50 Jahre Sanofi Stiftung im Rahmen der la soirée d or

Transkript

1 PRESSEMITTEILUNG 50 Jahre Sanofi Stiftung im Rahmen der la soirée d or Wien, 24. September 2014 Vergangenen Donnerstag, den , bat Sanofi zur Jubiläumsfeier 50 Jahre Sanofi Stiftung. In den Räumlichkeiten der Börsensäle in Wien trafen über 200 ehemalige PreisträgerInnen der vergangenen 50 Jahre zusammen, um diesen Anlass gemeinsam zu feiern und die diesjährigen jungen Wissenschaftler zu ehren. Wissenschaftsminister und Vizekanzler Reinhold Mitterlehner gratulierte via Videobotschaft. Im Rahmen der Feierlichkeiten zum 50jährigen Stiftungsjubiläum wurden die PreisträgerInnen der medizinischen Universitäten von Wien, Graz und Innsbruck sowie der Paracelsus Privatmedizinischen Universität Salzburg geladen und mit dem diesjährigen Sanofi Preis ausgezeichnet, der von den jeweiligen Rektoren und Mag. Sabine Radl, Geschäftsführerin Sanofi Österreich, übergeben wurde. Die einzelnen Arbeiten wurden von den PreisträgerInnen in einem Video vorgestellt. Via Videobotschaft gratulierte Wissenschaftsminister Dr. Reinhold Mitterlehner den diesjährigen PreisträgerInnen der Sanofi-Stiftung zu ihren Leistungen und würdigte das langjährige und kontinuierliche Engagement des Unternehmens in der Förderung junger WIssenschafter und Wissenschafterinnen. Es ist für uns eine große Ehre auch nach 50 Jahren durch die Sanofi Stiftung junge Wissenschafterinnen und Wissenschafter für ihre Arbeiten auf dem Gebiet der Grundlagenforschung auszuzeichnen. Diese legen den Grundstein für Innovationen, die essenziell für Weiterentwicklung und die Gewinnung neuer Erkenntnisse in den Naturwissenschaften sind, bekräftigt Sabine Radl, Geschäftsführerin Sanofi Österreich, das Engagement des Unternehmens. Der Sanofi Stiftungspreis ist für uns als Universität und für die jungen ForscherInnen sehr wichtig. Er ist eine Anerkennung harter und langjähriger Forschungsarbeit und spornt an, weiter zu machen, bestätigt Rektor Univ. Prof. Dr. Josef Smolle, Medizinische Universität Graz. Der französische Botschafter in Österreich, Pasacal Teixeira da Silva, leitete nach den Feierlichkeiten über zur la soirée, die Sanofi zum sechsten Mal in Kooperation mit der Französischen Botschaft beging. Zahlreiche Vertreter aus Wirtschaft, Politik und Gesundheit folgten der Einladung in die Börsesale. Passend zur Jubiläumsfeier gab die Farbe Gold diesmal das Thema des Abends vor, Gold steht in der Farbenlehre für das Beste, für Spitzenleistungen. Innovation, Forschung, Denken - diese Begriffe bestimmten auch die Key Note von Vince Ebert, diplomierter Physiker, Kabarettist und Bestsellerautor. Er brachte in seinem witzigen Vortrag und mit den Gesetzen des Humors den geladenen Gasten einige Aspekte der Naturwissenschaft näher. Impressionen der Veranstaltung finden Sie unter: 1/9

2 Über die PreisträgerInnen und ihre Arbeiten Medizinische Universität Wien Dr. Nicole Boucheron und Dr. Roland Tschismarov Institut für Immunologie Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Medizinische Universität Wien Ko-AutorInnen: L. Goeschl, MA. Moser, S. Lagger, S. Sakaguchi, M. Winter, F. Lenz, D. Vitko, FP. Breitwieser, L. Müller, H. Hassan, KL. Bennett, J. Colinge, W. Schreiner,T. Egawa, I. Taniuchi, P. Matthias, C. Seiser, W. Ellmeier CD4+ T cell lineage integrity is controlled by the histone deacetylases HDAC1 and HDAC2 Molecular mechanisms that maintain lineage integrity of helper T cells are largely unknown. Here we show histone deacetylases (HDAC) 1 and 2 as crucial regulators of this process. Loss of HDAC1 and HDAC2 during late T cell development led to the appearance of MHC class II-selected CD4+ helper T cells (TH) that expressed CD8 lineage genes such as Cd8a and Cd8b1. HDAC1- HDAC2-deficient TH0 and TH1 cells further up-regulated Cd8 lineage genes and acquired a CD8 effector program in a manner dependent on Runx-CBFβ complexes, while TH2 cells repressed CD8 lineage features independently of HDAC1 and HDAC2. These results demonstrate that HDAC1- HDAC2 maintain CD4 lineage integrity by repressing Runx-CBFβ complexes that otherwise induce a CD8-like effector program in CD4+ T cells. Dr. Elisa Einwallner und Dr. Alexander Jais Clinical Department of Medical and Chemical Laboratory Diagnostics, Medizinische Universität Wien Ko-AutorInnen: O. Sharif, K. Gossens, T. Tsai-Hsiu Lu, SM. Soyal, D. Medgyesi, D. Neureiter, J. Paier-Pourani, K. Dalgaard, JC. Duvigneau, J. Lindroos, T. Zapf, S. Amann, S. Saluzzo, F. Jantscher, P. Stiedl, J. Todoric, R. Martins, H. Oberkofler, S. Müller, C. Hauser-Kronberger, L. Kenner, E. Casanova, H. Sutterlüty-Fall, M. Bilban, K. Miller, A. Kozlov, F. Krempler, S. Knapp, CN. Lumeng, W. Patsch, O. Wagner, JA. Pospisilik, H. Esterbauer Heme Oxygenase-1 Drives Metaflammation and Insulin Resistance in Mouse and Man Obesity and diabetes affect more than half a billion individuals worldwide. Interestingly, the two conditions do not always coincide and the molecular determinants of 'healthy' versus 'unhealthy' obesity remain ill-defined. Chronic metabolic inflammation (metaflammation) is believed to be pivotal. Here, we tested a hypothesized anti-inflammatory role for heme oxygenase-1 (HO-1) in the development of human an mouse metabolic disease. Surprisingly, in highly matched biopsies from healthy versus insulin resistant obese subjects we find HO-1 to be amongst the strongest positive predictors of metabolic disease in humans. In line, we find that hepatocyte and macrophage conditional HO-1 deletion in mice evokes stark resistance to diet-induced insulin resistance and inflammation, dramatically reducing secondary disease such as steatosis and liver toxicity. Intriguingly, cellular assays show that HO-1 is defining prestimulation thresholds for inflammatory 2/9

3 skewing and NF-kB amplification in macrophages, and insulin receptor activatability in hepatocytes. These findings identify HO-1 inhibition as a potential therapeutic strategy for metabolic disease. Dr. Bálint Lastóczi Center for Brain Research, Medizinische Universität Wien Ko-Autor: T. Klausberger Layer-Specific GABAergic Control of Distinct Gamma Oscillations in the CA1 Hippocampus The temporary interaction of distinct gamma oscillators effects binding, association, and information routing. How independent gamma oscillations are generated and maintained by pyramidal cells and interneurons within a cortical circuit remains unknown. We recorded the spike timing of identified parvalbumin-expressing basket cells in the CA1 hippocampus of anesthetized rats and simultaneously detected layer-specific gamma oscillations using current-source-density analysis. Spike timing of basket cells tuned the phase and amplitude of gamma oscillations generated around stratum pyramidale, where basket cells selectively innervate pyramidal cells with GABAergic synapses. Basket cells did not contribute to gamma oscillations generated at the apical tuft of pyramidal cells. This gamma oscillation was