C. Breymann. Swiss Perinatal Institute. Zurich
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- Carin Brandt
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1 C. Breymann Swiss Perinatal Institute Zurich
2 Anteil Altersverteilung von 2 Gebärenden ab 35 Jahre 35% 30% Lebendgeburten von Frauen ab 35 Jahre Anteil Gebärende ab 35, Schweiz Anteil Gebärende ab 35, KSSG 25% 20% 15% 10% 5% 0% Bundesamt für Statistik und interne Daten
3 3 Risiko für Chromosomenaberrationen Mütterliches Alter Schwangerschaftsalter Nicolaides et al; FMF London;
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6 Trisomie 21-Screening - eine lange Tradition in der Schweiz Screening- Werkzeuge : mütterliches Alter ( 35 Jahre) >> 100 Jahre AFP für NTD ab 1980 AFP für Downs ab 1984 Triple-Test / AFPplus (2. Trimester) ab 1988 Ultraschall (NT) ab 1999 Ersttrimester-Test ab 2001
7 Verwendete Marker Detektionsrate Mütterliches Alter 25 % Freies ß-hCG 33 % PAPP-A 38 % Nacken-Transparenz (NT) 64 % Mütterl. Alter, freies ß-hCG, PAPP-A, NT 89 % H2 Triple-Test / AFPplus (2. Trimester) 65 % H1
8 Die Vision zum 1TT Eine standartisierte Methode - ein sicheres, zuverlässiges Resultat! 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980 1:980
9 Der Erst-Trimester-Test : 1.-TT Primär: Screening nach Trisomie Ultraschall (SSL, NT): Arzt 2. Biochemie (PAPP-A + freies -hcg): Labor 3. spezialisierte Software: Risiko- Berechnung
10 Der Erst-Trimester-Test : 1.-TT Primär: Screening nach Trisomie Ultraschall (SSL, NT): Arzt 2. Biochemie (PAPP-A + freies -hcg): Labor 3. spezialisierte Software: Risiko- Berechnung
11 Der Erst-Trimester-Test : 1.-TT Primär: Screening nach Trisomie Ultraschall (SSL, NT): Arzt 2. Biochemie (PAPP-A + freies -hcg): Labor 3. spezialisierte Software: Risiko- Berechnung
12 Die biochemischen Parameter im 1. Trimester PAPP-A = pregnancy associated plasma protein A : synthesisiert durch die Trophoblasten, und partiell durch die Decidua mütterl. Blutkreislauf; kontin. Zunahme während der Schwangerschaft - tief MoM - in 1. Trimester bei Feten mit T21 - auch tief MoM oder weniger - im 1. Trimester bei Feten mit T13 und T18 freies -hcg ( - und -Ketten; -Kette > Spezifität) : synthetisiert durch Synzytiotrophoblasten mütterl. Blutkreislauf; maximaler Peak in der 10.SSW, danach Abfall - erhöht MoM - in 1. Trimester bei Feten mit T21 - sehr tief MoM oder weniger - in 1. Trimester bei Feten mit T13 und T18 für adäquate Qualität ist die Analytik auf FMF zertifiziertem Gerät essentiell
13 Effekt der Reproduzierbarkeit der biochemischen Messungen auf die Qualität des berechneten Risikos
14 % of initial value PREANALYTIK Richtiges Entnahmemat. / Koagulation bei RT / Zentrifugation / Transfer des Serums in neues Röhrchen / Lagerung und Transport bei korrekter Temperatur (4 o C oder -20 o C) Prozent an freiem b-hcg bei verschiedenen Temperaturen C Temp. amb. 30 C 37 C Zeit nach Probenennahm e (Std)
