Meilensteine in der Karriere eines Arzneimittels
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- August Schuler
- vor 6 Jahren
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1 Meilensteine in der Karriere eines Arzneimittels
2 Akute Toxizität - Am Ganztier - Aufnahme: oral, inhalativ, dermal - Bestimmung von: Letalität (LD 50 ) - Hautreizung, Augenreizung - Erste Informationen über betroffene Organe, Wirkmechanismen und Todesursache
3 Mutagenität - Identifikation von Veränderungen der DNA (vererblich) - Dadurch: Identifikation eines möglichen Krebsrisikos - Zwingend vorgeschrieben sind: (i) Mutagenitätstest an Bakterien (ii) Mutagenitätstest an Säugerzellen in vitro (iii) Mutagenitätstest an Säugerzellen in vivo
4 Pharmakokinetik und Metabolismus - Blut- und Gewebekonzentrationen - Pharmakokinetik 1. versus 2. Ordnung - Halbwertszeit (Kumulation?) - Identifikation aller Metabolite - Identifizierung der Ausscheidungswege: Harn versus Kot versus Galle - Im Versuchtier (erst in der Phase 1 klinischen Studie im Menschen)
5 Toxizität bei wiederholter Verabreichung - 28-Tage Test - 90-Tage Test - Ableitung eines NOAEL - Pharmakokinetik 1. versus 2. Ordnung - Änderung der Wirkungsstärke: Sensibilisierung? Toleranz? Neue Wirkungen?
6 Reproduktionstoxizität Zweigenerationenstudie - Bereits den Elterntieren wird die Prüfsubstanz verabreicht - Die Nachkommen werden untersucht auf die Leistung des Fortpflanzungssystems sowie auf Wachstum und Entwicklung - Großer Aufwand; erfordert viele Versuchstiere
7 Chronische Toxizität Monate - Meist in Ratten und Mäusen - In der Regel drei Dosierungen und Kontrollen - In der Regel 20 Tiere je Gruppe - Männchen und Weibchen - Untersucht werden: Allgemeinzustand, Gewicht, Blut, Urin, alle Organe in der Histologie
8 Karzinogenität 2-Jahresstudie - Meist in Ratten und Mäusen - Drei Dosisstufen und eine Kontrollgruppe -Männchen und Weibchen - Meist 50 Tiere je Gruppe - Alle Organe und Gewebe, in denen Krebs entstehen kann, werden aufgearbeitet
9 Die klinischen Prüfungen Das Schema verdeutlicht zugleich den steigenden Zeit- und Mittelaufwand. Die Prüfgänge können je nach Stoffart (Arzneimittel, Pestizid, Nahrungsmittelzusatz u. a. m.) gewisse Abwandlungen erfahren; auch die Einwirkungsart (Aufnahmewege, Häufigkeit, Dauer) kann von Einfluss sein. Die toxikologische Prüfung neuer Stoffe beruht fast ausschließlich auf Untersuchungen an Versuchstieren, aus praktischen Gründen werden meist kleine Nager, wie Ratte und Maus, verwendet.
10 Exkurs: Anwendungsorientierte Mutagenitätsprüfung
11 Standard Testbatterie für Gentoxizität 1. Bakterieller reverser Mutagenitätstest 2. Test mit Säugerzellen auf: a. Chromosomenaberrationen b. Genmutationen 3. In vivo Mutagenitätstest
12 Standard Testbatterie für Gentoxizität 1. Bakterieller reverser Mutagenitätstest 2. Test mit Säugerzellen auf: a. Chromosomenaberrationen b. Genmutationen 3. In vivo Mutagenitätstest Möglichkeit der Umsetzung 1. Ames Test 2. V79 (HGPRT)-Test und Test auf Chromosomenaberrationen z.b. In Lymphozyten oder Mouse lymphoma tk assay (inklusive der Größenbestimmung der Kolonien: kleine Kolonien durch strukturelle oder numerische Chromosomenaberrationen) 3. Micronuklei Chromosomenabrerrationen Im Knochenmark von Mäusen
13 Ames Test Wild type bacterium his G46: 5 -C T C-3 3 -G AG-5 (Leucine) Chemical mutagens Endogenous processes Salmonella typhimurium TA 1535 his G46 5 -C C C-3 3 -G G G-5 (Proline) Formation of colonies on minimal agar No colony formation on minimal agar
14 Ames Test Preincubation assay Plate incorporation assay Test substance S-9 Mix 1 Bacteria Test substance S-9 Mix 1 Bacteria Top agar Incubation for min on a shaking water bath Addition of top agar and plating on petri dishes Incubation for h Plating onto petri dishes immediately after addition of top agar Growth of colonies: each colony indicates a reverse mutation Negative control: only a small number of colonies can be observed that are due to spontaneous mutations Bacteria incubated with a mutagen
