Fachinformation. werden.

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1 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMIT- TEL Citalopram-Actavis 10 mg Filmtabletten Citalopram-Actavis 20 mg Filmtabletten Citalopram-Actavis 40 mg Filmtabletten Erwachsene Behandlung von Episoden einer Major Depression Citalopram ist in einer Einzeldosis von 20 mg täglich zu verabreichen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg täglich gesteigert Wochen der Behandlung bei Patienten empfohlen, von denen bekannt ist, dass sie in Bezug auf CYP2C19 eine verminderte Metabolisierung haben. Die Dosis kann auf maximal 20 mg täglich je nach individuellem Ansprechen des Patienten erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG : Jede Filmtablette enthält 12,495 mg Citalopramhydrobromid entsprechend 10 mg Citalopram. : Jede Filmtablette enthält 24,99 mg Citalopramhydrobromid entsprechend 20 mg Citalopram. : Jede Filmtablette enthält 49,98 mg Citalopramhydrobromid entsprechend 40 mg Citalopram. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. Eine antidepressive Wirkung kann nicht vor Ablauf von mindestens 2 Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4 6 Monate beschwerdefrei bleibt. Behandlung der Panikstörung Für die erste Woche wird eine Einzeldosis von 10 mg pro Tag empfohlen; danach kann die Dosis auf 20 mg täglich erhöht Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg täglich gesteigert Bis zum Eintreten eines vollständigen therapeutischen Ansprechens können bis zu 3 Monate vergehen. Es kann notwendig sein, die Behandlung über mehrere Monate fortzusetzen. Dokumentationen aus klinischen Studien zur Wirksamkeit, die 6 Monate überschreiten, sind unzulänglich. Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung: Eine plötzliche Beendigung der Behandlung sollte vermieden Falls die Behandlung beendet werden soll, ist es anzuraten, die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 2 Wochen zu reduzieren, um das Risiko von Absetzsymptomen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Sollten stark beeinträchtigende Symptome nach einer Dosisreduktion oder nach einer Beendigung der Behandlung auftreten, sollte erwogen werden, wieder mit der vorher verordneten Dosis weiter zu behandeln. Danach kann der Arzt die Dosis erneut senken, nunmehr jedoch in kleineren Schritten. Für die unterschiedlichen Dosierungen sollten passende Tablettenstärken verschrieben FI DARREICHUNGSFORM Filmtablette : Runde, bikonvexe, weiße Filmtabletten ohne Bruchrille; 6 mm Durchmesser. : Runde, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und seitlicher Einkerbung; 8 mm Durchmesser. : Runde, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und seitlicher Einkerbung; 10 mm Durchmesser. Die 20 mg- und 40 mg-tabletten können in gleiche Dosen geteilt 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Episoden einer Major Depression in der Akutphase sowie als Dauermedikation bei möglichen Rezidiven. Behandlung von Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Citalopram-Actavis sollte als Einmaldosis entweder morgens oder abends eingenommen Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung, jedoch mit Flüssigkeit eingenommen Ältere Patienten (>65 Jahre): Für ältere Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis reduziert werden, z. B mg pro Tag. Die empfohlene Maximaldosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren: Citalopram sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/ min, siehe Abschnitt 5.2). Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionseinschränkung wird für die ersten zwei Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom jeweiligen Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf ein Maximum von 20 mg täglich erhöht Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen mit besonderer Vorsicht und durch besonders sorgfältige Dosiseinstellung behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2). Schlechte CYP2C19 Metabolisierer Eine Anfangsdosis von 10 mg täglich wird während der ersten zwei 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) MAO (Monoaminoxidase)-Hemmer In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem Serotonin- Syndrom. Citalopram darf nicht an Patienten, die einen Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einschließlich Selegilin in Tagesdosen von mehr als 10 mg erhalten, gegeben Citalopram darf frühestens 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers gegeben Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (Reversible Monoaminoxidase-Hemmer-Typ A, RIMA) muss die in der entsprechenden Produktinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5). Citalopram ist in Kombination mit Linezolid kontraindiziert, es sei denn, es besteht die Möglichkeit einer engmaschigen Beobachtung und Kontrolle des Blutdrucks (siehe Abschnitt 4.5). Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung bzw. angeborenem sog. Long-QT-Syndrom. Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5). 1