15 Der Erst-Trimester-Test : 1.-TT Primär: Screening nach Trisomie Ultraschall (SSL, NT): Arzt 2. Biochemie (PAPP-A + freies -hcg): Labor 3. spezialisierte Software: Risiko- Berechnung
16 Die Trisomie-Risiken Alter Trisomie 21 Risiko = 1: Trisomie 18 Risiko = 1: Trisomie 13 Risiko = 1: 20 J J J J J.y SW 12 SW 20 SW 40 SW 12 SW 20 SW 40 SW 12 SW 20 SW 40 Grossbritannien Schweiz : am Termin (früher) NEU: at sampling (im 1. Trimester)
17 Die Softwares für die Risiko-Berechnung Kypros Nicolaides Astraia Arzt View-Point Arzt FMF Deutschland PRC Arzt BRAHMS CIS-Medipro Labor Biologin + Software-Ing. & Priska Labor FMF Deutschland/BRAHMS ** FastScreen Labor Perkin-Elmer Life-Cycle Labor Nicholas Wald (&) Alpha Labor ** aktuell verwendete Software für SGUM/FMF zertifizierte Ultraschaller & vorgeschlagene Software für nicht-zertifizierte 1TT-Ultraschaller
18 Patient 1 Age: 38+5 (at term) / weight: 89 kg / CRL: 71.5 mm / NT: 1.4 mm Gestat. age (US) MoM fβ-hcg MoM PAPP-A Age risk combined risk Astraia :172 1:64 CIS :191 1:77 Life Cycle :190 * 1:310 Patient 2 Age: 30+2 (at term) / weight: 68 kg / CRL: 67.0 mm / NT: 1.4 mm Gestat. age (US) MoM fβ-hcg MoM PAPP-A Age risk combined risk Astraia :932 1:1511 CIS :943 1:5503 Life Cycle :940 1:9500 Patient 3 Age: (at term) / weight: 48 kg / CRL: 56.9 mm / NT: 0.8 mm Gestat. age (US) MoM fβ-hcg MoM PAPP-A Age risk combined risk Astraia :503 1:5023 CIS :527 * 1:221 Life Cycle :530 * 1:290
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20 Schweiz. Profil ff
21 Entdeckungsrate +21 VP FS Positiv Negativ 6 5 Alle DR% 92,1 93,4 # SSW NT CRL MA kg FßhCG MoM FßhCG (DoE) PAPP-A MoM PAPP-A (DoE) VP Risk FS Risk VP FS ,5 80,0 38? ,9 74,0 33? ,0 61, ,5 1,4 0,029 1,5 0,
22 Entdeckungsrate +13, +18 VP FS Positiv Negativ 4 6 Alle DR% 84,6 81,8 +18 # SSW NT CRL MA kg FßhCG MoM FßhCG (DoE) PAPP-A MoM PAPP-A (DoE) VP Risk FS Risk VP FS ,0 58,0 26?
23 Falsch-positiv Rate VP 10.6% (810/7658) Cut-off 1:300 FS 11.7% (893/7658) Cut-off 1:230
24 NT CRL FHR Free β-hcg PAPP-A Trisomy Trisomy Trisomy Turner s Triploidy I Triploidy II
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29 B R A H M S Fast Screen pre I plus
30 B R A H M S Fast Screen pre I plus MoM im Vergleich zu DoE (Degree of extremeness); Ampelsystem Merz, E., C. Thode, et al. (2008). "A new approach to calculating the risk of chromosomal abnormalities with first-trimester screening data." Ultraschall Med 29(6): B R A H M S Lit. # Med PNS SW
31 B R A H M S Fast Screen pre I plus Biochemische Markerlevel bei T21 Schwangerschaft Marker Trend MoM DoE PAPP-A < 1.0 < 0.0 Free ßhCG > 1.0 >
32 Biochemische Markerlevel bei T21/18 B R A H M S Fast Screen pre I plus Marker Trend MoM DoE PAPP-A < 1.0 < 0.0 Free ßhCG < 1.0 <
33 33 Sonographie zur Risikoberechnung SSL 45-84mm NT-Messung Nackentransparenz-Messung Kriterien (Scheitelsteisslänge 45-84mm): Schnittebene, Bildvergrösserung, Amnion, Kopfhaltung, Messkreuzplatzierung
