konzentration von 700 mg/m 3 (ca. 155 ml/m 3 ) entsprechen. Mit einer systemischen Toxizität durch Benzylalkohol ist demnach bei dieser Konzentration in der Atemluft nicht zu rechnen. Aus den Daten mit Benzylalkohol selbst kann kein MAK-Wert aufgestellt werden, da Daten zur Bestimmung der Konzentration ohne Reizwirkung fehlen. Zur Ableitung eines möglichen Grenzwertes sollte Folgendes in Betracht gezogen werden: In einer älteren Inhalationsstudie mit männlichen Ratten war 248 ml/m 3 der NOAEL nach 14 Tage langer, täglich vierstündiger Exposition. Der Untersuchungsumfang entspricht jedoch nicht heutigen Anforderungen, insbesondere wurde die Reizwirkung auf den Atemtrakt nicht erfasst. Zum Vergleich kann, wenn auch nur bedingt, 1-Butanol aus der MAK- und BAT-Werte-Liste herangezogen werden. Hinsichtlich der anderen Alkohole fehlen entweder eine Übereinstimmung bzgl. Wirkmechanismus oder Zielorgan oder die Datenlage ist nicht ausreichend. Der MAK-Wert von 1-Butanol beträgt 100 ml/m 3, kritischer Effekt ist die Reizwirkung auf die Augen beim Menschen (siehe Begründung 1-Butanol, 1999). Der log K OW beträgt 0,88 und die Wasserlöslichkeit liegt bei ca. 70 80 g/l. Der log K OW für Benzylalkohol ist mit 1,1 ähnlich, die Wasserlöslichkeit ist MAK, 40. Lieferung, 2006

20 Benzylalkohol etwa halb so hoch. 1-Butanol wirkte in einem Draize-Test stark reizend am Auge (Reizindex 61 von 110) und wurde in einem Test nach OECD-Prüfrichtlinie aufgrund der schnell abklingenden Reizung als nicht reizend bewertet. Benzylalkohol wirkt nach OECD-Prüfrichtlinie 405 mäßig reizend am Kaninchenauge, in zwei weiteren älteren Untersuchungen stark reizend. In einer älteren Untersuchung (Smyth et al. 1951) betrug der Reizindex für 1-Butanol 7 und für Benzylalkohol 8 von maximal 10. Nach den vorliegenden Daten ergibt sich für Benzylalkohol eine Reizwirkung in der gleichen Größenordnung wie bei 1-Butanol. Der Vergleich der reizenden Wirkung von Benzylalkohol und 1-Butanol am Auge reicht jedoch nicht zur Ableitung eines MAK-Wertes, da z. B. das 2-Ethylhexanol, welches ebenfalls mäßig augenreizend wirkt, bei Probanden schon unter 100 ml/m 3 Reizerscheinungen hervorruft (siehe Nachtrag 2-Ethylhexanol, 2005). Die vorliegenden Studien zur Penetration von Benzylalkohol durch die Haut weisen auf eine hohe dermale Aufnahme des Stoffes hin. Aus dem von Barry et al. (1985) gemessenen dermalen Flux für die gesättigte wässrige Lösung errechnet sich für eine einstündige Exposition von beiden Händen und Unterarmen (2000 cm 2 ) eine dermale Aufnahme von 1220 mg. Auf der Basis des NOAEL nach wiederholter oraler Gabe an Ratten (100 mg/kg KG und Tag) lässt sich für einen 70 kg schweren Menschen eine tolerierbare Resorptionsmenge von 7000 mg Benzylalkohol abschätzen. Demzufolge wird trotz der guten Hautgängigkeit von Benzylalkohol keine toxikologisch relevante Dosis über die dermale Route erreicht. Deshalb wird Benzylalkohol nicht mit H markiert. Es liegen nur sehr wenige Fallberichte über eine beruflich bedingte kontaktallergische Reaktion auf Benzylalkohol vor. Mehrere weitere Fallberichte stehen im Zusammenhang mit einer Anwendung Benzylalkohol-haltiger Präparate auf zum Teil geschädigter Haut und sind zur Beurteilung der sensibilisierenden Wirkung des Benzylalkohols auf intakter Haut kaum geeignet. Die Ergebnisse der Testung mit Benzylalkohol im Epikutantest an größeren Kollektiven zeigen, dass Benzylalkohol eher selten zu einer positiven Reaktion führt, trotz der umfangreichen Expositionsmöglichkeiten. Freiwillige konnten durch Benzylalkohol nicht sensibilisiert werden. Die Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen unter Verwendung von Adjuvans sind nicht einheitlich. Die Versuche mit positiven Befunden sind zudem nicht nach Prüfrichtlinien durchgeführt sowie zum Teil nicht ausreichend dokumentiert und daher nicht eindeutig zu bewerten. Sie deuten allenfalls auf ein gering ausgeprägtes Sensibilisierungspotenzial hin. Insgesamt erscheint es daher nicht gerechtfertigt, Benzylalkohol mit Sh zu markieren. Zur Bewertung der atemwegssensibilisierenden Wirkung liegen keine Daten vor, so dass ebenfalls keine Markierung mit Sa erfolgt. Es liegen keine Daten vor, die eine Einstufung in eine der Kategorien für Kanzerogene oder Keimzellmutagene begründen würden. 7 Literatur Addo HA, Ferguson J, Johnson BE, Frain-Bell W (1982) The relationship between exposure to fragrance materials and persistent light reaction in the photosensitivity dermatitis with actinic reticuloid syndrome. Br J Dermatol 107: 261 274 Aguirre A, Oleaga JM, Zabala R, Izu R, Diaz-Perez JL (1994) Allergic contact dermatitis from Reflex spray. Contact Dermatitis 30: 52 53