15 5-7 days Liver S-9 Administration of substances that induce liver enzymes - Excision of the liver - Homogenisation - Centrifugation at g Sediment Mechanismen falsch positiver Ergebnisse in Ames Test: - der (überwiegend) aktivierende Metabolismus (Phase I) ist massiv induziert - der (überwiegend) inaktivierende Metabolismus (Phase II) ist nicht oder nur schwächer induziert - ggf. wird eine Substanz in der Hepatozyte aktiviert aber unmittelbar zum benachbarten inaktivierenden Enzym weitergereicht; der aktive Metabolit verlässt nicht die Hepatozyte
16 TA98 Revertanten / Platte Ames Test mit Substanz AS-D20 mit und ohne Rattenleber S-9 Mix Mit S-9 Mix Ohne S-9 Mix , Substanz AS-D20 ( µ g/platte) Positive Kontrollen Mit S-9-Mix: Benzo[a]pyren (10µg/Platte): 689 ± 35 2-Aminoanthracen (10 µ g/platte): 4900 ± 168 Ohne S-9-Mix: Benzo[a]pyren-4,5-oxid (1 µ g/platte) 4200 ± 424 N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (10 µ g/platte): 46 ± 7
17 Mutagenität von Substanz AS-20 im Ames Test mit S-9 Mix (Präinkubation) bei Zusatz unterschiedlicher Konzentrationen an Glutathion (GSH) TA98 Revertanten / Platte Substanz AS-20 ( µ g/platte) GSH 0 mm 2,5 mm; 5 mm 10 mm Positive Kontrollen GSH Benzo[a]pyren 2-Amino- (10 µ g/platte) anthracen (10 µ g/platte) 0 mm 438 ± ± mm 252 ± ± 153 2,5 mm 264 ± ± 200 5,0 mm 212 ± ± mm 113 ± ± 58
18 Ames Test (Präinkubation; 1h) mit AS-20 mit 3 aktivierenden Systemen: S-9 Mix, Hepatozytenhomogenat und intakte Hepatozyten der Ratte TA98 Revertanten / Platte S-9 Mix Intakte Hepatozyten Homogenat 0 15, Substanz AS-20 ( µ g/platte) Positive Kontrollen Ben zo[a]pyren 2-Aminoanthracen (10 µ g/platte) (10 µ g/platte) S-9 Mix 461 ± ± 153 Homogenat 457 ± ± 180 Intakte Hepatozyten 103 ± 4, ± 176
19 Die Substanz wurde in die Kanzerogenitätsprüfung gegeben; Ergebnis (2,5 Jahre später nach Investition von ca. 6 Mio EUR): - negativ in Mäusen - negativ in Ratten Fazit: das war nicht zu 100% vorauszusehen; aber: bei erklärbar positivem Ames Test und sonst negativer Testbatterie ist mit großer Wahrscheinlichkeit keine Kanzerogenität aufgrund eines gentoxischen Mechanismus zu befürchten (nicht ausgeschlossen ist selbstverständlich ein nicht-gentoxischer kanzerogener Mechanismus)
20 Standard Testbatterie für Gentoxizität 1. Bakterieller reverser Mutagenitätstest 2. Test mit Säugerzellen auf: a. Chromosomenaberrationen b. Genmutationen 3. In vivo Mutagenitätstest Möglichkeit der Umsetzung 1. Ames Test 2. V79 (HGPRT)-Test und Test auf Chromosomenaberrationen z.b. In Lymphozyten oder Mouse lymphoma tk assay (inklusive der Größenbestimmung der Kolonien: kleine Kolonien durch strukturelle oder numerische Chromosomenaberrationen) 3. Micronuklei Chromosomenabrerrationen Im Knochenmark von Mäusen
21 Anwendungsbeispiele Test Ergebnis 1. Ames Test negativ 2. V79 (HGPRT)-Test negativ Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenabrerrationen im Knochenmark der Maus negativ negativ Weiter mit der Kanzerogenitätsprüfung
22 Anwendungsbeispiele Test Ergebnis 1. Ames Test positiv 2. V79 (HGPRT)-Test positiv Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenaberrationen im Knochenmark der Maus positiv positiv Substanz beerdigen
23 Test Ergebnis 1. Ames Test positiv 2. V79 (HGPRT)-Test negativ Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenaberrationen im Knochenmark der Maus negativ negativ Ein positiver Ames Test ist nicht zwingend das Aus einer Substanz; Falls die anderen Prüfungen negativ sind kann die Substanz ggf. gerettet werden. Ggf. Überprüfung der Relevanz des positiven Ames Tests
24 Test Ergebnis 1. Ames Test schwach positiv 2. V79 (HGPRT)-Test negativ Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenabrerrationen im Knochenmark der Maus negativ negativ - Der Ames Test zeigte nur eine sehr schwache Erhöhung der Revertanten nur mit S-9 - Nur mit dem in Haus frisch hergestellten S-9 - Der Anstieg war nicht konzentrationsabhängig, und nur bei den 3 höchsten Konzentrationen zu beobachten (500, 1580 und 5000 µg/platte); darunter: negativ - Dieser suspekte, schwach positive Befund war allerdings reproduzierbar Was tun??
