Anlage Nicht-steroidale Antirheumatika. Übersichtstabelle der Textänderungen zur. gastrointestinalen und kardiovaskulären Sicherheit

Transkript

1 Anlage Nicht-steroidale Antirheumatika Übersichtstabelle der Textänderungen zur gastrointestinalen und kardiovaskulären Sicherheit Schwangerschaft Fertilität auf Basis von Textvorgaben der EMEA (/)

2 LEGENDE VON DEN EMEA-TEXTVORGABEN BETROFFENE ARZNEIMITTEL: Gelb = OTC-+Rp- Blau = nur Rp- Grün = nur OTC- TEXTQUELLEN: NON-SELECTIVE S FOR SYSTEMIC ADMINISTRATION: Prescription only Medicines (POM) Final wording for SPC and package leaflet (PL) As agreed by the in December 2006, revised in January 2007 NON-SELECTIVE S FOR SYSTEMIC ADMINISTRATION: Over the counter (OTC) products Final wording for SPC and package leaflet (PL) As agreed by the in December 2006, revised in January /2006 Key elements for the summaries of product characteristics of the non-selective s piroxicam, ketoprofen and ketorolac adopted by the (EMEA//381615/2006) 10/2005 Key elements for the summaries of product characteristics of non-selective s adopted by the during its meeting in October 2005 (EMEA//343456/2005) 05/2004 SPC and PL ording for Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (s) with regard to disturbances of female fertility as agreed by the in September 2001 and revised by the for ibuprofen non-prescription in January and March 2003 and revised by the for ketoprofen and naproxen non-prescription in May 2004 and for acetyl-salicylic acid > 500mg / day and equipotent derivates; as agreed by in May 2004 (CPMP//3519/01 Rev.3) 04/2004 ording of the Summaries of Product Characteristics of Acetylsalicylic acid and Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs with regard to Use during Pregnancy and Risk of Miscarriage and Congenital Malformations as agreed by the in April 2004 (Doc. Ref: EMEA/12148/04/Final)

3 Nr. Abschnitt 4.2 D1/ 1 D1/ 2 D2 Rp, mit Ausnahme der Produkte mit festgesetzter Dosis Rp mit festgesetzter Dosis BfArm- OTC- 09/2006 Undesirable effects may be minimised by using the lowest effective dose for the shortest duration necessary to control symptoms (see section 4.4). Undesirable effects may be minimised by using the shortest duration necessary to control symptoms (see section 4.4). The maximum daily dose is 200mg. The balance of risks and benefits should be carefully considered before commencing treatment with 200mg daily, and higher doses are not recommended (see also section 4.4) (no new wording necessary) Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die Anwendung auf den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum beschränkt wird (siehe Abschnitt 4.4). Die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg. Das Nutzen-Risiko- Verhältnis sollte vor Behandlungsbeginn mit einer Tagesdosis von 200 mg sorgfältig abgewogen werden und höhere Dosierungen werden nicht empfohlen (s. auch Abschnitt 4.4) (kein neuer Hinweis notwendig) Der empfohlene Tagesdosisbereich liegt für Erwachsene, je nach Schwere der Erkrankung, zwischen 50 und 200 mg pro Tag, verteilt auf 1-2 Einzelgaben.

4 Abschnitt 4.3 K1 K2/ 1 Gastrointestinal (GI), außer, außer 10/ /2005 History of gastrointestinal bleeding or perforation, related to previous s therapy. Active, or history of recurrent peptic ulcer/haemorrhage (two or more distinct episodes of proven ulceration or bleeding). /.../ ist kontraindiziert bei Patienten mit: gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika /.../ ist kontraindiziert bei Patienten mit: bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorraghien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung), außer, außer / / darf nicht eingenommen/angewendet werden: - bei Magen-Darm- Blutung oder - Durchbruch (Perforation) in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR). / / darf nicht eingenommen/angewendet werden: - bei bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen Magen/Zwölffingerdarm -Geschwüren (peptischen Ulzera) oder Blutungen (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Geschwüre oder Blutungen).

5 Abschnitt 4.3 (Fortsetzung) GI (Fortsetzung) K2/ 2 09/2006 Active peptic ulcer, or any history of gastrointestinal bleeding, ulceration or perforation /.../ ist kontraindiziert bei Patienten mit: Bestehendem peptischen Ulcus oder jeglicher in der Anamnese aufgetretener gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation / / darf nicht eingenommen/angewendet werden: Bei bestehendem Magen/Zwölffingerdarm -Geschwür (peptisches Ulcus) oder bei Magen- Darm-Blutung, - Geschwür (Ulceration) oder -Durchbruch (Perforation) in der Vorgeschichte. Cardiovaskulär (CV) K3 Severe heart failure /.../ ist kontraindiziert bei Patienten mit: schwerer Hezinsuffizienz / / darf nicht eingenommen/angewendet werden: bei schwerer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz).

6 Abschnitt GI 10/ /2005 Undesirable effects may be minimised by using the lowest effective dose for the shortest duration necessary to control symptoms (see section 4.2, and GI and cardiovascular risks below). The use of <Invented name> with concomitant s including cyclooxygenase-2 selective inhibitors should be avoided. Elderly: The elderly have an increased frequency of adverse reactions to s especially gastrointestinal bleeding and perforation which may be fatal (See section Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten). Die Anwendung von /.../ in Kombination mit NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxigenase-2 Hemmer, sollte vermieden werden. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR- Therapie häufiger zu unerwünschten irkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, für die Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird. Eine gleichzeitige Anwendung von / / mit anderen NSAR, einschließlich so genannten COX-2-Hemmern (Cyclooxigenase-2- Hemmern), sollte vermieden werden. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten treten häufiger Nebenwirkungen nach Anwendung von NSAR auf, insbesondere Blutungen und Durchbrüche im

7 3-4 GI (Fortsetzung) 10/ ). Perforationen, auch mit letalem Ausgang (s. Abschnitt 4.2). Gastrointestinal bleeding, ulceration and perforation: GI bleeding, ulceration or perforation, which can be fatal, has been reported with all s at anytime during treatment, with or without warning symptoms or a previous history of serious GI events. Gastrointestinale Blutungen, Ulzera und Perforationen: Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige arnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Magen- und Darmbereich, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können. Daher ist bei älteren Patienten eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Blutungen des Magen- Darm-Traktes, Geschwüre und Durchbrüche (Perforationen): Blutungen des Magen- Darm-Traktes, Geschwüre und Perforationen, auch mit tödlichem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige arnsymptome bzw. schwerwiegende Ereignisse im Magen- Darm-Trakt in der Vorgeschichte zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

8 5 6 /1 GI (Fortsetzung), außer 09/ /2005 Some epidemiological evidence suggests that ketoprofen may be associated with a high risk of serious gastrointestinal toxicity, relative to some other s, especially at high doses (see also section 4.2 and 4.3). The risk of GI bleeding, ulceration or perforation is higher with increasing doses, in patients with a history of ulcer, particularly if complicated with haemorrhage or perforation (See section 4.3), and in the elderly. These patients should commence treatment on the lowest dose available. Combination therapy with protective agents (e.g. misoprostol or proton pump inhibitors) should be considered for these Einige epidemiologische Hinweise legen nahe,.dass, im Vergleich zu anderen NSAR, möglicherweise mit einem hohen Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Toxizität verbunden ist, insbesondere bei hohen Dosen (s. auch Abschnitt 4.2 and 4.3). Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (s.abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Muster-x, außer Einige epidemiologische Hinweise legen nahe, dass, im Vergleich zu anderen NSAR, möglicherweise mit einem hohen Risiko für schwerwiegende Toxizität (Schädlichkeit) am Magen-Darm-Trakt verbunden ist, insbesondere bei hohen Dosen. Das Risiko für das Auftreten von Magen- Darm-Blutungen, Geschwüren und Durchbrüchen ist höher mit steigender NSAR- Dosis, bei Patienten mit Geschwüren in der Vorgeschichte, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Durchbruch (siehe Abschnitt 2: / / darf nicht eingenommen/ angewendet werden ), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der