34 Wissenswertes % aller Kinder haben eine schwere Krankheit oder Fehlbildungen Erhöhte Nackentransparenz bedeutet ab 95. Perzentile 30% Chromosomenstörungen bei erhöhter Nackentransparenz Reine Altersindikation zur Karyotypisierung ist nicht aktueller Stand der Wissenschaft ETT: individuelle Risikoberechnung für Chromosomenaberrationen NT <95. Perzentile (normal) 0.2% Chromosomenanomalien 1.6% schwere Fehlbildungen NT Perzentile 3.7% Chromosomenanomalien 2.5% schwere Fehlbildungen NT >99. Perzentile 21-65% Chromosomenanomalien 10-46% schwere Fehlbildungen
35 Neue Kriterien - Echter Sagittalschnitt - Hohe Vergrösserung (Kopf und oberer Thorax füllen das Bild) - Neutrale fetale Haltung (gestreckt mit leichter Flexion des Kopfes) - Messpunkte korrekt gesetzt (senkrecht, innen innen) - Maximale Transparenz gemessen - Dünne Nackenhaut
36 Messung der Nackentransparenz 36 Scheitel-Steisslänge 45-84mm ( SSW) Schnittebene Neutrale Position des Feten Bildvergrösserung Messkreuzplazierung Amnion Nabelschnur Nackentransparenz Korrekter Sagitalschnitt mit klar erkennbarem Profil keine Überstreckung oder Beugung des Nackens Kopf und obere Thoraxapertur (bis max. Nabelschnuransatz) mindestens 75% des Bildes ausfüllend on-to-on, breiteste Stelle der NT, senkrecht gemessen Kaliperschritt 0.1mm Amnionmembran und Nackenhaut eindeutig getrennt NT vor und nach Nabelschur messen Durchschnitt nehmen für Risikokalkulation Grösster Wert für Risikokalkulation Nicolaides et al; FMF London;
37 Fehlerquellen und andere 37 Probleme Lage Bewegung "Hängematte Kopfhaltung Zu gross Zu klein
38 Nackentranzparenz und Prävalenzen 38 Nackentranzparenz Chromosomenanomalie n Aborte IUFT Normaler Karyotyp Schwere Fehlbildung Schwere Herzfehler lebend gesund < 95. Perzentile 0.2% 1.3% 1.6% 1.6% 97% Perzentile 3.7% 1.3% 2.5% 1.7% 93% mm 21.1% 2.7% 10.0% 3% 70% mm 33.3% 3.4% 18.5% 7% 50% mm 50.5% 10.1% 24.2% 20% 30% >=6.5mm 64.5% 19.0% 46.2% 30% 15% Souka et al; AJOG 2005; Ultrasound Obstet Gynecol
39 Markermuster bei Aneuploidien/Entdeckungsraten 39 Aneuploidie Nackentransparenz (MoM) Beta-HCG (MoM) PAPP-A (MoM) Entdeckungs - Rate (%) Trisomie Trisomie Trisomie , X normal 0.49 >90 Tripoidie maternal 0.88 normal >90 Tripoidie paternal ( ) > Spencer K et al; Prenat Diagn 2000; 20:
40 Erhöhte Nackentransparenz + unauffälliger Karyotyp 40 Assoziation mit Abort und IUFT Strukturanomalien, vor allem Herzfehler Genetische Syndrome Neurologische Auffälligkeiten Empfehlung Detaillierte Sonographien ab 16.SSW mit Herzechokardiographie Serielle Ultraschalluntersuchungen Kind ohne Auffälligkeiten 81% insgesamt 92% bei unauffälligem Fehlbildungsultraschall Axt-Fliedner et al; Ultraschall in Med 2008; 29:
41 Softmarker im Ersttrimester-Screening 41 keine Nasenbein darstellbar fehlend Trikuspidalinsuffizienz ja positiv negativ normal vergrössert Ductus venosus, A-Welle Frontomaxillofazialer Winkel Sonek, J. AJMG 2007; Nicolaides Graz 2006, FMF Deutschland Dr. Tina Fischer, Frauenklinik St. Gallen
42 Erkennungsrate von Chromosomenstörungen in Abhängigkeit von den verwendeten Parametern 42 Parameter Erkennungsrate Publikationen Maternales Alter (MA) 30% Cuckle 1991 MA + beta-hcg + PAPP-A + ue3 69% ACOG 2007 MA + Nackentransparenz (NT) 75% Snijders 1998 MA + NT+ beta-hcg + PAPP-A 87% Nicolaides 2004 MA + NT + Nasenbein (NB) 93% Cicero 2001 MA + NT+ beta-hcg + PAPP-A + NB 97% Nicolaides 2004 Vergleich der Detektionsraten verschiedener Methoden des Trisomie 21 Screenings bei einer falsch positiv Rate von 5% Merz et al; Gynäkologe 2006; 39:
43 Weiterführende Ultraschalluntersuchung SSW Terminfestlegung Schädel Hirnstruktur Gesicht Hals Wirbelsäule Thorax Herz Abdomen Extremitäten Mehrlinge Scheitelsteisslänge Kontur Mittelecho, Plexus chorioideus, Cavum septi pellucidi Profil, Aufsicht Kontur Längs- und Querschnitte Kontur Lage, Form, Grösse, Vierkammerblick, Herzfrequenz Bauchwand, Magen, Leber, Harnblase Arme und Beine, Hände und Füsse Chorionizität, Amnionizität Merz et al; Ultraschall in Med 2004;25:
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48 48 45, X0 47, XY, +18 NT: 7.3mm NT: 5.2mm Karyotypisierung mittels CVS oder Amniozentese
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50 Indikationen 70.52% 7.98% 6.49% 2.34% 1.84% 10.83% Genetica 2010
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58 Molekulargenetik -FISH -CHIPS -SNP
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61 Wolf Hirschhorn
62 Chr. 21 XY
63 Trisomie 10
64 Molekulargenetik -FISH -CHIPS -SNP
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68 PID???????
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74 Genetik Kolloquium Anamnese (und hinschauen) lohnt sich... Christian Breymann GGS (Gynäkologie Geburtshilfe Seefeld) Zürich
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76 Pat H.T., 29j II P/ II G Zuweisung 13 3/7 SSW Aktuell: NT ca 7mm Erstes Kind (Cedrik) mit operiertem Herzfehler 2004: Resektion AIS, End-End Anastomose, PDA Ligatur Bikuspide Aortenklappe Sonst keine Auffälligkeit beschrieben AB KISPI Pädiater etc.
77 Diagnostik US >>>>>>>> CVS 46 XX CATCH 22 (Mikrodeletion 22q 11.2.) negativ
78 Wie weiter??? Sonografische Auffälligkeit Hoch suspekte NT Bei normalem Karyotyp > Herzfehler? Belastete Anamnese Amniozentese? Beratung?
79 16. SSW
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83 Wie weiter??? Sonografische Auffälligkeit Hoch suspekte NT Bei normalem Karyotyp > Herzfehler? Belastete Anamnese Amniozentese? Beratung?
84 Konsil Genetisches Institut Cedrik >> auffälliger Phänotyp, Herzfehler Für Eltern ganz normale Entwicklung sonst Mutter >> auffälliger Phänotyp Auffälliger Fet Frage: Amniozentese? Mögliches Syndrom? Problematik der Beratung Familie bisher völlig unbelastet... Grosseltern sehr überrascht...
85 Kabuki (Schminkart japanischer Schauspieler) Syndrom
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