2 2 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Um das Risiko einer Überdosierung zu minimieren, sollte Citalopram in der niedrigsten wirksamen Menge verordnet Zur Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion: siehe Abschnitt 4.2. Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für die therapeutische Klasse der SSRIs (Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer). Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung. Paradoxe Angst Bei einigen Patienten mit Panikstörung treten zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auf. Diese paradoxe Reaktion lässt gewöhnlich im Laufe von 2 Wochen bei kontinuierlicher Behandlung nach. Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen, um die Wahrscheinlichkeit dieser paradoxen anxiogenen Wirkung zu mildern (siehe Abschnitt 4.2). Krampfanfälle Krampfanfälle sind bei Antidepressiva ein potenzielles Risiko. Das Arzneimittel muss bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten, sofort abgesetzt SSRIs sollten bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden, und die Anwendung bei Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollte sorgfältig überwacht SSRIs sollten abgesetzt werden, wenn die Anfallshäufigkeit ansteigt. Manie SSRIs sollten bei Patienten mit manisch-depressiver Erkrankung in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet Es kann zu einem Wechsel in eine manische Phase kommen. SSRIs müssen bei jedem Patienten, der in eine manische Phase eintritt, abgesetzt Diabetes Bei Diabetikern kann eine SSRI-Behandlung den Blutzuckerspiegel beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst Suizid/Suizidgedanken Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während den ersten Behandlungswochen auftritt, sollen die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder versuchen erhöht. Sie sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht Eine Meta-Analyse von Placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo. Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich des Auftretens dieser Ereignisse hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Akathisie/psychomotorische Unruhe Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein. Hyponatriämie Über eine Hyponatriämie, die wahrscheinlich durch eine ungenügende Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) bedingt ist, wurde selten bei Einnahme von SSRIs berichtet, und diese verschwindet üblicherweise nach Absetzen der Therapie. Vorsicht ist auch angebracht bei Risikopatienten wie Älteren, zirrhotischen Patienten oder bei Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die bekanntlich eine Hyponatriämie hervorrufen können. Ein erhöhtes Risiko scheint besonders bei älteren weiblichen Patienten zu bestehen. Hämorrhagie Unter der Therapie mit SSRIs liegen Berichte über verlängerte Blutungszeiten und/oder Blutungsanomalien wie Ekchymose, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen vor (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist bei Patienten geboten, welche SSRIs einnehmen, und besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Plättchenaggregation hemmen, oder anderen Wirkstoffen, die das Risiko einer Hämorrhagie erhöhen, sowie bei Patienten mit Blutungsanomalien in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.5). Serotonin-Syndrom Vorsicht ist angebracht, wenn Citalopram zusammen mit Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Linezolid, Tramadol und Tryptophan angewendet wird. In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die gleichzeitig SSRIs zusammen mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben, über das Auftreten eines Serotonin- Syndroms berichtet. Die Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Zittern, Myoclonus und Hyperthermie kann auf die Entwicklung eines solchen Zustands hinweisen. Die Behandlung mit Citalopram muss sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie veranlasst Hypericum perforatum Gleichzeitige Anwendung von SSRIs und Naturheilmitteln, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum), kann zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führen. Daher sollten Citalopram und Johanniskraut-haltige Präparate nicht gleichzeitig eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Elektrokrampf-Therapie (ECT) Es gibt nur wenige klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und der Elektrokrampf-Therapie, es wird deshalb zu Vorsicht geraten.

