Legalisierung von medizinischem Cannabis

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1 Legalisierung von medizinischem Cannabis Erfahrungen aus Deutschland Dr. Mario Institut für Pharmazeutische Chemie J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main

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3 Botanik Cannabis sativa, indica, (ruderalis) weltweit verbreitet männliche und weibliche Pflanzen bis zu 5 m hoch markante Blätter: Sägeblätter gezahnt, langgestreckte Blattfinger, groß und handförmig große Anzahl verschiedener Varietäten / Sorten (der Gehalt an Inhaltsstoffen schwankt sehr stark) Verwendung Nutzhanf: Fasergewinnung Hanf als Rauschmittel Hanf als Arzneimittel Quelle: Wikipedia

4 Historie I Cannabis ist eine der ältesten Kulturpflanzen Fasern und Samen(-öl) werden früh genutzt (Cannabis sativa) In Indien und im arabischen Raum wird die berauschende Wirkung von Cannabis genutzt (Cannabis indica) Medizinische Interesse ab der Antike (Samenöl) Frühes 19. Jhdt beginn der Blütezeit der medizinischen Anwendung! Als berauschendes Mittel wird Cannabis nicht eingesetzt. Die damals wichtigsten Indikationen waren: Schmerzen (Migräne und Dysmenorrhoe), Pertussis, Asthma, Schlafstörungen und Unruhezustände. Sehr beliebt war Haschisch als Zusatz in äußerlich angewendeten Hühneraugentinkturen.

5 Historie II Bis in die 1920er Jahre wird Cannabis als Arzneimittel noch rege verwendet, dann beginnt der schleichende Abstieg bis zum vollständigen Verschwinden Bis in die 1960er Jahre in Österreich so gut wie unbekannt auch kein wissenschaftliches Interesse In den 1960er Jahren entdeckt die Jugend vornehmlich in den USA Cannabis für sich. Gerauchte Cannabisblüten und andere halluzinogene Drogen gehören zum Lebensstil. Cannabis als Genussmittel gelangt aufgrund verschiedener Bewegungen (z.b. Hippies) und deren Reisefreudigkeit nach Europa 1961 Single Convention on Narcotic Drugs: weitgehendes Verbot von Cannabis 1970er Jahre: Verbot von Cannabis auf Basis des Suchtmittelgesetzes (SMG)

6 Inhaltsstoffe Phytocannabinoide Psychomimetische Cannabinoide (-)-trans-δ 9 -Tetrahydrocannabinol (-)-trans-δ 8 -Tetrahydrocannabinol Methyl-homologe Prophenylhomologe Cannabivarichromen Keine psychomimetische Wirkung isomere (+)-Formen Cannabinol (CBN) potenziert die psychomimetische Wirkung Cannabidiol (CBD) wirkt stimulierenden Effekt entgegen; sedierende Wirkung

7 (-)-trans-δ 9 -Tetrahydrocannabinol (THC) ausgeprägte psychotrope Wirkung Partialagonist an beiden Rezeptortypen, mit einer leichten Präferenz für den CB 1 -Rezeptor THC (=Dronabinol) ist sehr lipophil THC Gehalt in weiblichen Blütenstände variiert von <1% bis 20% in der Droge liegt Tetrahydrocannabinolsäure vor Wirkungen high stimmungssteigernd euphorisch Redseligkeit veränderte Wahrnehmung therapeutisch bedeutend analgetisch antiinflammatorisch antikonvulsiv neuroprotektiv antiemetisch appetitanregend Schneider Arzneidrogen; Spektrum-Akademischer Vlg, Erschienen: 5., Auflage., 2011

8 Cannabidiol (CBD) nicht psychoaktives Terpenphenol aus Cannabis sativa geringe Affinität zu den Cannabinoid-Rezeptoren Stimulation von 5-HT 1A -Rezeptoren Hemmung von TRPV1 Hemmung der Hydrolyse von Anandamid Wirkungen antiemetisch antikonvulsiv neuroprotektiv antiinflammatorisch kein BtM! Orphan-Drug-Status für Dravet-Syndroms und perinatale Asphyxie [PZ Feb 2017 Bussick, Eckert-Lill]