9 6 /1-6 /2 GI (Fortsetzung) 09/2006 patients, and also for patients requiring concomitant low dose aspirin, or other drugs likely to increase gastrointestinal risk (see below and 4.5). The risk of GI bleeding, ulceration or perforation is higher with increasing doses, in patients with a history of ulcer, particularly if complicated with haemorrhage or perforation (see section 4.3), and in the elderly. These patients should Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen n, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven n (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (s. unten und Abschnitt 4.5). Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (s. Abschnitt 4.3), und bei niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen n, die das Risiko für Magen-Darm- Erkrankungen erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit Magenscheimhaut-schützenden n (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden. Das Risiko für das Auftreten von Magen- Darm-Blutungen, Geschwüren und Durchbrüchen ist höher mit steigender NSAR- Dosis, bei Patienten mit Geschwüren in der Vorgeschichte, insbesondere mit den Komplikationen Blutung

10 GI (Fortsetzung) 6 /2 - commence treatment on the lowest dose available. Combination therapy with protective agents (e.g. misoprostol or proton pump inhibitors) should be considered for these patients, and also for patients requiring concomitant low dose aspirin, or other drugs likely to increase gastrointestinal risk (see below and 4.5) älteren Patienten. Ältere Patienten sollten die Behandlung daher mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen n, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (s. Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arznemitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (s. unten und Abschnitt 4.5). (Modifizierter deutscher Text, da bei Patienten mit Ulzera in der Vorgeschichte kontraindiziert ist, s. Abschnitt 4.3) oder Durchbruch (s. Abschnitt 2: /.../ darf nicht eingenommen/ angewendet werden ), und bei älteren Patienten. Ältere Patienten sollten die Behandlung daher mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen n, die das Risiko für Magen-Darm- Erkrankungen erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit Magenscheimhaut-schützenden n (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden.

11 GI (Fortsetzung) 7 /1, außer 10/2005 Patients with a history of GI toxicity, particularly when elderly, should report any unusual abdominal symptoms (especially GI bleeding) particularly in the initial stages of treatment. Caution should be advised in patients receiving concomitant medications which could increase the risk of ulceration or bleeding, such as oral corticosteroids, anticoagulants such as warfarin, selective serotonin-reuptake inhibitors or anti-platelet agents such as aspirin (see section 4.5). Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie arfarin, selektive Serotonin- iederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (s. Abschnitt 4.5)., außer enn Sie, insbesondere in höherem Alter, eine Vorgeschichte von Nebenwirkungen am Magen-Darm-Trakt, aufweisen, sollten Sie jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem Magem-Darm- Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn Sie gleichzeitig erhalten, die das Risiko für Geschwüre oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, blutgerinnungshemmende Medikamente wie arfarin, selektive Serotonin-iederaufnahmehemmer, die unter anderem zur Behandlung von depressiven Verstimmungen eingesetzt werden, oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe Abschnitt 2: Bei

12 7 /1-7 /2 GI (Fortsetzung) 09/2006 Patients with a history of GI toxicity, particularly when elderly, should report any unusual abdominal symptoms (especially GI bleeding) particularly in the initial stages of treatment. Caution should be advised in patients receiving concomitant medications which could increase the risk of ulceration or bleeding, such as oral corticosteroids, anticoagulants such as warfarin, selective serotonin-reuptake inhibitors or anti-platelet agents such as aspirin (see section 4.5). Patienten, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden. Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie arfarin, selektive Serotonin-iederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (s. Abschnitt 4.5). (Modifizierter deutscher Text, da bei Patienten mit Ulzera in der Vorgeschichte Einnahme/Anwendung von / / mit anderen n ). Sie sollten, insbesondere bei höherem Lebensalter, jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem Magem-Darm- Blutungen), insbesondere am Anfang der Therapie, melden. Vorsicht ist angeraten, wenn Sie gleichzeitig erhalten, die das Risiko für Geschwüre oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, blutgerinnungshemmende Medikamente wie arfarin, selektive Serotonin-iederaufnahmehemmer, die unter anderem zur Behandlung von depressiven Verstimmungen eingesetzt werden, oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe

13 7 / /1 GI (Fortsetzung) CV Rp 10/ /2005 hen GI bleeding or ulceration occurs in patients receiving <Invented name>, the treatment should be withdrawn. s should be given with care to patients with a history of gastrointestinal disease (ulcerative colitis, Crohn s disease) as their condition may be exacerbated (See section 4.8 undesirable effects). Appropriate monitoring and advice are required for patients with a history of hypertension and/or mild to moderate congestive heart failure as fluid retention and oedema have been reported in association kontraindiziert ist, s. Abschnitt 4.3) enn es bei Patienten unter / / zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen. NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (s. Abschnitt 4.8). Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind Abschnitt 2: Bei Einnahme/Anwendung von / / mit anderen n ). enn es bei Ihnen unter / / zu Magen-Darm- Blutungen oder Geschwüren kommt, ist die Behandlung abzusetzen. NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Vorgeschichte (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (s. Abschnitt 4).

14 10 /1-10 /2 CV OTC- with therapy. Caution (discussion with doctor or pharmacist) is required prior to starting treatment in patients with a history of hypertension and/or heart failure as fluid retention, hypertension and oedema have been reported in association with therapy. erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR- Therapie berichtet wurden. Vorsicht (Erörterung mit dem Arzt oder Apotheker) ist vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit einer Vorgeschichte an Bluthochdruck und/oder Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) geboten, da Flüssigkeitseinlagerung, Bluthochdruck und Ödeme im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet wurden.

15 11 /1 11 /2 CV (Fortsetzung) Rp, außer Rp Naproxen, Rp Ibuprofen und Rp Diclofenac Rp Naproxen Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some s (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). There are insufficient data to exclude such a risk for <substance>. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of coxibs and some s (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für <Substanz> auszuschließen. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Coxiben und manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem gering- Rp Medicines such as [product] may be associated with a small increased risk of heart attack ("myocardial infarction") or stroke. Any risk is more likely with high doses and prolonged treatment. Do not exceed the recommended dose or duration of treatment. s. oben s. oben wie <Produkt> sind möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Herzanfälle ( Herzinfarkt ) oder Schlaganfälle verbunden. Jedwedes Risiko ist wahrscheinlicher mit hohen Dosen und länger dauernder Behandlung. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis oder Behandlungsdauer!

16 11 /2-11 /3 CV (Fortsetzung) Rp Diclofenac thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). Although data suggest that the use of naproxen (1000 mg daily) may be associated with a lower risk, some risk cannot be excluded. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of diclofenac, particularly at high dose (150mg daily) and in long term treatment may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). fügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z.b. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf hinweisen, dass die Anwendung von Naproxen (1000 mg täglich) möglicherweise mit einem niedrigeren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses derartiges Risiko nicht auszuschliessen. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z.b. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. s. oben s. oben

17 CV (Fortsetzung) 11 /4 Rp Ibuprofen Clinical trial and epidemiological data suggest that use of ibuprofen, particularly at a high dose (2400mg daily) and in long term treatment may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). Overall, epidemiological studies do not suggest that low dose ibuprofen (e.g. 1200mg daily) is associated with an increased risk of myocardial infarction. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere bei einer hohen Dosis (2400 mg täglich) und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Insgesamt deuten die epidemiologischen Studien nicht darauf hin, dass niedrig dosiertes Ibuprofen (z.b mg täglich) mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Zusammenhang steht. s. oben s. oben

18 11 /5 11 /6 CV (Fortsetzung) OTC-, außer OTC Naproxen, OTC Ibuprofen und OTC Diclofenac OTC- Diclofenac Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some s (particularly at high doses and in longterm treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). There are insufficient data to exclude such a risk for <substance> when given at a daily dose of <dose-range for OTC>. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of diclofenac, particularly at high doses (150mg daily) and in long-term treatment may be Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z.b. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es gibt zu wenig Daten um ein solches Risiko für <Substanz> auszuschließen, wenn diese in einer täglichen Dosis von <OTC- Dosisbereich> gegeben wird. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei hohen Dosen (150 mg täglich) OTC- Medicines such as [product] may be associated with a small increased risk of heart attack ("myocardial infarction") or stroke. Any risk is more likely with high doses and prolonged treatment. Do not exceed the recommended dose or duration of treatment [x days OTC products only]. s. oben s. oben wie <Produkt> sind möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Herzanfälle ( Herzinfarkt ) oder Schlaganfälle verbunden. Jedwedes Risiko ist wahrscheinlicher mit hohen Dosen und länger dauernder Behandlung. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis oder Behandlungsdauer [x Tage Angabe nur für OTC Produkte].

19 11 /6-11 /7 CV (Fortsetzung) OTC- Ibuprofen associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). Available data do not suggest an increased risk with use of low dose diclofenac <dose range of OTC product> up to <refer to recommended duration for use of OTC product>. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of ibuprofen, particularly at high doses (2400mg daily) and in long-term treatment may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Die verfügbaren Daten deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko bei der Anwendung von niedrig dosiertem Diclofenac <Dosierungsbereich des OTC Produkts> bis zu <Bezugnahme zur empfohlenen Anwendungsdauer des OTC Produkts> hin. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere bei hohen Dosen (2400 mg tägllich) und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig s. oben s. oben

20 11 /7-11 /8 CV (Fortsetzung) OTC- Naproxen example myocardial infarction or stroke). Overall, epidemiological studies do not suggest that low dose ibuprofen (e.g. 1200mg daily) is associated with an increased risk of myocardial infarction. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some s (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). Although data suggest that the use of naproxen (1000 mg daily) may be associated with a lower risk, some risk cannot be erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Insgesamt deuten die epidemiologischen Studien nicht darauf hin dass niedrig dosiertes Ibuprofen (z.b mg täglich) mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte in Zusammenhang steht. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereig-nissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf s. oben s. oben

21 11 /8-12 CV (Fortsetzung) Rp- excluded. There are insufficient data regarding the effects of low dose naproxen <dose range of OTC product> to draw firm conclusions on possible thrombotic risks. Patients with uncontrolled hypertension, congestive heart failure, established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease, and/or cerebrovascular disease should only be treated with < substance> after careful consideration. Similar consideration should be made before hinweisen, dass die Anwendung von Naproxen (1000 mg täglich) möglicherweise mit einem niedrigeren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses deratiges Risiko nicht auszu-schliessen. Es liegen keine ausreichenden Daten zu irkungen von niedrigdosiertem Naproxen <Dosisbe-reich des OTC Pro-dukts> vor um sichere Schlussfolgerungen über mögliche Thromboserisiken ziehen zu können. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit <Substanz> nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Ver- (Rp und OTC) If you have heart problems, previous stroke or think that you might be at risk of these conditions (for example if you have high blood pressure, diabetes or high cholesterol or are a smoker) you should discuss your treatment with your doctor or pharmacist. enn Sie Herzprobleme oder einen vorangegangenen Schlaganfall haben oder denken, dass Sie ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen könnten (z.b. wenn Sie hohen Blutdruck, Diabetes oder hohe Cholesterinwerte haben oder Raucher sind), sollten Sie Ihre

22 12-13 Haut 10/2005 initiating longer-term treatment of patients with risk factors for cardiovascular disease (e.g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking). Serious skin reactions, some of them fatal, including exfoliative dermatitis, Stevens- Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis, have been reported very rarely in association with the use of Ss (see 4.8). Patients appear to be at highest risk of these reactions early in the course of therapy, the onset of the reaction occurring in the majority of cases within the first month of treatment. <Invented name> should gleichbare Abwägungen sollten auch vor Initierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.b. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden. Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson- Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (s. Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlung mit Ihrem Arzt oder Apotheker besprechen. Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen mit Rötung und Blasenbildung, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (exfoliative Dermatitis, Stevens- Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse/Lyell- Syndrom; s. Abschnitt 4). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im