3 Psychose Bei der Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden können die psychotischen Symptome verstärkt Niereninsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) sollte Citalopram nicht angewendet werden, da keine Erkenntnisse zur Behandlung dieser Patienten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2). Leberinsuffizienz Bei eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2), und die Leberfunktion muss sorgfältig kontrolliert Dosisanpassung Zu Beginn der Behandlung können Insomnie und Agitiertheit auftreten. Eine Dosistitration kann sinnvoll sein. QT-Intervall-Verlängerung Citalopram verursacht nachweislich eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls. Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes wurden nach Markteinführung überwiegend bei weiblichen Patienten, Patienten mit Hypokaliämie oder Patienten mit vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1). Vorsicht ist bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie bzw. bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Herzrhythmusstörungen und sollten vor Einleitung der Behandlung mit Citalopram korrigiert Wenn Patienten mit stabiler Herzerkrankung behandelt werden, ist die Durchführung eines EKG vor Behandlungsbeginn zu erwägen. Wenn Symptome einer kardialen Arrhythmie während der Behandlung auftreten, ist die Behandlung abzubrechen und ein EKG durchzuführen. Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie mit Citalopram zur Vorbeugung eines Rückfalls wurden nach Beendigung der Behandlung bei 40% der Patienten unerwünschte Ereignisse beobachtet im Vergleich zu 20% bei Patienten, die weiterhin Citalopram einnahmen. Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/ oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionelle Instabilität, Irritabilität und Sehstörungen wurden nach dem Absetzen von SSRIs/ SNRIs berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symp tome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung mit SSRIs im Abschnitt 4.2). Engwinkelglaukom SSRIs einschließlich Citalopram können einen Einfluss auf die Pupillengröße haben, was zu einer Mydriasis führen kann. Dieser mydriatische Effekt hat das Potential, den Augenwinkel zu verengen, was zu erhöhtem Augeninnendruck und Engwinkelglaukom führen kann, insbesondere bei prädisponierten Patienten. Citalopram sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Glaukom in der Vorgeschichte angewendet 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombinationen MAO-Hemmer Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram mit MAO-Hemmern kann zu schweren Nebenwirkungen einschließlich eines Serotonin-Syndroms führen (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten in Behandlung mit einem SSRI in Kombination mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) einschließlich dem irreversiblen MAOI Selegilin und den reversiblen MAOI (RIMA) Linezolid und Moclobemid und bei Patienten, die vor Kurzem einen SSRI abgesetzt haben und mit einem MAOI begonnen haben, wurde über Fälle mit schweren und manchmal tödlichen Reaktionen berichtet. Auf pharmakodynamischer Ebene wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms unter Citalopram und Moclobemid berichtet. In einigen Fällen zeigten sich ähnliche Symptome wie bei einem Serotonin-Syndrom. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms sind Hyperthermie, Tremor, Diaphorese, Rigidität, Myoclonus, autonome Instabilität mit eventuellen schnellen Änderungen der Vitalfunktionen, Verwirrtheit, Reizbarkeit und Agitiertheit. Unbehandelt kann dieser Zustand aufgrund der Rhabdomyolyse, der zentralen Hyperthermie mit multiplem Organversagen, des Deliriums und Komas tödlich enden. QT-Intervall-Verlängerung Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien über die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt dieser Arzneimittel und Citalopram kann nicht ausgeschlossen Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Antipsychotika (z. B. Phenothiazindervate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmte Antibiotika (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Anti-Malaria-Behandlung -vor allem Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) etc., kontraindiziert. Pimozid Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid an Personen, welche während 11 Tagen mit 40 mg racemischem Citalopram pro Tag behandelt wurden, führte zu einem Anstieg der AUC und c max von Pimozid; dieser Anstieg wurde bei der Studie nicht durchgehend beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pimozid und Citalopram wurde eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 10 ms beobachtet. Da die Interaktion bereits bei einer niedrigen Dosierung von Pimozid beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Pimozid kontraindiziert. Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern Buspiron Auf pharmakodynamischer Ebene wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms unter Citalopram und Buspiron berichtet. Selegilin (selektiver MAO-B-Hemmer) In einer pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudie mit gleichzeitig verabreichtem Citalopram (20 mg pro Tag) und Selegilin (10 mg pro Tag; ein selektiver MAO-B-Hemmer) wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen nachgewiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Selegilin (in Dosen von über 10 mg pro Tag) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 3