25 Die Überprüfung der Reinheit ergab für den getesteten Batch einen kleinen Nebenpeak von ca. 0,3 % der Gesamtsubstanz Die Nebensubstanz wurde isoliert und getestet: Ergebnis: - positiv im Ames Test - positiv im V79 Test Das Syntheseverfahren wurde optimiert, bis keine Nebensubstanz mehr nachweisbar war. Alle weiteren Gentoxizitätstests waren negativ. Der Kanzerogenitätsprüfung war ebenfalls negativ.
26 Test Ergebnis 1. Ames Test positiv 2. V79 (HGPRT)-Test negativ Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenabrerrationen im Knochenmark der Maus positiv negativ - Kritische Situation, aber nicht ganz ausgeschlossen, dass die Substanz zu retten ist. Vorgehen: - Widerspruch Ames-Test zu V79-Test klären - Chromosomenaberrationen nur bei toxischen Konzentrationen?
27 Exkurs: Toxizitäts-assoziierten DNA-Schäden Problem der Toxizität bei Tests auf Chromosomenaberrationen, Mikronuklei und DNA- Strangbrüche ( Klastogenität ) Die Guidelines (z.b. ICH) empfehlen toxische Konzentrationen bis zu maximal 80 % Toxizität zu testen (daher initial: range finding test ) Aber: Apoptose und Endonukleasen-Freisetzung können bei toxischen Konzentrationen zu DNA- Brüchen führen und somit Chromosomenaberrationen bzw. Mikronuklei induzieren Diese Toxizitäts-assoziierten DNA-Schäden sind keine Folge von Gentoxizität der Prüfsubstanz In Fall der Toxizitäts-assoziierten DNA-Schäden liegt oft ein Schwellenmechanismus vor
28 Ein gemeines Beispiel Test Ergebnis 1. Ames Test negativ 2. V79 (HGPRT)-Test negativ Test auf Chromosomenaberrationen in Lymphozyten 3. Chromosomenabrerrationen im Knochenmark der Maus Zusätzlich wurde noch ein Test auf Induktion von DNA-Addukten durchgeführt: positiv positiv positiv Kanzerogenität in Mäusen: positiv Kanzerogenität in Ratten: positiv Leber- und Blasentumore, bei sehr hohen Dosierungen Würden Sie diese Substanz gegen leichte Kopfschmerzen nehmen?
29 Die Substanz heißt: Paracetamol Indizien, die den toxikologisch gebildeten Chemiker misstrauisch machen: - hohe, toxische Dosierung - Lebertumore bei Nagern nicht zwingend auf den weniger empfindlichen Menschen übertragbar - Blasentumore: Blasensteinbildung bei hohen Dosen? - Chromosomenaberrationen bei negativem Ames- bzw. V79-Test: toxische Konzentrationen? Problem der Schwelle: Gentoxizität nach Überforderung der Glucuronid-Konjugation Paracetamol Chinonimin DNA-Schädigung Glucuronidierung Sulfatierung Konjugation mit Glutathion
Standarddatenanforderungen für Stoffe, die in den angegebenen Mengen pro Jahr hergestellt oder eingeführt werden:
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