23 13- Haut Abschnitt 4.5 be discontinued at the first appearance of skin rash, mucosal lesions, or any other sign of hypersensitivity. Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte / / abgesetzt werden. ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte / / abgesetzt und umgehend der Arzt konsultiert werden. I1 I2 10/ /2005 Corticosteroids: increased risk of gastrointestinal ulceration or bleeding (see section 4.4) Anti-coagulants: s may enhance the effects of anticoagulants, such as warfarin (See section 4.4). Glucocorticoide: Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen (s. Abschnitt 4.4) Antikoagulanzien: NSAR können die irkung von Antikoagulanzien wie arfarin verstärken (s. Abschnitt 4.4.) Die gleichzeitige Verabreichung von /.../ und Glukokortikoiden oder anderen entzündungs- und schmerzhemmenden Mitteln aus der Gruppe der NSAR erhöht das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt. NSAR können möglicherweise die irkung von blutgerinnungshemmenden n wie arfarin verstärken.

24 Abschnitt 4.5 (Fortsetzung) I3 10/2005 Anti-platelet agents and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): increased risk of gastrointestinal bleeding (see section 4.4). Thrombozytenaggregati onshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive Serotonin iederaufnahmehemmer (SSRI): Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (s. Abschnitt 4.4.) Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und bestimmte Antidepressiva (selektive Serotonin iederaufnahmehemmer/ssri) können das Risiko für Magen-Darm-Blutungen erhöhen. Abschnitt 4.6 Schwangerschaft S1 Pregnancy: Inhibition of prostaglandin synthesis may adversely affect the pregnancy and/or the embryo/foetal development. Data from epidemiological studies suggest an increased risk of miscarriage and of cardiac malformation and gastroschisis after use of a prostaglandin synthesis inhibitor in early pregnancy. The absolute risk for cardiovascular malformation was increased from less than Schwangerschaft: Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der ird während der Anwendung von /.../ eine Schwangerschaft festgestellt, so ist der Arzt zu benachrichtigen. Sie dürfen / / im ersten und zweiten Schwangerschaftsdrittel nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt anwenden. Im letzten Drittel der Schwangerschaft darf /.../ wegen eines erhöhten Risikos von Komplikationen für Mutter und Kind nicht angewendet werden.

25 Abschnitt 4.6 (Fortsetzung) S1- Schwangerschaft (Fortsetzung) 1%, up to approximately 1.5 %. The risk is believed to increase with dose and duration of therapy. In animals, administration of a prostaglandin synthesis inhibitor has been shown to result in increased pre- and postimplantation loss and embryo-foetal lethality. In addition, increased incidences of various malformations, including cardiovascular, have been reported in animals given a prostaglandin synthesis inhibitor during the organogenetic period. During the first and second trimester of Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten. ährend des ersten und zweiten Schwanger-

26 Abschnitt 4.6 (Fortsetzung) S1- Schwangerschaft (Fortsetzung) pregnancy, <INN> should not be given unless clearly necessary. If <INN> is used by a woman attempting to conceive, or during the first and second trimester of pregnancy, the dose should be kept as low and duration of treatment as short as possible. During the third trimester of pregnancy, all prostaglandin synthesis inhibitors may expose the foetus to: - cardiopulmonary toxicity (with premature closure of the ductus arteriosus and pulmonary hypertension); schaftstrimesters sollte <INN> nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls <INN> von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. ährend es dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer: den Fetus folgenden Risiken aussetzen: - kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie); - Nieren-

27 Abschnitt 4.6 (Fortsetzung) S1- Schwangerschaft (Fortsetzung) - renal dysfunction, which may progress to renal failure with oligohydroamniosis; the mother and the neonate, at the end of pregnancy, to: - possible prolongation of bleeding time, an anti-aggregating effect which may occur even at very low doses. - inhibition of uterine contractions resulting in delayed or prolonged labour. Consequently, <INN> is contraindicated during the third trimester of pregnancy. funktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann; die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen: - mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann; - Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges. Daher ist <INN> während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

28 Abschnitt 4.6 (Fortsetzung) Fertilität F1 /1 Rp - außer Salicylaten 05/2004 The use of <INN> may impair female fertility and is not recommended in women attempting to conceive. In women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility, withdrawal of <INN> should be considered. Die Anwendung von <INN> kann [, wie die Anwendung anderer, die bekanntermaßen die Cyclooxigenase/Prostaglandinsynthese hemmen,] die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von <INN> in Betracht gezogen werden. Rp - außer Salicylaten 05/2004 <INN> may make it more difficult to become pregnant. You should inform your doctor if you are planning to become pregnant or if you have problems to become pregnant. <INN> kann es Ihnen erschweren, schwanger zu werden. Sie sollten Ihren Arzt informieren, wenn Sie planen schwanger zu werden oder wenn Sie Probleme haben, schwanger zu werden.