4 4 Serotonerge Arzneimittel Lithium und Tryptophan: In klinischen Studien, in welchen Citalopram zusammen mit Lithium verabreicht wurde, wurden keine pharmakodynamischen Interaktionen gefunden. Es gab jedoch Berichte über verstärkte Wirkungen, wenn SSRI mit Lithium oder Tryptophan verabreicht wurden. Während der gleichzeitigen Anwendung von Citalopram mit diesen Wirkstoffen ist daher Vorsicht geboten. Die routinemäßige Überwachung der Lithiumspiegel sollte wie üblich fortgesetzt Gleichzeitige Anwendung von serotonerg wirkenden Arzneimitteln (einschließlich Sumatriptan oder anderer Triptane, Tramadol und Linezolid) kann zum Auftreten von 5-HT-assoziierten Wirkungen führen. Bis zum Vorliegen weiterer Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten wie Sumatriptan und anderen Triptanen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Johanniskraut Zwischen SSRI und dem pflanzlichen Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) können pharmakodynamische Wechselwirkungen auftreten, die zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen können (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Hämorrhagie Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien (wie Warfarin), Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen, wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin, oder mit anderen Arzneimitteln (z. B. atypische Antipsychotika), die das Risiko einer Blutung erhöhen, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). EKT (Elektrokrampftherapie) Es liegen keine klinischen Studien vor, die Risiken oder Nutzen der kombinierten Anwendung einer Elektrokrampftherapie (EKT) und Citalopram untersucht haben (siehe Abschnitt 4.4). Alkohol Zwischen Citalopram und Alkohol konnten keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen nachgewiesen Eine Kombination von Citalopram und Alkohol ist jedoch nicht ratsam. Arzneimittel, die Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen, da diese Zustände das Risiko für maligne Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen SSRIs können die Schwelle für das Auftreten von Krampfanfällen herabsetzen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, Vorsicht geboten (z. B. Antidepressiva (SSRIs), Neuroleptika (Butyrophenone, Thioxanthene), Mefloquin, Bupropion und Tramadol). Pharmakokinetische Wechselwirkungen Die Metabolisierung von Citalopram zu Desmethylcitalopram wird durch die Isoenzyme des P450-Systems CYP2C19 (etwa 38%), CYP3A4 (etwa 31%) und CYP2D6 (etwa 31%) vermittelt. Die Tatsache, dass Citalopram durch mehr als ein CYP-Isoenzym metabolisiert wird, legt nahe, dass die Hemmung seines Metabolismus weniger wahrscheinlich ist aufgrund der möglichen Kompensation der Hemmung eines Enzyms durch ein anderes. Daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass es bei gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln in der klinischen Praxis zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen kommt. Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram Cimetidin Cimetidin (ein wirksamer CYP2D6-, CYP3A4- und CYP1A2-Inhibitor) führte zu einer leichten Erhöhung der durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen von Citalopram. Bei der Verabreichung von Citalopram in Kombination mit Cimetidin ist Vorsicht geboten. Eine Dosierungsanpassung kann erforderlich sein. Omeprazol und andere CYP2C19- Hemmer Die Kombination von Escitalopram mit 1x täglich 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Hemmer) führte zu einem mäßigen Anstieg (ca. 50%) der Plasmakonzentration von Escitalopram. Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C19-Hemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) Vorsicht geboten. Aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Behandlung kann eine Reduzierung der Dosis von Escitalopram notwendig sein. Einfluss von Citalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Citalopram und Desmethylcitalopram hemmen CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4 vernachlässigbar und sind nur schwache Hemmer von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 im Vergleich zu anderen SSRI, die als signifikante Hemmer bekannt sind. Daher wurden keine Änderung oder nur sehr geringe Änderungen ohne klinische Relevanz beobachtet, wenn Citalopram gleichzeitig mit Substraten von CYP1A2 (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6 (Spartein, Imipramin, Amitriptylin und Risperidon) und CYP3A4 (Warfarin, Carbamazepin [und sein Metabolit Carbamazepinepoxid] und Triazolam) verabreicht wurde. Metoprolol Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) hemmt das Enzym CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram gemeinsam mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel von Metoprolol, aber nicht zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Wirkung von Metoprolol auf Blutdruck und Herzrhythmus. Lithium und Tryptophan Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lithium und Citalopram. Es gab jedoch Berichte über verstärkte serotonerge Wirkungen, wenn SSRI in Kombination mit Lithium oder Tryptophan verabreicht wurden. Daher ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Citalopram und diesen Substanzen Vorsicht anzuraten. Es sollten die routinemäßigen Serum-Lithium-Kontrollen durchgeführt Imipramin und Desipramin In einer pharmakokinetischen Studie konnte keine Beeinflussung von Citalopram und Imipramin gezeigt werden, obwohl der Plasmaspiegel von Desipramin, dem Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Konzentration im Plasma beobachtet. Eine Reduktion der Desipramindosis könnte notwendig sein. Levomepromazin, Digoxin Eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin wurde nicht beobachtet (dies deutet darauf hin, dass Citalopram P-Glykoprotein weder induziert noch inhibiert). Nahrung Die Beeinflussung der Resorption und anderer pharmakokinetischer Eigenschaften von Citalopram durch Nahrung wurde nicht berichtet.

