Forschungsgruppen Institut für Organische Chemie TU Graz

Transkript

1 Forschungsgruppen Institut für rganische Chemie TU Graz Rolf Breinbauer Institute of rganic Chemistry, Graz University of Technology

2 IRGC TU Graz

3 Arbeitsgruppen am IRGC TU Graz

4 Arbeitsgruppen am IRGC TU Graz

5 Forschungsthemen AG Breinbauer Diversitätsorientierte Synthese von Verbindungsbibliotheken Struktur-basierte Synthese von Tool Compounds für die Chemische Biologie Entwicklung von Kupplungstechniken für die Chemische Proteomik Entwicklung von Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen Elektroorganische Synthese Aktivitäts-basiertes Protein Profiling (ABPP) Posttranslationale Modifizierung von Proteinen

6 Chemical Genetics Forward Chemical Genetics R 3 R 3 R 3 R 4 R 2 2 R 3 R 4 R 2 R 2 R 1 R 1 R 2 R 3 R 1 2 R 2 R 1 R 1 R 2 R 3 R 1 Compound library Biological response (phenotype) Biologically active molecule Target protein Compound library Reverse Chemical Genetics

7 Combinatorial Chemistry

8 TS & Chemical Proteomics Commercial Vendors (Diversity Sets) Commercial Vendors (Focused Libraries) Commercial Vendors (atural Products) ome-made Libraries R3 R 2 R 1 R 1 R 2 R 2 SCREEIG LIBRARY R 3 R 1 R 1 R 2 R 1 R 3 R 4 R 2 etc. Sample Collection (Academic Consortium) R 3 R 4 SCREEIG CEMICAL PRT EMICS T ARGET IDETIFICAT I Affinity Probes IT PTIMIZATI it compound(µm activity) CELL BILGY IMAGIG PRBE SY T ESIS Fluorescent Probes DYE Tool compound (nm activity)

9 Phenazines (with W. Blankenfeldt, MPI Dortmund) - tricyclic heteraromatic scaffold - redox-active -> toxic reactive oxygen species - bacterial secondary metabolites - pyocyanine is formed by Pseudomonas aeruginosa, that colonize the lungs cystic fibrosis patients - encoded by enzymes of the phz-operon - phenazine biosynthesis presents an attractive target for development of new antibiotics + - pyocyanine

10 PhzA Ligands Kd (PhzA) = 51 nm Br M. Mentel, W. Blankenfeldt, R. Breinbauer, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48,

11 Arbeitsgruppen am IRGC TU Graz

12 rganic Synthesis Biokatalyse Biocatalysis Structural Biology Enzyme Engineering in basic research: developmentof biocatalytic reaction steps for organic synthesis highly selective reactions: stereoselectivity chemoselectivity regioselectivity in applied research: white Biotechnology for sustainable industrial processes energy economy atom economy (no activation, protection) ecology (environmentally benign)

13 Ausgewählte Biokatalysen AG Prof. Klempier selective carbon-carbonbond forming reactions lyases

14 AG Prof. Klempier synthesis to target molecules of biological and industrial relevance by incorporating biocatalysis to achive selectivity structure determination by MR, IR, MS chromatographic analysis and detections by GC/MS and PLC/MS enantiomer separation by PLC and GC cooperationwithmolecularbiologydepartmentsat TU and KFU within the Austrian Center of Industrial Biotechnology(ACIB)

15 Arbeitsgruppen am IRGC TU Graz

16 Glycowissenschaften - Glykobiologie Proteomics Struktur und Funktion von Proteinen Proteome Genomics Funktion und Rolle der Gene im rganismus Genome Glycomics Struktur und Funktion von ligosaccariden im rganismus Glycome

17 Forschungsthemen - Glycogroup Synthese von Kohlenhydratanaloga - Iminoaldite, C-Glycosyl- Glycokonjugate Biologische Evaluierung von Iminozuckern als Glycosidaseinhibitoren, Struktur-Aktivitäts-Studien Entwicklung von Iminozucker-Microarrays Synthese und Evaluierung von Iminoalditderivaten als pharmakologische Chaperone für die Therapie lysosomaler Speicherkrankheiten Synthese von C-Glycosyl-Glycokonjugaten für Kohlenhydrat-Polymere, - Dendrimere, -Cluster, -Glycopeptide Chemoselektive Proteinmodifizierung mittels Amadori-Umlagerung

18 Synthetische Kohlenhydratchemie

19 Iminozucker Basische Zuckeranaloga mit Stickstoff statt Sauerstoff im Ring Reversible leistungsfähige Glycosidasenhemmer Große Zahl an Strukturtypen und Derivaten Diagnostika, einige Pharmaka, z.b. Pharmakologische Chaperone 1-DM K i = 12 µm β-glu ABG DMDP K i = 0.2 µm β-glu ABG CAST K i = 1.5 µm β-glu almonds

20 Iminozuckerchip Protein Profiling S 2 Me Me Me Me Selektivität mit drei unterschiedlichen Glycosidasen 2 S 3 Me Me 2 β-glucosidase ABG 647 α-glucosidase rice 488 β-glucosidase almonds S 1 und 2 Glucosidaseinhibitoren 3 3 Mannosidaseinhibitor

21 Pharmakologische Chaperone Me 2 S 2 S 2 Me 2 Me GM1-Gangliosidosis and Morquio B (β-galactosidase) Ac S 2 Me 2 Sandhoff, Tay-Sachs (β-exosaminidase)

22 C-Glykokonjugate für Proteinmodifizierung 2 C Aldose C 2 R C 2 1) Amadori-Umlagerung 2) Reaktion des emiketals

23 Arbeitsgruppen am IRGC TU Graz

24 MR-Anwendungen in der Biokatalyse Temperaturkontrolle: 30 C 10 mg Phenylethanol + 20 µl Vinylacetat 500 µl C 6 D 6 Lipase

25 Fermentation im MR-Rohr Escherichia coli braucht keinen Sauerstoff zum Wachstum

26 Spektren wurden über acht am Gemini 200 gemessen Fermentation im MR-Rohr

27 Kontaktpersonen für BSc-Arbeiten am IRGC eue WWW-Seite: