ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN UND DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS UND DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN

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1 ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN UND DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS UND DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN

2 Anhang A - Chlormezanon Mitgliedstaat Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Bezeichnung des Arzneimittels Stärke in mg/ Darreichungsform Administration Route Frankreich Therabel Lucien Pharma 15, rue de l Hôtel de Ville Neuilly-sur- Seine Frankreich Alinam 200 Frankreich Therabel Lucien Pharma 15, rue de l Hôtel de Ville Neuilly-sur- Seine Frankreich Alinam 200 Zäpfchen Rektal Azupharma GmbH Dieselstr. 5 D Gerlingen Muskapat 200 Durachemie GmbH & Co. KG Schleebrueggenkamp 15 D Münster Durelax Krewel Meuselbach GmbH Krewelstr. 2 D Eitorf Murelax 200 Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Str. 3 D Blaubeuren Chlormezan MPH Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Str. 3 D Blaubeuren Chlormezanon MPH Chlormezan Chlormezanon

3 Mitgliedstaat Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Bezeichnung des Arzneimittels Chlormezanon Tabs mg Stärke in mg/ Darreichungsform Administration Route Chlormezanonratiopharm Chlormezanonratiopharm Chlozanon Spanien Aldo Union Malva Esplugues de Llobregat Spanien Lumbaxol-Para 60 (Chlormezanon) (Paracetamol)

4 ANHANG B CPMP-GUTACHTEN ÜBER CHLORMEZANON VOM 22. JANUAR 1997

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6 CPMP/036/97-DE GUTACHTEN DES AUSSCHUSSES FÜR ARZNEISPEZIALITÄTEN GEMÄSS ARTIKEL 12 DER RICHTLINIE 75/319/EWG DES RATES, EINSCHLIESSLICH ÄNDERUNGEN, FÜR Arzneimittel Internationaler Freiname: Namen: Darreichungsform: Stärke: Arten der Anwendung: Chlormezanon siehe Anhang I siehe Anhang I siehe Anhang I siehe Anhang I Grundlage des Gutachtens Am 25. September 1996 hat ein Verfahren gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates in geänderter Fassung beantragt. Die Befassungsgründe wurden der EMEA am 25. September 1996 vorgelegt und sind dem Gutachten beigefügt. Gegenstand der Befassung des CPMP durch war: die Erstellung eines Gutachtens zu der Frage, ob ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für Chlormezanon besteht in der Indikation, in der es in der EU sehr häufig eingesetzt wird, d.h. bei Rückenschmerzen im Bereich der unteren Wirbelsäule bei gleichzeitiger Muskelverspannung. Bei der Erstellung des Gutachtens sollten die bekannten Risiken, der Nutzen und die Zuverlässigkeit der Daten über therapeutische Alternativen Berücksichtigung finden, welche für die o.g. Indikation eingesetzt werden. Desgleichen sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Verwendung von Chlormezanon auf diejenigen Indikationen zu beschränken ist, für welche andere Therapien nicht angezeigt sind. Der Antrag ist gerechtfertigt, da die bisher diskutierten Risiken (schwerwiegende Hautreaktionen) lebensbedrohlich sind, da ein eventueller Eingriff der Kontrollbehörden sehr weitreichende Konsequenzen haben könnte (Widerruf der Zulassung) und da die chlormezanonhaltigen Arzneimittel in den meisten EU-Ländern auf dem Markt sind. Am 16. Oktober 1996 wurde der CPMP mit der Angelegenheit befaßt. Am 16. Oktober 1996 setzte der CPMP eine Frist von 90 Tagen. Auf der Grundlage der im Antrag auf Befassung angeführten Gründe wurden die folgenden Fragen den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt: 1. Es bestehen Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils von chlormezanonhaltigen Arzneimitteln insgesamt. Es besteht Bedarf an Informationen über das vollständige Nebenwirkungsprofil, insbesondere über Reaktionen der Haut, der Leber und über allergische Reaktionen. Diese Informationen sollten eine Analyse von Schweregrad, Verlauf, Häufigkeit und Risikofaktoren (einschließlich Dosierung, Dauer und Begleitmedikation) und Nebenwirkungen enthalten, sowie eine Beurteilung des Sicherheitsrisikos im Vergleich zu alternativen Therapien umfassen. 2. Belege für die Wirksamkeit in den angegebenen Indikationen sind vorzulegen. Diese sollten Einzelheiten über den Aufbau der Studien, die erfaßten Patientenpopulationen sowie die in den Studien untersuchten klinischen Endpunkte enthalten. Bei Arzneimitteln mit mehreren Wirkstoffen ist der Beitrag jedes Bestandteils für die beobachtete Wirksamkeit zu belegen. 1

7 3. Es sind Informationen über alle zugelassenen chlormezanonhaltigen Arzneimittel mit nur einem oder mehreren Wirkstoffen vorzulegen - und zwar für jeden einzelnen Mitgliedstaat, in welchem sie zugelassen sind - bezüglich der empfohlenen Indikationen und Dosierungen, der Behandlungsdauer, des rechtlichen Status und der Verkaufszahlen. 4. Die therapeutische Bedeutung von Chlormezanon ist im Vergleich zu alternativen Therapien darzustellen, einschließlich anderer Muskelrelaxantien, Analgetika und nichtmedikamentöser Behandlungsmöglichkeiten (z.b. Bettruhe und Physiotherapie). 5. Es sollte eine umfassende Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorgelegt werden mit Vorschlägen für die Zusammenfassung der Eigenschaften des Arzneimittels, die die Risiken und den Nutzen der Arzneimittel im Vergleich zu anderen relevanten Wirkstoffen berücksichtigen, und zu Möglichkeiten für eine Risikominimierung. Stellungnahmen wurden von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen am 18. November 1996 schriftlich gegeben (Anhang 1). Die Genehmigungen für das Inverkehrbringen der betroffenen Arzneimittel von Sanofi Winthrop, Rowa Ltd, Guidotti und Norvo Consorzio wurden in den Mitgliedstaaten der EU widerrufen. Gutachten Nach Prüfung der Unterlagen - wie im beigefügten Bewertungsbericht dargelegt - ist der CPMP der Auffassung, daß die Genehmigungen für das Inverkehrbringen aller in Anhang I aufgeführten Arzneimittel widerrufen werden sollten. Die wissenschaftlichen Schlußfolgerungen und die Begründung für den Widerruf der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sind in Anhang II dargelegt. Dieses Gutachten wird mit seinen Anhängen und Anlagen der Europäischen Kommission, den Mitgliedstaaten und den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt. London, den 22. Januar 1997 Im Namen des CPMP Prof. J.-M. Alexandre, Vorsitzender 2

8 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA IM NACHGANG ZU EINEM GUTACHTEN DES CPMP GEMÄSS ARTIKEL 12 DER RICHTLINIE 75/319/EWG DES RATES 3

9 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON CHLORMEZANON Am 25. September 1996 ersuchte den CPMP unter Bezugnahme auf Artikel 12 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates in geänderter Fassung aufgrund bestehender Besorgnisse hinsichtlich des Risikos für Patienten bei der Verwendung von Chlormezanon (schwere dermale Nebenwirkungen) um ein Gutachten zu der Frage, ob ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für Chlormezanon besteht in der Indikation, in der es in der EU sehr häufig eingesetzt wird, d.h. bei Rückenschmerzen im Bereich der unteren Wirbelsäule bei gleichzeitiger Muskelverspannung. Der CPMP kam auf seiner Sitzung vom Januar 1997 nach Überprüfung des Sachverhalts auf der Grundlage der Beurteilung durch die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz des CPMP sowie der vom Berichterstatter und Mitberichterstatter versandten Bewertungsberichte zu nachstehenden Schlußfolgerungen: Wirksamkeitsaspekte: Es gibt wenige Belege für die Wirksamkeit von Chlormezanon und ihre Qualität ist unzureichend. Was die Wirksamkeit von Chlormezanon und anderer zentral wirkender Muskelrelaxantien bei Rückenschmerzen im Bereich der Lendenwirbelsäule - die wichtigste Indikation für Chlormezanon in der EU - betrifft, gibt es keine validen Untersuchungen, die entsprechend dem gegenwärtig gültigen Standard durchgeführt wurden und die einen stärkeren Effekt als den von Analgetika nachgewiesen haben. Es wurde keine Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Chlormezanon mit der anderer Muskelrelaxantia durchgeführt. Sicherheitsaspekte: Bei Beurteilung des gesamten Sicherheitsprofils von Chlormezanon kam der CPMP zu dem Schluß, daß das bedeutendste Risiko das Auftreten von Fällen lebensbedrohender toxischer epidermaler Nekrolyse und anderer Hautreaktionen mit Blasenbildung darstellt. Erkenntnisse aus zwei französischen Erhebungen zur Arzneimittelsicherheit, aus einer multinationalen Fall- Kontroll-Studie und aus Spontanberichterstattungen legen einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Chlormezanon und schwerwiegenden Hautreaktionen nahe. Schwere Hautreaktionen können auch bei der Anwendung anderer Muskelrelaxantien auftreten, doch auf der Basis der verfügbaren Daten kann angenommen werden, daß sie bei der Anwendung von Chlormezanon häufiger sind. Gesamtbewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses: Der CPMP kam zu dem Schluß, daß das Nutzen-Risiko-Verhältnis von chlormezanonhaltigen Arzneimitteln ungünstig ist. BEGRÜNDUNG FÜR DEN WIDERRUF DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN In Erwägung folgender Gründe: - Der CPMP wurde gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates für Chlormezanon befaßt; 4

10 - Nach Bewertung des Risikos von Chlormezanon ist sich der Ausschuß darüber einig, daß die besondere Besorgnis hinsichtlich der Sicherheit von chlormezanonhaltigen Arzneimitteln insbesondere wegen des Risikos einer toxischen epidermalen Nekrolyse und anderer schwerwiegender Hautreaktionen begründet ist; - Der CPMP stellte fest, daß es nur wenige Belege für die Wirksamkeit von Chlormezanon gibt und ihre Qualität unzureichend ist, daß es keine validen, nach dem gegenwärtig gültigen Standard durchgeführten Untersuchungen gibt, die einen stärkeren Effekt als den von Analgetika nachgewiesen haben; - Der CPMP hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Chlormezanon bewertet. Er kam zu dem Schluß, daß der Wirkstoff vom Markt zurückzuziehen ist, da angesichts des nur begrenzt belegten Nutzens und des Risikos von zwar seltenen, aber schwerwiegenden, z.t. lebensbedrohlichen Nebenwirkungen das Nutzen-Risiko-Verhältnis für chlormezanonhaltige Arzneimittel als ungünstig beurteilt wurde. befürwortet die EMEA den Widerruf der Genehmigungen für das Inverkehrbringen aller chlormezanonhaltigen Arzneimittel. 5