5 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Fallberichte in Zusammenhang mit einigen SSRIs haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel ist. Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet. Schwangerschaft Eine große Anzahl von Daten zu Schwangeren (mehr als exponierte Schwangere) zeigt keine malformative feto-/neonatale Toxizität. Falls klinisch erforderlich, kann Citalopram unter Berücksichtigung der im Folgenden erwähnten Aspekte in der Schwangerschaft angewendet Fälle von Absetzsymptomen bei Neugeborenen nach Anwendung von SSRIs am Ende der Schwangerschaft wurden beschrieben. Neugeborene sollten überwacht werden, wenn Citalopram bis in späte Abschnitte der Schwangerschaft, insbesondere im dritten Trimester, angewendet wird. Plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späteren Abschnitten der Schwangerschaft mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Schwankungen der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Schreien, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder das Absetzen zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt. Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Schwangerschaften auf. Stillzeit Citalopram geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es wird davon ausgegangen, dass der Säugling etwa 5% der gewichtsbezogenen mütterlichen Dosis (in mg/kg) erhält. Es wurden keine oder nur leichte Nebenwirkungen bei den Säuglingen beobachtet. Die vorliegenden Informationen sind jedoch für eine Beurteilung des Risikos für das Kind nicht ausreichend. Die Vorteile des Stillens sollten gegenüber den potenziellen Nebenwirkungen auf das Kind überwiegen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Psychoaktive Arzneimittel können die Urteils- und die Reaktionsfähigkeit auf Notfallsituationen einschränken. Die Patienten sollten auf diese Wirkungen hingewiesen und gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können. 4.8 Nebenwirkungen Die unter Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Sie treten am häufigsten in den ersten ein oder zwei Behandlungswochen auf und klingen anschließend im Allgemeinen wieder ab. Für die folgenden Nebenwirkungen wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt: vermehrtes Schwitzen, Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Diarrhö, Übelkeit und Fatigue. Tabelle 1 auf der folgenden Seite zeigt die Häufigkeit der mit SSRI und/oder Citalopram assoziierten Nebenwirkungen, die entweder bei 1% der Patienten in Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien oder nach der Markteinführung beobachtet wurden. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden entsprechend der MedDRA-Konvention folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 1/10) Häufig ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100) Selten ( 1/ bis < 1/1000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Siehe Tabelle 1 auf der folgenden Seite. Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung Das Absetzten von SSRIs/SNRIs führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühlen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/ oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionelle Instabilität, Irritabilität und Sehstörungen wurden berichteten. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Klasseneffekte In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Tricyclischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger- Allee 3, D Bonn, Website: anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Toxizität Zur Überdosierung mit Citalopram sind die klinischen Daten begrenzt und in vielen Fällen waren gleichzeitig Überdosierungen anderer Arzneimittel/Alkohol beteiligt. Überdosierungen von Citalopram allein mit tödlichem Ausgang wurden zwar berichtet; die Mehrzahl der tödlichen Fälle ging jedoch mit Überdosierungen von Begleitmedikationen einher. Symptome Die folgenden Symptome wurden bei berichteten Überdosierungen von Citalopram beobachtet: Krampfanfälle, Tachykardie, Somnolenz, Verlängerung des QT-Intervalls, Koma, Erbrechen, Tremor, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Torsade de pointes, Stupor, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilation sowie Vorhof- und Kammerarrhythmien. Behandlung Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Therapie muss daher symptomatisch und supportiv erfolgen. Aktivkohle, osmotische Laxanzien (z. B. Natriumsulfat) und Magenentleerung sollten erwogen Bei Bewusstseinsstörungen sollte der Patient intubiert EKG und Vitalfunktionen sind zu überwachen. 5