9 Das Endocannabinoid-System Das ECS wird aktiviert um. zu entspannen Reduktion von Schmerz und Körpertemperatur zu ruhen Reduktion der Bewegungsaktivität zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung zu schützen Reduktion der neuronalen Aktivität zu essen Gesteigerter Appetit, Verstärkung des Belohnungsverhaltens

10 Das Endocannabinoid-System Cannabinoid-Rezeptoren: CB 1 und CB 2 (evtl. auch noch GPR18, 55 und 119) G i -Protein-gekoppelte Rezeptoren Hemmung der Adenylylcyclasen (AC) CB 1 Rezeptoren vorwiegend im ZNS lokalisiert (daneben auf Leber, Fettgewebe, GI-Trakt, Sklettmuskelzellen) CB 2 Rezeptoren vorwiegend in Immunzellen (T-Zellen, Makrophagen) Anandamid Arachidonoylglycerol

11 Aktivierung von CB 1 -Rezeptoren Retrograde Transmission Postsynaptische Freisetzung der Endocannabinoide und Aktivierung des präsynaptischen CB 1 - Rezeptors Ca 2+ -Kanäle bleiben geschlossen K + -Kanäle werden geöffnet Erregbarkeit verschiedener Neuronen wird verringert Höllein L. Pharmakon 2016; 3:

12 Verteilung von CB-Rezeptoren CB 1 - Rezeptoren Cerebellum Bewegung Basalganglien Bewegung Cortex Kognitive Funktionen Hypothalamus Appetit Medulla Erbrechen, Übelkeit, CTZ Hippocampus Erinnerung, Stress Rückenmark Schmerz

13 Klinische Wirksamkeit denkbare Indikationen für natürliche und/oder synthetische Cannabinoide: Chronischer Schmerz Spasmen bei multipler Sklerose (und Paraplegie) Chemotherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) Appetitsteigerung bei HIV/AIDS Epilepsien Angststörungen Schlafstörungen Tourette-Syndrom ADHS Depressionen Psychosen Glaukom Evidenz - mäßig Evidenz - niedrig Evidenz - belegt Möglich; kaum Evidenz Möglich; kaum Evidenz Möglich; kaum Evidenz Möglich; kaum Evidenz Keine Wirksamkeit Keine Wirksamkeit Keine Wirksamkeit Evidenz - belegt Evidenz - belegt

14 Klinische Wirksamkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Sehr häufig: Müdigkeit und Schwindel Häufig: reduzierter/erhöhter Appetit, Depression, Desorientierung, Euphorie, Konfusion, paranoide Reaktionen, Gleichgewichts-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen,. Seltenere UAW: Halluzinationen, Herzrasen, Bluthochdruck, starkes Schwitzen Kinder und Jugendliche: Negative Beeinflussung der Hirnentwicklung möglich/wahrscheinlich. Langfristige Behandlung für diese Patienten-Gruppe schwer denkbar.

15 Cannabis: pharmazeutische Betrachtung Änderungen Deutschland Februar 2017 Genussmittel Cannabis Therapeutische Zwecke Cannabis-Zubereitungen (Extrakt) wirksamkeitsbestimmende Reinsubstanzen Cannabis ( Droge ) mehr als 1000 Sondergenehmigungen zur Selbsttherapie mit Cannabis

16 Cannabis: pharmazeutische Betrachtung zum Vergleich: Änderungen Digitalis Digitalis- Droge Digitalis- Extrakt Digitoxin Cannabis Cannabis ( Droge ) Cannabis-Zubereitungen (Extrakt) Therapeutische Zwecke wirksamkeitsbestimmende (Rein)-Substanzen

17 Neuerungen

18 Erstattung Verschreibung Erstattung geregelt durch 31 SGB V nicht an Indikation geknüpft andere Therapieoption ist nicht vorhanden oder kontraindiziert Aussicht auf Besserung des Krankheitsverlaufs oder Symptomatik Genehmigung der Krankenkasse vor Beginn der Therapie notwendig Antrag wird vom Arzt/Patient gestellt; Begründung wichtig! Frist: 3 / 5 (bei Mitwirkung des MDK) Wochen, 3 Tage bei SAPV Ablehnung nur in begründeten Ausnahmefällen Prüfpflicht der Apotheke? gilt für Cannabis-Droge, Extrakte, Dronabinol, Nabilon und für Fertigarzneimittel wie Sativex und Canemes, wenn diese off-label eingesetzt werden

19 Anwendung - Übersicht Cannabis (Droge) Cannabis- Zubereitungen (Droge) Wirksamkeitsbestimmende (Rein)-Substanzen Rauchen (Joint) Kalt-Inhalation (Bongs) Kekse Cannabisblüten in Einzeldosen zur Dampfinhalation mit einem standardisierten Dronabinol Äquivalent Tee Extrakt: Nabiximols (Sativex ) THC 25; THC10:CBD10- Extrakt als Rezeptursubstanz von Tilray auf eine definierte Dronabinol-Konzentration Ölige Cannabisölharz- Lösung zum Einnehmen Dronabinol Kapseln, ölige Tropfen als Rezeptur Dronabinol als Marinol (Import) Cannabidiol als ölige Tropfen Nabilon (Canemes ) Aktivierung durch Hitze erforderlich

20 Pharmakokinetik Applikation Dosierung C max Pharmakokinetik Cannabis geraucht vernebelt 1-3 g/tag 162,2 ng/ml 118,6 ng/ml Wirkeintritt: 5-10 min Wirkdauer: 2-4 h Dronabinol (Marinol ) Nabilon (Canemes ) oral (Kapseln) 2,5-5 mg/12 h 1,2-7,9 ng/ml oral (Kapseln) 0,25-2 mg/12 h 2 ng/ml Wirkeintritt: min Wirkdauer: 4-6 h Wirkeintritt: min Wirkdauer: 8-12 h Nabiximols (Sativex ) Oromucosalspray 2,7 mg THC + 2,5 mg CBD pro 100 µl 5,40 ng/ml Wirkeintritt: min Wirkdauer: 2-4 h Oral wird Dronabinol nur sehr langsam aufgenommen. Ölige Formulierungen zeigen deutlich höhere Aufnahmeraten, was bei individuellen Rezepturen berücksichtig werden muss.

21 Rezeptur: Umgang Abfüllen Herstellung DAC-Monografie: Cannabisblüten (entfällt demnächst) => DAB-Monografie Dronabinol Cannabidiol definierter Gehalt THC/CBD

22 Rezepturherstellung NRF-Vorschriften Ölige Dronabinol-Tropfen 25 mg/ml (NRF 22.8) Ölige Cannabidiol-Lösung 50 mg/ml (NRF 22.10) Dronabinol-Kapseln 2,5 mg / 5 mg / 10 mg (NRF 22.7.) Ölige Cannabisölharz-Lösung 25 mg/ml (NRF 22.11) Cannabisblüten zur Inhalation nach Verdampfung (NRF 22.12) Cannabisblüten in Einzeldosen zur Inhalation nach Verdampfen (NRF 22.13) Cannabisblüten zur Teezubereitung (NRF 22.14) Cannabisblüten in Einzeldosen zur Teezubereitung (NRF 22.15) Ethanolische Dronabinol-Lösung 10 mg/ml zur Inhalation (NRF 22.16)