selectively modulated by a subset of local GABAergic interneurons and by medial entorhinal cortex layer 3 neurons. The generation of independent and layer-specific gamma oscillations, implemented onto hippocampal pyramidal cells along their somato-dendritic axis, can be explained by selective axonal targeting and precisely controlled temporal firing of GABAergic interneurons. Medizinische Universität Graz Dr. Alexander Deutsch Klinische Abteilung für Hämatologie der Medizinischen Universität Graz Ko-AutorInnen: Beate Rinner, Kerstin Wenzl, Martin Pichler, Katharina Troppan, Elisabeth Steinbauer, Daniela Schwarzenbacher, Sonja Reitter, Julia Feichtinger, Sascha Tierling, Andreas Prokesch, Marcel Scheideler, Anne Krogsdam, Gerhard G. Thallinger, Helmut Schaider, Christine Beham-Schmid, Peter Neumeister NR4A1-mediated apoptosis suppresses lymphomagenesis and is associated with a favorable cancer specific survival in patients with aggressive B-cell lymphomas In der eingereichten Arbeit beschäftigten wir uns intensiv mit zwei nukleären Rezeptoren namens NR4A1 und NR4A3. Nukleäre Rezeptoren sind DNA bindende Eiweißmoleküle, die komplexe genetische Programme regulieren. Wir konnten eine stark verminderte bis fehlende Aktivität von NR4A1 und NR4A3 in aggressiven Lymphomen zeigen. Weiters konnten wir beweisen, dass ein verminderter NR4A1-Gehalt in der Tumorzelle mit einem aggressiveren Verlauf und damit mit einer deutlich schlechteren Prognose vergesellschaftet ist. Außerdem konnte durch in vitro - und in vivo - Experimenten gezeigt werden, dass durch Re-Expression von NR4A1 in Tumorzellen ein programmierter Zelltod ausgelöst wird und die Tumorzellen absterben. In weiterer Folge konnten Substanzen identifiziert werden, die im Zellversuch die NR4A1-Expressions deutlich anheben und somit die Lymphomzellen in den programmierter Zelltod treiben. Zusammenfassend belegen diese Forschungsergebnisse, dass in Lymphomzellen NR4A1 über die Regulation des programmierten Zelltods eine wichtige tumorsupressive Funktion ausübt. 3/9

4 Dr. Kerstin Gradauer Institute of Biophysics, Medizinische Universität Graz Ko-AutorInnen: J. Barthelmes, C. Vonach, G. Almer, H. Mangge, B. Teubl, E. Roblegg, S. Dünnhaupt, E. Fröhlich, A. Bernkop-Schnürch, R. Prassl Liposomes coated with thiolated chitosan enhance oral peptide delivery to rats Das Ziel der vorliegenden Arbeit war eine in vivo Evaluierung von Thiomer-modifizierten Liposomen als Wirkstoffträgersysteme für die orale Verabreichung von Peptiden. Thiomere sind schwefelhaltige Polymere mit ausgezeichneten mukoadhäsiven Eigenschaften. Durch deren Koppelung an Liposomen soll eine verlängerte Verweilzeit des Wirkstoffabgabesystems im Darm und eine gezielte Freisetzung und Resorption des Arzneistoffes erreicht werden. Als Modellsubstanz wurde Calcitonin (sct) in die Liposomen verpackt. Danach wurde Chitosan- Thioglycolsäure (CS-TGA) oder eine vor Oxidation der freien Thiol-Gruppen geschützte Form (CS- TGA-MNA) an die Oberfläche der Liposomen gebunden. Im Verlauf dieser Reaktion kam es zu einer Zunahme der Teilchengröße auf etwa 500nm, sowie zu einem Anstieg des Oberflächenpotentials. Die gebildeten Thiochitosan-Liposomen waren äußerst stabil, und gegen saure ph-werte, wie sie im Magensaft vorherrschen, resistent. Weiters konnte gezeigt werde, dass sie die intestinale Mukus-Schicht permeieren und durch Interaktion mit dem darunterliegenden Epithel eine verbesserte Aufnahme des Wirkstoffes ermöglichen. Hierfür wurden ex vivo Studien mit isoliertem Rattendünndarm durchgeführt. CS-TGA-MNA-gecoatete Liposomen waren dabei am effizientesten und erhöhten die Absorption von Calcitonin um das 3.8-fache. Für die nachfolgenden in vivo Studien wurden verschiedene Formulierungen hergestellt und oral an Ratten verabreicht (40 µg sct/ratte). Auch bei dieser Versuchsreihe waren CS-TGA-MNA-gecoatete Liposomen den anderen Formulierungen überlegen. Eine maximale Senkung des Blut-Kalziumspiegels auf 65% wurde nach 6 Stunden erreicht. Verglichen mit der Negativkontrolle, einer einfachen sct-lösung, bedeutet das eine 8.2-fache Steigerung des Effekts von sct. Fasst man alle Resultate der durchgeführten Studien zusammen, so lässt sich deutlich das Anwendungspotential der hergestellten Teilchen erkennen; besonders jener Liposomen, die mit oxidationsgeschützten Thiomeren (CS-TGA-MNA) ummantelt wurden. Ihre Entwicklung stellt einen neuen, innovativen Ansatz zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von Peptiden dar. Pooja JHA, PhD Laboratory of Experimental and Molecular Hepatology, Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medizinische Universität Graz Ko-AutorInnen: Thierry Claudel, Anna Baghdasaryan, Michaela Mueller, Emina Halilbasic, Suman K. Das, Achim Lass, Robert Zimmermann, Rudolf Zechner, Gerald Hoefler, Michael Trauner Role of Adipose Triglyceride Lipase (PNPLA2) in Protection from Hepatic Inflammation in Mouse Models of Steatohepatitis and Endotoxemia Die Leberentzündung ist ein Schlüsselereignis von fortschreitenden Lebererkrankungen. Veränderungen im Fettsäuremetabolismus und seinen Signalkaskaden spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) und der Progression zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis; NASH). Des Weiteren aktivieren Fettsäuren (fatty acids; FA) PPAR den transkriptionellen Regulator des Fettsäuremetabolismus und der Leberentzündung. Adipose triglyceride lipase 4/9

5 (ATGL/PNPLA2) ist das Schlüsselenzym zur Hydrolyse von intrazellulären Triglyceridablagerungen und bestimmt die Fettsäure-Signalkaskade durch PPAR. Diese Arbeit hatte die Erforschung der Rolle der ATGL in der Leberentzündung in Steatohepatitis und Endotoxinaemie Mausmodellen zum Ziel. ATGL oder HSL (hormone sensitive lipase) defizienten Mäusen (ATGL oder HSL-KO Mäusen) wurde eine Methionin-Cholin-defiziente Diaet (MCD-Diaet; methionine-choline-deficient diet) bzw. LPS verabreicht, um ein Ernährungsmodell bzw. eine akute Leberentzündung zu simulieren. In weiterer Folge wurde getestet, ob eine Behandlung mit einem PPAR -Agonist (fenofibrate) den Leberphenotyp unter MCD-Diät bzw. LPS Behandlung in ATGL-KO Mäusen bessert. Obwohl ATGL-KO Mäuse, die mit MCD-Diät gefüttert wurden, teilweise vor peripheraler Lipolyse geschützt waren, wiesen sie verstärkte Steatose und Entzündung auf. Weiters wurde in LPS-behandelten ATGL-KO Mäusen verstärkte Leberentzündungen, erhöhte Mortalität als auch Torpor beobachtet. Diese Merkmale wurden einer Verminderung der DNA-Bindeaktivität von PPAR zugeschrieben aufgrund von niedrigen FABP1-Proteinspielgeln, welche zu einem verminderten Fettsäureimport in den Kern führt. Beachtenswerterweise waren die Symptome der Leberentzündung sowohl in der MCD-gefütterten, als auch in der LPS-behandelten ATGL-KO Maus deutlich abgemildert, wenn der PPAR -Agonist Fenofibrat als Ligand verabreicht wurde. Im Kontrast dazu hatten HSL-KO Mäuse unter MCD-Diät bzw. LPS-Behandlung den gleichen Phänotyp wie die Wildtyp-Maus. Schlussfolgerung: Diese Resultate legen eine neue, protektive Rolle der ATGL gegenüber Leberentzündungen nahe, was wichtige Auswirkungen auf metabolische und entzündliche Lebererkrankungen haben könnte. Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Dr. Eva Grössinger Laboratory for Immunological and Molecular Cancer Research (LIMCR), Third Medical Department of Hematology, Medical Oncology, Hemostaseology, Rheumatology and Infectiology, PMU Salzburg Ko-AutorInnen: L. Weiss, S. Zierler, S. Rebhandl, PW Krenn, E. Hinterseer, J. Schmölzer, D. Asslaber, S. Hainzl, D. Neureiter, A. Egle, J. Pinón-Hofbauer, TN Hartmann, R. Greil, HH Kerschbaum Targeting proliferation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells through KCa3.1 blockade Kalium (K + ) Kanäle regulieren eine Reihe zellulärer Prozesse wie Proliferation durch ihre Rolle in der Aufrechterhaltung des zellulären Membranpotentials. Kv1.3 und KCa3.1 sind die beiden K + Kanälen, die in Lymphozyten exprimiert werden. Das zahlenmäßige Verhältnis dieser beiden Typen ist dabei abhängig vom Reife- und Aktivierungsstatus der Zellen. Dies ermöglicht eine sehr gerichtete Manipulation zellulärer Prozesse durch spezifische pharmakologische K + Kanal Blockade. Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste chronische Leukämie der westlichen Hemisphäre. Sie manifestiert sich in der klonalen Expansion reifer, Antigen-erfahrener, jedoch immunologisch inkompetenter CD5 + CD19 + B-Zellen. Die proliferierenden CLL-Zellen befinden sich zum größten Teil in den primären und sekundären lymphoiden Organen, wo sie durch das ansässige Mikromillieu, das die Interaktion mit stromalen Zellen sowie T-Helferzellen miteinschließt, gegen viele Chemotherapeutika geschützt sind. Jene CLL Zellen, die in diesen Nischen zurück bleiben, bilden nunmehr die Basis für die sogenannte minimale Resterkrankung und zukünftige Krankheitsrückfalle. In der prämierten Arbeit konnten die Expressionslevels jener genannten Ionenkanäle in aktivierten und ruhenden CLL-Zellen in etablierten Proliferationsmodellen, die das natürliche CLL-Mikromillieu 5/9

6 nachstellen sollen, charakterisiert werden. Stimulierte CLL-Zellen regulieren KCa3.1 Kanälen sowohl auf mrna Ebene wie auch die funktionellen Kanäle hoch, was in einer Inversion der Kv1.3/KCa3.1-Ratio resultiert. Immunfluoreszenz-Färbungen von Knochenmarks- und Lymphknotenschnitten aus Patienten bestätigen eine hohe Expression von KCa3.1 auch auf proliferierenden CLL-Zellen (Ki-67 + ) in den nativen Proliferationszentren der CLL. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die proliferative Fraktion von CLL-Zellen (CXCR4 dim /CD5 bright ) im peripheren Blut ebenfalls eine etwa 5-fach höhere KCa3.1/Kv1.3 mrna-ratio aufweist, als die ruhende Fraktion (CXCR4 bright /CD5 dim ). Unter Verwendung spezifischer KCa3.1 Inhibitoren konnten CLL- Zellproliferation, auch unter dem protektiven Einfluss von T-Zellen und Fibroblasten in vitro inhibiert werden, während Kv1.3 Blockade ohne Effekt blieb. Die Daten lassen daher auf ein spezifisches K + Kanalprofil proliferierender CLL-Zellen schließen, das für therapeutische Zwecke in Betracht gezogen werden kann. In Anbetracht dessen, dass es bereits einen klinisch getesteten KCa3.1- Kanalinhibitor mit geringem Toxizitätsprofil gibt, könnte diese Strategie in Zukunft besonders für ältere Patienten mit herabgesetzte generellem Gesundheitsstatus eine interessante therapeutische Strategie liefern. Dr. Christina Gruber und Dr. Ulrich