6 6 Tabelle 1: Nebenwirkungen MedDRA-SOK Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Blutes Nicht bekannt Thrombozytopenie und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt Inadäquate ADH-Sekretion Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Anorexie Ernährungsstörungen Gelegentlich Gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme Selten Hyponatriämie Nicht bekannt Hypokaliämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Agitiertheit, Libidoabnahme, Angst, Nervosität, Verwirrtheitszustand, Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen, abnormer Orgasmus (bei Frauen), verändertes Träumen, Apathie Gelegentlich Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie, Euphorie, Libidosteigerung Nicht bekannt Suizidale Gedanken, suizidales Verhalten, Panikattacken, Zähneknirschen, Ruhelosigkeit Erkrankungen des Sehr häufig Somnolenz, Insomnie, Kopfschmerzen Nervensystems Häufig Parästhesien, Migräne, Amnesie, Tremor, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörung Gelegentlich Synkope Selten Grand-mal-Konvulsion, Dyskinesie, Geschmacksveränderung Nicht bekannt Bewegungsstörung, Krampfanfälle, extrapyramidale Störung, Akathisie, Serotonin-Syndrom Augenerkrankungen Sehr häufig Akkommodationsstörungen Gelegentlich Mydriasis Nicht bekannt Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und Häufig Tinnitus des Labyrinths Herzerkrankungen Sehr häufig Palpitationen Gelegentlich Tachykardie, Bradykardie Nicht bekannt QT-Verlängerung 1, supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade pe pointes Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie Selten Hämorrhagien Nicht bekannt Orthostatische Hypotonie Erkrankungen der Häufig Gähnen, Rhinitis, Sinusitis Atemwege, des Brustraums Gelegentlich Husten und Mediastinums Nicht bekannt Epistaxis Erkrankungen des Sehr häufig Mundtrockenheit, Übelkeit Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Flatulenz, erhöhter Speichelfluss, Dysgeusien, Diarrhoe, Obstipation Nicht bekannt Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutungen) Leber- und Gelegentlich Erhöhte Leberenzymwerte Gallenerkrankungen Selten Hepatitis Nicht bekannt Anomaler Leberfunktionstest Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Vermehrtes Schwitzen des Unterhautzellgewebes Häufig Pruritus Gelegentlich Urtikaria, Alopezie, Purpura, Photosensibilität, Ausschlag Nicht bekannt Ekchymose, Angioödem Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie, Arthralgie Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren Häufig Miktionsstörungen, Polyurie und Harnwege Gelegentlich Harnretention Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Häufig Impotenz, Ejakulationsstörungen, fehlende Ejakulation, bei Frauen: Dysmenorrhoe, Brustdrüse Gelegentlich Bei Frauen: Menorrhagie Nicht bekannt Bei Frauen: Metrorrhagie Bei Männern: Priapismus, Galaktorrhoe Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Asthenie und Beschwerden am Häufig Fatigue Verabreichungsort Gelegentlich Ödeme, Unwohlsein Selten Fieber Anzahl der Patienten: Citalopram / Placebo = 1346 / Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes wurden nach Markteinführung überwiegend bei weiblichen Patienten, Patienten mit Hypokaliämie oder Patienten mit vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1). 2 Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

7 Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmien, bei Patienten mit QTc-verlängernder Begleitmedikation oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. bei Leberfunktionsstörungen, ist eine EKG-Überwachung im Falle einer Überdosierung ratsam. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ATC Code: N06AB04 Citalopram ist ein Antidepressivum mit starker und selektiver Wiederaufnahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin). Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Effekte Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz auf die 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmung des Citaloprams. Die antidepressive Wirkung hängt wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in die zerebralen Nervenzellen zusammen. Citalopram hat nahezu keinen Effekt auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Gamma- Aminobuttersäure. Citalopram zeigt keine oder nur geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und verschiedenen adrenergen, serotonergen und dopaminergen Rezeptoren. Citalopram ist ein bizyklisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht mit trizyklischen, tetracyclischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt ist. Die Hauptmetaboliten des Citaloprams sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, allerdings in geringerem Ausmaß. Die Metaboliten scheinen keinen Beitrag zur allgemeinen antidepressiven Wirkung zu leisten. In einer placebokontrollierten, doppelblinden EKG-Studie mit gesunden Probanden wurden bei einer Tagesdosis von 20 mg eine Veränderung des Ausgangswerts des QTc (Fridericia-Korrektur) um 7,5 msec (90 % KI 5,9 bis 9,1) und bei einer Tagesdosis von 60 mg um 16,7 msec (90 % KI 15,0 bis 18,4) gefunden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffes Resorption: Citalopram wird nach oraler Gabe rasch resorbiert: Die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt nach 4 (1-7) Stunden erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%. Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt bei unter 80%. Biotransformation: Citalopram wird zum Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Das Propionsäurederivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram und Citalopram-N-Oxid sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, wenn auch schwächer als die Muttersubstanz. Das Enzym CYP2C19 ist hauptsächlich für die Metabolisierung verantwortlich. Eine gewisse Wirkung der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich. Elimination: Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 36 Stunden (28-42 Stunden). Nach systemischer Gabe beträgt die Plasma-Clearance ca. 0,3-0,4 l/min, nach oraler Gabe ca. 0,4 l/min. Citalopram wird vorwiegend hepatisch eliminiert (85%), teilweise aber auch renal (15%) % des zugeführten Citalo prams werden unverändert über den Harn ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ca. 0,3 l/min, die renale ca. 0,05-0,08 l/min. Steady-State-Konzentrationen werden nach 1-2 Wochen erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel und die gegebene Dosis stehen im linearen Verhältnis zueinander. Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von ca. 300 nmol/l erreicht. Es ist kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Citalopram-Plasmaspiegeln und der therapeutischen Wirkung oder den Nebenwirkungen erkennbar. Spezielle Patientengruppen: Ältere Patienten (>65 Jahre) Bei älteren Patienten wurden aufgrund eines verminderten Metabolismus längere Plasmahalbwertszeiten und eine geringere Clearance beobachtet. Die systemische Exposition von Escitalopram ist bei Älteren verglichen mit jungen Probanden ca. 50% höher (siehe Abschnitt 4.2). Leberinsuffizienz Die Elimination von Citalopram erfolgt bei Patienten mit Leberinsuffizienz langsamer. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Plasmahalbwertszeit von Citalopram etwa doppelt so lang und die Steady-State-Plasmakonzentration doppelt so hoch. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz erfolgt die Elimination von Citalopram langsamer, ohne größere Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/ min) stehen nicht zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.2). Polymorphismus In Bezug auf CYP2C19 wurde beobachtet, dass schlechte Metabolisierer eine doppelt so hohe Escitalopram-Plasmakonzentration, verglichen mit extensiven Metabolisierern, haben. Es wurden keine relevanten Veränderungen bezüglich der Exposition bei schlechten Metabolisierern in Bezug auf CYP2D6 beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In tierexperimentellen Untersuchungen wurden, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe, keine Hinweise für ein spezielles Risiko beim Menschen nachgewiesen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an der Ratte wurde eine Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Dieser für mehrere lipophile Amine bekannte Effekt war reversibel und nicht verbunden mit morphologischen und funktionellen Wirkungen. Die klinische Relevanz ist unklar. Citalopram war in allen In-vivo-Untersuchungen und in den meisten durchgeführten In-vitro-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch. Studien zur Karzinogenität mit oralen Gaben von Citalopram an Mäusen und Ratten zeigten ein erhöhtes Auftreten von kleinen Darmkarzinomen bei Ratten, wobei ein möglicher Zusammenhang zur Citalopram-Gabe als wahrscheinlich angesehen wurde. Die klinische Relevanz ist unklar. Embryotoxizitätsstudien an Ratten zeigten Skelettanomalien bei hohen maternal-toxischen Dosen. Diese Wirkungen waren möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Aktivität oder eines indirekten Effektes der maternalen Toxizität. Peri- und postnatale Studien zeigten keine reduzierte Überlebensrate des Nachwuchses während der Stillzeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) 7

8 Filmüberzug: Hypromellose Titandioxid (E 171) Macrogol Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVDC/Al Blisterpackungen. Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Filmtabletten. HDPE-Tablettenbehältnis mit einem LDPE-Schnappdeckel und einem Siegelring Packungsgröße: 100 Filmtabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNGEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Island Mitvertrieb Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee München Telefon: 089/ Telefax: 089/ ZULASSUNGSNUMMERN DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN /VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN Datum der Erteilung der Zulassungen: 11. Februar 2009 FI Datum der Verlängerung der Zulassungen: 15. Oktober STAND DER INFORMATION Dezember VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig