Entresto. Novartis Pharma Schweiz AG. Seite 1. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz AMZV

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1 Entresto Novartis Pharma Schweiz AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoffe: Sacubitril/Valsartan. Entresto enthält einen Salzkomplex der anionischen Formen von Sacubitril und Valsartan, Natriumkationen und Wassermoleküle im molaren Verhältnis 1:1:3:2,5. Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril (weiter zu LBQ657 metabolisiert) und Valsartan. Hilfsstoffe: Excip. pro compr. Obduct. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Entresto 50 mg Filmtabletten zu 50 mg (Sacubitril 24.3 mg/valsartan 25.7 mg): Violett-weisse ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «LZ» auf der anderen Seite. Entresto 100 mg Filmtablette zu 100 mg (Sacubitril 48.6 mg/valsartan 51.4 mg): Blassgelbe ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «L1» auf der anderen Seite. Entresto 200 mg Filmtabletten zu 200 mg (Sacubitril 97.2 mg/valsartan mg): Hellrosa ovaloide bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Rändern, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung «NVR» auf der einen und «L11» auf der anderen Seite. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Entresto ist indiziert zur Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei erwachsenen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV, LVEF 40%). Entresto wird in geeigneter Kombination mit anderen Therapien für Herzinsuffizienz (z.b. Betablocker, Diuretika und Mineralkortikoidantagonisten) anstelle eines ACE-Hemmers oder eines ARBs verabreicht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dosierung/Anwendung Die empfohlene Initialdosis von Entresto ist 100 mg zweimal täglich. Eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die derzeit nicht mit einem ACE (Angiotensin-converting-enzyme)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden, und sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die bislang mit einer niedrigen Dosis dieser Wirkstoffe behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Dosis von Entresto sollte alle 2-4 Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von täglich mg verdoppelt werden. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Entresto ist 200 mg zweimal täglich. Die Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers eingeleitet werden, da bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer das Risiko der Entwicklung eines Angioödemes besteht (siehe «Kontraindikationen»). Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Patienten mit systolischem Blutdruck (systolic blood pressure, SBP) <100 mmhg wurden nicht untersucht, weshalb Entresto bei diesen Patienten mit Vorsicht verwendet werden sollte. Wenn es bei Patienten zu Problemen hinsichtlich der Verträglichkeit kommt (symptomiatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen), wird eine Anpassung von gleichzeitig angewendeter Medikation, eine vorübergehende Dosissenkung oder ein Absetzen von Entresto empfohlen. Art der Anwendung Entresto kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkung»). Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter (egfr ml/min/1,73 m 2) bis mittelschwerer (egfr ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (egfr <30 ml/min/1,73 m 2) wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten. Entresto ist bei Patienten mit egfr <10 ml/min/1.73 m 2 kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Eingeschränkte Leberfunktion Bei der Verabreichung von Entresto an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) ist keine Dosisanpassung erforderlich Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt. Daher wird die Anwendung von Entresto bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkung»). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entresto wurde für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Ältere Patienten (über 65 Jahre) Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe Sacubitril oder Valsartan, oder gegenüber einem der Hilfsstoffe. gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen einer ACE-Hemmer-Therapie verabreicht werden. Bekanntes Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARB. Gleichzeitige Anwendung von Entresto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m 2) (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Schwere Nierenfunktionsstörung mit egfr <10 ml/min/1,73 m 2 aufgrund mangelnder Daten. Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Entresto darf aufgrund des Angioödem-Risikos nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Bei einem Absetzen von Entresto darf eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit direkten Renin-Hemmern wie Aliskiren wird nicht empfohlen. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Entresto darf bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m 2) nicht zusammen mit Aliskiren verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Arterielle Hypotonie Fälle von symptomatischer Hypotonie wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen klinischer Studien mit Entresto behandelt wurden; insbesondere bei Patienten im Alter 65 Jahren, bei Patienten mit einer Nierenerkrankung und bei Patienten mit niedrigem SBP (<112 mmhg).berichte über Hypotonie als unerwünschtes Erreignis traten häufiger mit Entresto (17.6%) als mit Enalapril (12.0%) auf. Bei Beginn einer Therapie mit Entresto oder während einer Dosisanpassung sollte der Blutdruck in angemessenen Intervallen, in Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis, überwacht werden. Bei Auftreten von Hypotonie wird eine vorübergehende Dosissenkung oder ein vorübergehendes Absetzen von Entresto empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Diuretika, gleichzeitig angewendeten Blutdrucksenkern und eine Behandlung anderer Ursachen für die Hypotonie (z.b. Hypovolämie) sollten in Betracht gezogen werden. In der Regel ist ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung nicht erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Seite 1

2 Hypotonie ist bei einer Volumendepletion des Patienten, z.b. durch eine Behandlung mit Diuretika, eingeschränkte Salzaufnahme mit der Nahrung, Diarrhoe oder Erbrechen, erhöht. Eine Natrium- und/oder Volumendepletion ist vor Einleitung einer Behandlung mit Entresto zu korrigieren. Eingeschränkte Nierenfunktion Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen gering, und ein damit in Zusammenhang stehendes Absetzen der Behandlung wurde bei Patienten unter Entresto weniger häufig (0,65%) beobachtet als unter Enalapril (1,28%). Eine Dosissenkung von Entresto sollte bei Patienten mit einem klinisch signifikanten Rückgang der Nierenfunktion erwogen werden. Bei der Anwendung von Entresto bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (egfr <30 ml/min/1,73 m 2) ist mit Vorsicht vorzugehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Entresto ist kontraindiziert bei egfr <10 ml/min/1.73 m 2 (siehe «Kontraindikationen»). Hyperkaliämie Wie bei allen Wirkstoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Anwendung von Entresto mit einem erhöhten Hyperkaliämie- Risiko einhergehen. In der Studie PARADIGM-HF war die Inzidenz klinisch relevanter Hyperkaliämien, welche zu einem Absetzen der Behandlung führten, gering (0,26% der Patienten unter Entresto im Vergleich zu 0,35% der Patienten unter Enalapril). Hyperkaliämien >5,5 mmo/l traten bei je ca. 16% der Patienten unter Entresto resp. unter Enalapril auf. Mit Hyperkaliämien assozierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekanntermassen den Kaliumspiegel erhöhen (z.b. kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate), sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Entresto mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie sind Massnahmen wie etwa eine Senkung des Kaliumanteils in der Nahrung oder eine Anpassung der Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Hypoaldosteronismus oder einer kaliumreichen Diät empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Angioödeme Es liegen Berichte vor über Angioödeme bei Patienten, die mit Entresto behandelt wurden. Bei Auftreten eines Angioödems ist Entresto unverzüglich abzusetzen, und eine angemessene Therapie und Überwachung sind einzuleiten, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig abgeklungen sind. Entresto darf nicht erneut verabreicht werden. Bei gesichertem Angioödem, bei dem Schwellungen auf Gesicht und Lippen beschränkt sind, ist dieses in der Regel ohne Behandlung abgeklungen. Antihistaminika haben sich jedoch zur Symptomlinderung als hilfreich erwiesen. Ein mit einem Rachenödem einhergehendes Angioödem kann zum Tode führen. Bei einer Beteiligung von Zunge, Glottis oder Rachen, die wahrscheinlich zu einer Obstruktion der Atemwege führt, sind unverzüglich eine geeignete Behandlung, z.b. mit Epinephrin-/Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan und/oder Massnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege einzuleiten. Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da diese Patienten ein höheres Angioödem-Risiko aufweisen können, ist bei einer Anwendung von Entresto bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Entresto darf bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten schwarzer Hautfarbe können eine erhöhte Neigung zu Angioödemen aufweisen. Patienten mit Nierenarterienstenose Ähnlich wie andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann Entresto bei Patienten mit beidseitiger oder einseitiger Nierenarterienstenose den Blutharnstoff und den Serumkreatininspiegel erhöhen. Bei Patienten mit Nierenarterienstenose ist Vorsicht angezeigt, und eine Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen Biomarker Bei mit Entresto behandelten Patienten ist das natriuretische Peptid Typ B (BNP) kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die durch Entresto erzeugte Wirkung der Neprilysin-Inhibition auf die Expression von CD10 in normalen und neoplastischen Zellen wurde nicht untersucht und ist nicht bekannt. Interaktionen Erwartete Wechselwirkungen, die in einer Kontraindikation resultieren ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto mit ACE-Hemmern ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und eine ACE-Hemmer-Therapie das Angioödem-Risiko erhöhen können. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»). Aliskiren: Die gleichzeitige Anwendung von Entresto und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (egfr <60 ml/min/1,73 m 2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»). Erwartete Wechselwirkungen, die darin resultieren, dass eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu berücksichtigende beobachtete Wechselwirkungen Statine: In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Sacubitril die Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmt. Daher kann Entresto die systemische Exposition gegenüber OATP1B1- und OATP1B3-Substraten wie Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Entresto erhöhte C max von Atorvastatin und seiner Metaboliten um bis zu das Zweifache und die AUC um bis zu das 1,3-Fache. Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von Entresto mit Statinen mit Vorsicht vorzugehen. Sildenafil: Eine zusätzliche Einmalgabe von Sildenafil zu Entresto im Steady-state bei Patienten mit Hypertonie ging mit einer stärkeren Blutdrucksenkung einher als die Verabreichung von Entresto allein. Daher ist bei Einleitung einer Therapie mit Sildenafil oder einem anderen PDE-5-Hemmer bei Patienten unter Entresto Vorsicht geboten. Zu berücksichtigende erwartete Wechselwirkungen Kalium: Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.b. Triamteren, Amilorid), Mineralokortikoid-Antagonisten (z.b. Spironolacton, Eplerenon), Kaliumergänzungen oder einer kaliumhaltigen Salzsubstitution kann zu einem Anstieg des Serumkaliums und des Serumkreatinins führen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Entresto mit diesen Substanzen wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer): Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumendepletion (einschliesslich Patienten unter Diuretika) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Entresto und NSAR zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher wird bei der Einleitung oder Anpassung einer Behandlung bei Patienten unter Entresto, die gleichzeitig mit NSAIDs behandelt werden, eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Lithium: Das Potenzial für eine Wechselwirkung zwischen Entresto und Lithium wurde nicht untersucht. Unter der gemeinsamen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurde ein reversibler Anstieg der Lithium-Serumspiegel und Toxizität beschrieben. Daher wird während einer gleichzeitigen Anwendung mit Entresto eine sorgfältige Überwachung des Lithium-Serumspiegels empfohlen. Wird zudem ein Diuretikum angewendet, kann das Risiko für eine Lithiumtoxizität weiter erhöht sein. Transporter: Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und von Valsartan sind OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1- und OAT3-Substrate; Valsartan ist darüber hinaus ein MRP2-Substrat. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Entresto mit Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z.b. Rifampicin/Rifampin, Cyclosporin), OAT1 (z.b. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z.b. Ritonavir) die systemische Exposition gegenüber LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Bei der Einleitung oder Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit entsprechender Vorsicht vorzugehen. Keine signifikanten Wechselwirkungen Keine klinisch bedeutsamen Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Entresto und Furosemid, Digoxin, Warfarin, Hydrochlorthiazid, Amlodipin, Metformin, Omeprazol, Carvedilol, intravenösem Nitroglycerin oder Levonorgestrel/Ethinylestradiol in Kombination beobachtet. Wechselwirkungen mit Atenolol, Indomethacin, Glyburid oder Cimetidin sind nicht zu erwarten. CYP-450-bezogene Wechselwirkungen: In-vitro-Stoffwechselstudien lassen darauf schliessen, dass das Potenzial für CYP-450-basierte Arzneimittel- Wechselwirkungen aufgrund der begrenzten Metabolisierung von Entresto über CYP-450-Enzyme gering ist. CYP-450-Enzyme werden durch Entresto weder induziert noch inhibiert. Schwangerschaft/Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Entresto sowie bis eine Woche nach der letzten Dosis eine Verhütungsmethode anwenden. Seite 2

3 Schwangerschaft Ebenso wie andere Wirkstoffe, die direkt auf das RAAS wirken, darf Entresto während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Entresto wirkt unter anderem über einen Angiotensin-II-Antagonismus; daher kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Für die Einnahme von Valsartan während der Schwangerschaft liegen Berichte über Schädigungen des sich entwickelnden Fetus (z.b. Spontanabort, Oligohydramnie und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen) vor. In einigen tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bebachtet (siehe «Präklinische Daten»). Wird während der Therapie eine Schwangerschaft nachgewiesen, ist Entresto so rasch wie möglich abzusetzen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Entresto in die Muttermilch übergeht. Die Bestandteile von Entresto, Sacubitril und Valsartan, wurden über die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen wird die Anwendung von Entresto während der Stillzeit nicht empfohlen. Fertilität Über die Wirkung von Entresto auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. In Untersuchungen mit Entresto an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Schwindelgefühl und Müdigkeit auftreten können. Unerwünschte Wirkungen Die Sicherheit von Entresto bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4'203) oder Enalapril 10 mg (n=4'229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt. Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71%) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20%). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz war mit derjenigen von Enalapril vergleichbar. Das Muster der UAW steht im Einklang mit den pharmakologischen Eigenschaften von Entresto und den Grunderkrankungen der Patienten. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen war unabhängig von Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit die am häufigsten auftretenden zuerst gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, <1/10); gelegentlich ( 1/1'000, <1/100); selten ( 1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hyperkaliämie. Häufig: Hypokaliämie. Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerz. Gelegentlich: Schwindel orthostatisch. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Vertigo. Gefässerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie. Häufig: Synkope, Hypotonie orthostatisch. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Durchfall, Übelkeit. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Angioödeme. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Eingeschränkte Nierenfunktion. Häufig: Nierenversagen (Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen). Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort. Häufig: Ermüdung, Asthenie. Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation Seite 3

4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Entresto 200 mg zweimal täglich (%)* ENALAPRIL 10 mg zweimal täglich (%)* Häufigkeits kategorie Hyperkaliämie** 11,61 14,00 Sehr häufig Hypokaliämie 3,31 2,53 Häufig Erkrankungen des Nervensystems Schwindel 6,33 4,87 Häufig Schwindel orthostatisch 0,57 0,28 Gelegentlich Kopfschmerz 2,45 2,51 Häufig Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo 1,45 1,40 Häufig Gefässerkrankungen Hypotonie 17,61 11,97 Sehr häufig Synkope 2,24 2,70 Häufig Hypotonie orthostatisch 1,52 0,80 Häufig Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten 8,78 12,60 Häufig Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall 4,62 4,47 Häufig Übelkeit 2,09 2,36 Häufig Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Angioödeme 0,45 0,24 Gelegentlich Erkrankungen der Nieren und Harnwege Eingeschränkte Nierenfunktion 10,14 11,52 Sehr häufig Nierenversagen (Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 4,76 5,30 Häufig Ermüdung 2,97 3,05 Häufig Asthenie 2,09 1,84 Häufig * Sicherheitspopulation. ** Mit Hyperkaliämien assozierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9% der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3% der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»). Kognitive Funktion Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zum Placebo einher. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie PARADIGM-HF erwies sich die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang mit Demenz als niedrig und vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0.3% in der Gruppe mit Entresto und 0.4% in jener mit Enalapril). Eine spezifische prospektive Untersuchung der kognitiven Funktion wurde nicht vorgenommen. Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) oder mit vorbestehender Demenz wurden nicht gesondert untersucht. Die potenzielle Wirkung von Entresto auf die kognitive Funktion und die Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn wird zurzeit in Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz evaluiert. Überdosierung Für den Menschen liegen begrenzte Daten über eine Überdosierung von Entresto bei Probanden vor. Bei gesunden Freiwilligen wurde die einmalige Anwendung von 1200 mg und die wiederholte Anwendung von 900 mg (14 Tage) Entresto untersucht. Die Anwendungen wurden gut vertragen. Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Entresto ist Hypotonie das wahrscheinlichste Symptom einer Überdosierung. Eine symptomatische Behandlung ist einzuleiten. Aufgrund der weitreichenden Proteinbindung ist eine Entfernung von Entresto durch Hämodialyse unwahrscheinlich. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: C09DX04 Wirkungsmechanismus Entresto enthält einen Salzkomplex, bestehend aus Sacubitril und Valsartan. LBQ657 ist der aktive Metabolit von Sacubitril und hemmt Neprilysin (neutrale Endopeptidase, NEP). Valsartan blockiert den Angiotensin-II-Typ-1 (AT1) Rezeptor. Die Kombination dieser beiden Hemmer wird als Angiotensin-Rezeptor- Neprilysin-Hemmer (ARNI) bezeichnet. Die kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II. NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cgmp) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung. Pharmakodynamische Eigenschaften Die pharmakodynamischen Wirkungen von Entresto wurden nach einmaliger und wiederholter Verabreichung bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Sie sind konsistent mit einer gleichzeitigen Neprilysinhemmung und RAAS-Blockade. Im Rahmen einer siebentägigen Valsartankontrollierten Studie bei Patienten mit verminderter Auswurffraktion (HFrEF) führte Entresto im Vergleich zu Valsartan zu einem signifikanten, nicht nachhaltigen Anstieg der Natriurese, erhöhtem cgmp im Urin und vermindertem MR-proANP und NT-proBNP im Plasm. Im Rahmen einer 21-tägigen Studie mit HFrEF-Patienten erhöhte Entresto verglichen mit Baseline das ANP und cgmp im Urin und das cgmp im Plasma und senkte das NT-proBNP, Aldosteron und Endothelin-1 im Plasma. Darüber hinaus blockierte Entresto den AT1-Rezeptor, was durch eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und erhöhte Renin- Plasmaspiegel nachgewiesen wurde. Im Rahmen der Studie PARADIGM-HF senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril das NT-proBNP im Plasma und erhöhte das BNP im Plasma und das cgmp im Urin. Während es sich bei BNP um ein Neprilysinsubstrat handelt, ist dies bei NT-proBNP nicht der Fall. BNP ist deshalb kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz bei mit Entresto behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Seite 4

5 NT-proBNP ist kein Neprilysin Substrat und ist daher besser als Biomarker geeignet. In einer speziell dafür geplanten klinischen Studie mit gesunden männlichen Probanden zeigte die einmalige Verabreichung von 400 mg und 1200 mg Entresto keinerlei Wirkungen auf die kardiale Repolarisation. Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und Aβ 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zu Placebo einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Präklinische Daten»), da strukturelle und funktionelle Veränderungen im ZNS nicht untersucht wurden. Eine Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz wird potenzielle Wirkungen von Entresto auf die kognitive Funktion und Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn untersuchen. Klinische Wirksamkeit PARADIGM-HF Bei PARADIGM-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 8'442 Patienten, bei der Entresto mit Enalapril verglichen wurde. Die Arzneimittel wurden erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II IV) und systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion 40%) zusätzlich zu anderen Therapien (>90% Betablocker, ca 80% Diuretika, ca. 50% Mineralokortikoidantagonisten) bei Herzinsuffizienz verabreicht. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund einer Herzinsuffizienz (HF). Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (>99%), Betablockern (94%), Mineralokortikoidantagonisten (58%) und Diuretika (83%), gut eingestellt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 27 Monate, und die Patienten wurden über maximal 4,3 Jahre behandelt. Patienten mit einem systolischen BD <100 mmhg wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4'209); Enalapril (n=4'233)]. Das Durchschnittsalter des untersuchten Patientenkollektivs betrug 64 Jahre; 19% waren 75 Jahre oder älter. Bei der Randomisierung wurden 70% der Patienten in NYHA-Klasse II und 25% in Klasse III/IV eingestuft. In der Gruppe unter Entresto erhielten 76% der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 200 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 375 mg). In der Gruppe unter Enalapril erhielten 75% der Patienten bis zum Ende der Studie die angestrebte Dosis von 10 mg zweimal täglich (mittlere Tagesdosis 18,9 mg). Entresto senkte gegenüber Enalapril statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod bzw. eine stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz um 20% (Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95-%-KI [0,73-0,87]. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,69%. Diese Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten. Es wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der kardiovaskulär-bedingten Todesfälle und der ersten Herzinsuffizienz-bedingten stationären Aufnahme beobachtet (KV-bedingter Tod: RRR 20%, HR 0,80; 95-%-KI [0,71-0,89], 3.13% absolute Risikoreduktion; Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Aufnahme: RRR 21%; HR 0,79; 95-%-KI [0,71-0,89], absolute Risikoreduktion 2.80%); siehe Tabelle 2. Plötzlicher Herztod war die Ursache bei 45% der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 20% gesenkt (HR 0,80;95% KI [0,68; 0,94]). Ein Ausfall der Pumpfunktion war die Ursache bei 26% der KV-bedingten Todesfälle. Dieser Wert wurde bei Patienten unter Entresto im Vergleich zu Patienten unter Enalapril um 21% gesenkt (HR 0,79; 95% KI [0,64; 0,98]). Diese Risikoreduktion wurde in verschiedenen Untergruppen, u.a. bezüglich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geografischer Herkunft, NYHA-Klasse, Auswurffraktion, Nierenfunktion, Diabetes oder Hypertonie in der Anamnese, frühere Behandlung bei Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern, übereinstimmend beobachtet. Darüber hinaus senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril signifikant die Gesamtsterblichkeit um 16% (RRR 16%, HR 0,84; 95-%-KI [0,76-0,93]) (Tabelle 2). Die absolute Risikoreduktion betrug 2,84%. Tabelle 2: Behandlungswirkung auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Gesamtsterblichkeit Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* Entresto Enalapril Hazard N=4187# N=4212# Ratio (95- n (%) n (%) %-KI) 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73-0,87) Relative Absolute Risiko reduktion Risiko reduktion 20% 4,69% Einzelne Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts KV-bedingter Tod ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71-0,89) 20% 3,13% Erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71-0,89) 21% 2,80% Sekundärer Endpunkt Gesamtsterblichkeit 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76-0,93) 16% 2,84% * Der primäre Endpunkt war als Zeit bis zum ersten Ereignis definiert. ** KV-bedingte Todesfälle beinhalteten alle Patienten, die bis zum Stichtag unabhängig von einer früheren stationären Aufnahme verstarben. # Vollständige Analysepopulation. Abbildung 0 Kaplan-Meier-Kurven für den zusammengesetzten primären Endpunkt und die Komponente «KV-bedingter Tod» Seite 5

6 Eine geringere Anzahl von Patienten zeigte laut Beurteilung anhand des KCCQ-Fragebogens (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) im Vergleich zu Enalapril eine Verschlechterung der HF-Symptome, einschliesslich Dyspnoe und Erschöpfung und körperlicher Einschränkungen. Pharmakokinetik Absorption Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf 60% bzw. 23% geschätzt. Nach zweimal täglicher Gabe von Entresto werden die Steady-state von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan nach 3 Tagen erreicht. Im Steady-state kommt es zu keiner signifikanten Akkumulation von Sacubitril und Valsartan, während sich LBQ657 um das 1,6-Fache akkumuliert. Die Verabreichung von Entresto mit Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Sacubitril, LBQ657 und Valsartan. Auch wenn es bei einer Verabreichung von Entresto mit Nahrung zu einer Verringerung der Exposition gegenüber Valsartan kommt, ist dieser Rückgang nicht mit einer klinisch signifikanten Minderung der therapeutischen Wirkung assoziiert. Entresto kann daher unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden. Distribution Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94%-97%). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn- Schranke in begrenztem Ausmass (0,28%) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l. Metabolismus Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20% der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (<10%) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten. Elimination Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52-68% (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13% über den Urin ausgeschieden; 37-48% von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86% von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden. Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T ½) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich ( mg Entresto) linear. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten (über 65 Jahre) Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42% bzw. 30% erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich. Kinder und Jugendliche ( 18 Jahre) Entresto wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1,73 m2 egfr <60 ml/min/1,73 m 2) war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (egfr <30 ml/min/1,73 m 2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Bei egfr <10 ml/min/1,73 m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Da LBQ657 und Valsartan jedoch in hohem Masse an Plasmaproteine binden, ist eine effektive Entfernung durch Dialyse unwahrscheinlich. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Sacubitril-Exposition im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um das 1,5- bzw. 3,4-Fache, die LBQ657-Exposition um das 1,5- bzw. 1,9-Fache und die Valsartan-Exposition um das 1,2- bzw. 2,1-Fache erhöht. Bei der Verabreichung von Entresto an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A), einschliesslich Patienten mit Gallenobstruktionserkrankung, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) wird aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungen eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Entresto wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Ethnische Gruppen Seite 6

7 Die Pharmakokinetik von Entresto (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei verschiedenen Rassen und ethnischen Gruppen (Weisse, Schwarze, Asiaten, Japanern und anderen) vergleichbar. Geschlecht Die Pharmakokinetik von Entresto (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Präklinische Daten Die präklinischen Studien zur Sicherheit mit Entresto umfassten eine Beurteilung der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei wiederholter Gabe, der Genotoxizität, der Kanzerogenität sowie der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Kanzerogenität, Mutagenese und genetische Toxizität Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten mit Sacubitril und Valsartan ergaben für Entresto kein kanzerogenes Potenzial. Die untersuchten Sacubitril- Dosen (hohe Dosis bzw. 400 mg/kg/tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 29- bzw. 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/m2-basis. Die untersuchten Valsartan-Dosen (hohe Dosis 160 bzw. 200 mg/kg/tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 4- bzw. 10-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf einer mg/m2-basis. In Studien zur Mutagenität (Ames-Test) und Klastogenität (Chromosomenaberration (humane periphere Blutlymphozyten oder CHO [Chinese hamster ovary]-zellen) und in vitro und in vivo Mikrokern-Test) mit Entresto zeigten Sacubitril und Valsartan weder auf Gen- noch Chromosomenebene Wirkungen. Fertilität, Reproduktion und Entwicklung Entresto zeigte bei Ratten in einer Dosis von bis zu 150 mg/kg/tag ( 1,0-fache bzw. 0,18-Fache der MRHD auf der Basis der Valsartan- bzw. LBQ657- AUC) keine Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung. Die Behandlung mit Entresto während der Organogenese führte zu einer erhöhten embryo-fetalen Letalität bei Ratten in Dosen 100 mg/kg/tag [ 0,72- fache MRHD auf AUC-Basis] und bei Kaninchen in Dosen 10 mg/kg/tag [2-fache bzw. 0,03-fache MRHD auf Basis der Valsartan- bzw. LBQ657-AUC]. Entresto ist basierend auf einer niedrigen Inzidenz fetaler Hydrozephalie assoziiert mit maternal toxischen Dosen, die bei Kaninchen unter Entresto in einer Dosis von 10 mg/kg/tag beobachtet wurde, teratogen. Bei Kaninchen führte eine Sacubitril-Behandlung assoziiert mit maternal toxischen Dosen (500 mg/kg/tag; 5,7-fache MRHD auf Basis der LBQ657 AUC) während der Organogenese zu embryo-fetaler Letalität und embryo-fetaler Toxizität (geringeres fetales Körpergewicht und verzögerte fetale Ossifikation). Sacubitril wirkt bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Bei mit Sacubitril behandelten Ratten gab es keine Hinweise auf eine embryo-fetale Toxizität oder Teratogenizität. Der embryo-fetale No-observed-adverse-effect level (NOAEL) betrug für Sacubitril bei Ratten mindestens 750 mg/kg/tag und bei Kaninchen 200 mg/kg/tag (2,2-fache MRHD auf Basis der LBQ657 AUC). Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Sacubitril in Dosen von bis zu 750 mg/kg/tag [2,2-fache MRHD auf AUC-Basis] in Dosen von bis zu 600 mg/kg/tag [0,86-fache MRHD auf AUC-Basis] lassen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Entresto während Organogenese, Trächtigkeit und Laktationsphase die Entwicklung und das Überleben der Nachkommen beeinflussen kann. Sonstige präklinische Befunde Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2-4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200 mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn. Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und - verlängerung. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere, für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst. Sonstige Hinweise Besondere Lagerungshinweise In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 C aufbewahren. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte entsprechend den lokalen Anforderungen fachgerecht entsorgt werden. Zulassungsnummer (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz. Stand der Information September Packungen Menge ENTRESTO Filmtabl 50 mg (ih 10/15) 28 Stk (ih 10/15) B ENTRESTO Filmtabl 100 mg (ih 10/15) 56 Stk (ih 10/15) 168 Stk (nh) B ENTRESTO Filmtabl 200 mg (ih 10/15) 56 Stk (ih 10/15) 168 Stk (nh) B CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. B B Publiziert am Seite 7