23 Rezepturherstellung Cannabis flos DAB 2017 Lagerung im Kühlschrank entfällt!

24 Cannabis flos Sorten (1/2) Sorte Gehalt THC (in ca. %) Gehalt CBD (in ca. %) Herkunft Bedrocan ca. 22 < 1 Niederlande Bedica ca. 14 < 1 Bedrobinol ca. 13,5 < 1 Bediol ca. 6,3 ca. 8 Bedrolite < 1 ca. 9 Pedanios 22/1 ca. 22 < 1 Pedanios 20/1 ca. 20 < 1 Pedanios 18/1 ca. 18 < 1 Kanada Pedanios 16/1 ca. 16 < 1 Pedanios 14/1 ca. 14 < 1 Pedanios 8/8 ca. 8 ca. 8 Aurora 1/15 < 1 ca. 15 Aurora 1/12 < 1 ca. 12

25 Cannabis flos Sorten (2/2) Sorte Gehalt THC (in ca. %)* Gehalt CBD (in ca. %)* Genetik Red No 4* ca. 24,3 < 0,5 Indica Bakerstreet* ca. 23,4 < 0,5 Indica Red No 2* ca. 20,3 < 0,5 Sativa Herkunft Kanada Orange No 1* ca. 13,6 < 0,5 Indica Penelope* ca. 10,4 7,5 Green No 3* ca. 8,1 ca. 11,7 Hybrid Argyle* ca. 5,4 7 Indica Houndstooth* ca. 20,3 < 0,5 Sativa Princeton* ca. 16,5 < 0,5 Sativa *Gehalt kann variieren

26 Identitätsprüfung Prüfung der Droge wenigstens Identitätsprüfung (wenn deutsches Zertifikat) [DAB ]

27 Identitätsprüfung Organoleptische Prüfung Mikroskopische Prüfung Chloralhydrat-Präparat aufwendig Abb. 4: Schichtenansicht eines Tragblattes: Cystolithenhaarbasis auf der oberen Epidermis (1), obere Epidermis (2), darunterliegendes Palisadenparenchym mit Oxalatdrusen (3), Schraubgefäße im Schwammparenchym (4), untere Epidermis mit viele Drusenhaarbasen (5) (Vergrößerung etwa 100:1). siehe hierzu auch DAC/NRF RP Darmstadt: Merkblatt rechtlicher Status von Medizinal-Cannabis nach Inkrafttreten des Gesetzes zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften [DAB ]

28 Identitätsprüfung Dünnschicht-Chromatografie CBD THCA

29 Identitätsprüfung Alternative Identifizierung nach DAC (NEU!) Vereinfachte Probenaufarbeitung Verringerung der Auftragevolumina => Drogenmenge wurde reduziert Neue Markersubstanzen!

30 Verschreibung Cannabis flos / Cannabinoide Arzt legt Arzneistoff, Applikationsform und Dosierung fest! Höchstmengen für 30 Tage nach 2 Abs 1 BtMVV beachten Cannabisblüten bis zu mg Cannabis-Extrakt bis zu 1000 mg (bezogen auf THC-Gehalt) Dronabinol bis zu 500 mg 9 Abs 1 Nr. 3: Arzneimittelbezeichnung, soweit dadurch eine der nachstehenden Angaben nicht eindeutig bestimmt ist, jeweils zusätzlich Bezeichnung und Gewichtsmenge des enthaltenen Betäubungsmittels je Packungseinheit, bei abgeteilten Zubereitungen je abgeteilter Form, Darreichungsform reicht nicht! Angabe von Sorte oder THC / CBD-Gehalt ist notwendig (theoretisch) auch mehrere Sorten parallel denkbar

31 Verschreibung Cannabis flos Cannabisblüten Bediol (NRF 22.13) 10x 1 Gramm 1x täglich 1 Gramm mittels Verdampfer inhalieren

32 Cannabisblüten zur Inhalation nach Verdampfung NRF Droge wird als Feinschnitt volumetrisch dosiert keine Einwaagekorrektur vorgesehen Ein Cannabisblüten-Mehrverbrauch bis zu 10 Prozent lässt sich bei der Dokumentation nach Betäubungsmittelgesetz ohne Weiteres als herstellungstechnisch notwendig begründen. Packmittel: Vierkantflasche aus Polyethylen (Mehrdosen) Pulverbriefchen (unbeschichtet!) (Einzeldosen) 1 ml-dosierlöffel dessen lockere, nicht ganz volle Füllung entspricht ca. 100 mg Droge 1,7 ml-dosierlöffel zwei locker, voll gefüllte Dosierlöffel entsprechen etwa 0,5 g Droge

33 Cannabisblüten zur Inhalation nach Verdampfung NRF [ / / DAC/NRF Eschborn]

34 Cannabisblüten zur Inhalation nach Verdampfung NRF Droge wird als Feinschnitt volumetrisch dosiert keine Einwaagekorrektur vorgesehen Ein Cannabisblüten-Mehrverbrauch bis zu 10 Prozent lässt sich bei der Dokumentation nach Betäubungsmittelgesetz ohne Weiteres als herstellungstechnisch notwendig begründen. Packmittel: Vierkantflasche aus Polyethylen (Mehrdosen) Zubereitung: Pulverbriefchen (unbeschichtet!) (Einzeldosen) die Cannabisblüten werden in einer möglichst geschlossenen Kräutermühle fein geschnitten, falls erforderlich, in mehreren Portionen die geschnittene Droge wird gesiebt (2000 μm) Rückstände werden nochmals in die Mühle übergeführt, geschnitten und gesiebt Inprozessprüfung: Siebrückstand ist praktisch nicht vorhanden der Siebdurchgang wird mit einem Kartenblatt oder einem Löffelspatel gemischt Inprozessprüfung: in den fein geschnittenen Cannabisblüten müssen die Drogenfragmente nach Art und Größe gleichmäßig verteilt erscheinen Haltbarkeit Aufbrauchfrist: Kunststoffflasche 2 M Laufzeit: Kunststoffflasche: 2 M

35 Praktisches und Zubehör Mühlen Kräutermühlen: Grinder, Crusher, Crunsher, Weedmaschine, usw. zum Zerkleinern von Kräutern aus Holz, Kunststoff, Metall, usw. Alu Grinder, ca 15 Storz & Bickel Kräutermühle mit extra scharfen vier-kantigen Zähnen für fein gemahlene Kräuter, ca 5 [ WEPA GmbH]

36 Praktisches und Zubehör Mühlen Kräutermühlen: Grinder, Crusher, Crunsher, Weedmaschine, usw. zum Zerkleinern von Kräutern aus Holz, Kunststoff, Metall, usw. Alu Grinder, ca 15 Storz & Bickel Kräutermühle mit extra scharfen vier-kantigen Zähnen für fein gemahlene Kräuter, ca 5 [ WEPA GmbH]

37 Gepulvert oder geschnitten? Abbildungen: Dr. Holger Reimann DAC/NRF Eschborn

38 Hilfsmittel zur Applikation

39 Verschreibung Cannabis flos Cannabisblüten Sorte Bedrocan (NRF 22.15) 30 x 0,25 Gramm 1x tgl. eine Einzeldosis in 0,25 L Wasser 15 min abkochen; Tee nach dem Abseihen trinken Weitere Beispiele unter:

40 Tee-Zubereitung [NRF; Abbildung: DAC/NRF Dr. Holger Reimann]

41 Cannabis in der Praxis Cannabisblüten Rauchen, Kekse backen, Tee kochen, vaporisieren??? Rauchen: Kombination mit Tabak, dabei entstehen toxische Verbrennungsprodukte Kekse: Gleichförmigkeit des Gehalts schwierig zu realisieren Dosierung problematisch Einnahme als Tee: 0,5 g Droge auf 0,5 L Wasser für 15 Min kochen Dronabinol ist schlecht wasserlöslich Zur Aktivierung wird eine Temperatur von ca. 180 C benötigt Geschmack!?! Applikation mittels Verdampfer: max. 100 mg pro Anwendung

42 Abrechnung und Taxation unverarbeitete Cannabis-Blüten: 4 Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV) Sonder-PZN fiktive Preise EK 0,50 g 10,00 Vierkantflasche 1,00 Zwischensumme 11,00 Aufschlag 100% 11,00 + MwSt 4,18 Endsumme 26,18 BtM-Gebühr 2,91 Gesamtsumme 29,09

43 Abrechnung und Taxation Zubereitungen aus Cannabis-Blüten: 5 Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV) Sonder-PZN fiktive Preise EK 0,40 g 10,00 Pulverbriefchen 1,00 Zwischensumme 11,00 Aufschlag 90% 9,90 Arbeitspreis (20 abgeteilte Portionen) 12,00 Festzuschlag 8,35 + MwSt 7,84 Endsumme 49,09 BtM-Gebühr 2,91 Gesamtsumme 52,00

44 Rezepturherstellung Cannabis flos Umgang mit Cannabis-Droge in der Apotheke Lagerung im Kühlschrank (entfällt nach DAB2017!) korrekte Beschriftung: berechnete Prozentgehalt von THC und CBD auf Packung angeben Prüfung der Droge (siehe 6 und 11 ApBetrO) wenigstens Identitätsprüfung (wenn deutsches Zertifikat) Abgabebehältnis, -form der Droge (Umfüllen!) Handhabung der Droge in der Apotheke z.b. Umfüllen (siehe 7 ApBetrO) Herstellungsanweisung, -protokoll, Plausibilität (analog Teeabfüllen) Beschriftung (ApBetrO 14) u.a. Art der Anwendung und Gebrauchsanweisung

45 Inhalt des Patientengesprächs Wurde Cannabis bereits konsumiert: legal oder illegal? Lagerung der Droge / Zubereitung (Kühlschrank!?) Dosierung einhalten: meist sehr individuell, längere Einstellungsphase (Compliance ist extrem wichtig!) Sativex : Einsprühen in die Mundhöhle unterschiedliche Stellen treffen Abstand zum Essen möglichst standardisiert einhalten CAVE: die Aufmerksamkeit kann eingeschränkt sein (Fahrtüchtigkeit und Arbeitsfähigkeit kritisch hinterfragen!), weitere UAWs thematisieren Vorsicht bei parallelem Alkoholkonsum oder Co-Medikationen Dronabinol-Tropfen: nicht in Wasser, sondern eher Löffel bzw. Brot oder Zucker [PZ Feb 2017 Bussick, Eckert-Lill; DAZ Nr. 8/2017, Rausch]

46 Fazit 1. Auch in Bezug auf Cannabis muss sehr genau unterschieden werden, ob pflanzliche Droge, ein Phytopharmakon oder isolierte Pflanzeninhaltsstoffe eingesetzt werden. 2. Der Einsatz von pflanzlicher Droge ist bei aktuellem Stand der Wissenschaft ein Rückschritt nicht zu Letzt aufgrund der Applikation. 3. Die öffentliche Apotheke ist aber sehr gut in der Lage bei Bedarf auch alle qualitätssichernden Maßnahmen zur Abgabe von Medizinal-Cannabis zu leisten. 4. Durch Herstellung von individuellen Rezepturen auf Basis von Cannabis kann eine Apotheke die therapeutische Lücke schließen. 5. Die klinische Datenlage rund um Cannabis und seinen Zubereitungen sind mäßig und uneinheitlich.

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48 Vielen Dank Nehmen Sie die Neuerungen selbstbewusst an! Dr. Mario Goethe-Universität Frankfurt / Main Institut für Pharmazeutische Chemie Dr. Christian Ude ude@pharmchem.uni-frankfurt.de Stern Apotheke Darmstadt Goethe-Universität Frankfurt / Main Institut für Pharmazeutische Chemie Herzlicher Dank an Frau Dr. Michaela Stipsits / Diana Apotheke Güssing