29 Abschnitt 4.6 (Fortsetzung) Fertilität (Fortsetzung) F1 /2 OTC - Ibuprofen, OTC- Naproxen, OTC- und Acetylsalicylsäure > 500 mg 05/2004 There is some evidence that drugs which inhibit cyclooxygenase / prostaglandin synthesis may cause impairment of female fertility by an effect on ovulation. This is reversible on withdrawal of treatment. Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cylooxigenase / Prostglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine irkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. OTC - Ibuprofen, OTC- Naproxen, OTC- und Acetylsalicylsäure > 500 mg 05/2004 The product belongs to a group of medicines (s) which may impair the fertility in women. This effect is reversible on stopping the medicine. /.../ gehört zu einer Gruppe von n (NSAR), die die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen können. Diese irkung ist nach Absetzen des s reversibel (umkehrbar). [NSAR = nichtsteroidale Antirheumatika] Abschnitt 4.8 GI N1 10/2005 Gastrointestinal: The most commonly observed adverse events are gastrointestinal in nature. Peptic ulcers, perforation or GI bleeding, sometimes fatal, particularly in the elderly, may occur (See section 4.4). Gastroitestinal: Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (s. Abschnitt 4.4) Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Magen/Zwölffingerdarm -Geschwüre (peptische Ulzera), Perforationen (Durchbrüche) oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 2:

30 Abschnitt 4.8 (Fortsetzung) GI (Fortsetzung) N1-10/2005 Nausea, vomiting, diarrhoea, flatulence, constipation, dyspepsia, abdominal pain, melaena, haematemesis, ulcerative stomatitis, exacerbation of colitis and Crohn s disease (See section Special warnings and precautions for use) have been reported following administration. Less frequently, gastritis has been observed. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (s. Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. eniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Besondere Vorsicht bei der Einnahme/ Anwend-ung von / / ist erforderlich ) Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Bluterbrechen, ulcerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 2: Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von / / ist erforderlich ) sind nach Anwendung berichtet worden. eniger häufig wurde Magenschleimhautentzündung beobachtet. CV N2 Oedema, hypertension, and cardiac failure, have been reported in association with treatment. Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet. Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR- Behandlung berichtet.

31 Abschnitt 4.8 (Fortsetzung) Fachinformation N3 /1 N3 /2 CV, außer OTCund Rp- Diclofenac und OTCund Rp- Ibuprofen Rp- + OTC- Diclofenac Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some s (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke) (see section 4.4).. Clinical trial and epidemiological data suggest that use of diclofenac, particularly at high doses (150 mg daily) and in long term treatment may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke) (see section 4.4). Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4). Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei hohen Dosen (150 mg täglich) und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen Medicines such as [product] may be associated with a small increased risk of heart attack ("myocardial infarction") or stroke. s. oben s. oben wie <Produkt> sind möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Herzanfälle ( Herzinfarkt ) oder Schlaganfälle verbunden.

32 Abschnitt 4.8 (Fortsetzung) Fachinformation N3 /2- N3 /3 N4 CV Rp- + OTC- Ibuprofen Haut 10/2005 Clinical trial and epidemiological data suggest that use of ibuprofen, particularly at high dose (2400 mg daily), and in long term treatment may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke) (see section 4.4). Bullous reactions including Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis (very rare) thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere bei einer hohen Dosis (2400 mg täglich) und bei Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten: Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson- Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). s. oben s. oben Sehr selten: Schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Rötung und Blasenbildung (z.b. Stevens- Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse/Lyell- Syndrom)

33