Koller Forschungsprogramm "Molekulare Therapie bei Genodermatosen" der PMU Salzburg Ko-AutorInnen: Eva M. Murauer, Stefan Hainzl, Clemens Hüttner, Thomas Kocher, Andrew P. South, Helmut Hintner, Johann W. Bauer The design and optimization of RNA trans-splicing molecules for skin cancer therapy Die Technologie des RNA Trans-Splicings bietet die Möglichkeit mit Hilfe des zelleigenen Spliceosomes genetische Information in der Zelle zu korrigieren oder gegebenenfalls auch zu reprogrammieren. Eine vielversprechende Applikation dieser Methode stellt dabei die gezielte Tumortherapie dar. Durch RNA Trans-Splicing Moleküle (RTMs) wird die kodierende Sequenz eines Toxins zielgerichtet in ein Tumor-Markergen eingebracht und dadurch in weiterer Folge der Zelltod ausgelöst. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene RTMs konstruiert, die spezifisch an das Markergen SLCO1B3 (solute carrier organic anion transporter family member 1B3) binden und eine Trans- Splicing Reaktion auslösen können. SLCO1B3 wurde bereits als Markergen in verschiedenen Tumoren (z.b.: Brustkrebs oder Lungenkrebs) beschrieben und konnte auch im Plattenepithelkarzinom (SCC) von Epidemolysis bullosa (EB) Patienten identifiziert werden. Die spezifische Trans-Splicing Reaktion zwischen dem RTM und dem Markergen führt zu einer Fusion der endogenen Marker-RNA von SLCO1B3 und eines virusspezifischen Enzyms, der Thymidinkinase des Herpes-Simplex-Virus (HSV-tk), die vom RTM bereitgestellt wird. Zunächst entwickelten wir ein heterologes Screening System, um die Trans-Splicing Aktivität der verschiedenen RTMs mit einem SLCO1B3 Minigene (SLCO1B3-MG) oder mögliche unspezifische Reaktionen zu analysieren. Die Expression des neuen Fusionskonstruktes aus SLCO1B3 und HSVtk wurde sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene nachgewiesen und dabei Unterschiede in der Spezifität der einzelnen RTMs detektiert. Darüber hinaus konnten wir durch Zugabe des Virostatikums Ganciclovir eine RTM vermittelte Apoptose in SLCO1B3-MG exprimierenden Zellen auslösen. Aufgrund dieses Screening Systems identifizierten wir ein hoch spezifisches RTM, dessen Funktionalität auch endogen bestätigt werden konnte. Das Fusionskonstrukt wurde mittels Real time PCR Analyse und Westernblot in RTM transduzierten Patientenzellen (EB-SCC) 6/9

7 nachgewiesen und auch hier konnte eine signifikante Reduktion der Zellviabilität nach der Zugabe von Ganciclovir detektiert werden. Diese Arbeit liefert wichtige Erkenntnisse zur Konstruktion eines optimalen RTMs, das spezifisch Apoptose in EB Tumorzellen auslösen und für eine erfolgreiche Tumortherapie herangezogen werden kann. Dr. Sebastian Hofbauer Universitätsklinik für Innere Medizin 3 - Hämatologie, internistische Onkologie, Hämostaseologie, Infektiologie, Rheumatologie und Onkologisches Zentrum Salzburg Ko-AutorInnen: Peter Krenn, Sylvia Ganghammer, Daniela Asslaber, Ulrike Pichler, Karin Oberascher, Reinhard Henschler, Michael Wallner, Hubert Kerschbaum, Richard Greil, Tanja Hartmann Tiam1/Rac1 signals contribute to proliferation and chemoresistance but not motility of chronic lymphocytic leukemia cells Die Tumor-Zellen von Patienten mit Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) weisen hochgradige Wechselwirkungen mit dem sie umgebenden Mikromilieu in den lymphatischen Organen auf. Dieses Milieu bietet den Tumor-Zellen Überlebensvorteile und Signale, die ihr Wachstum begünstigen. Die GTPasen der Rho Familie sind wichtige Übermittler von Umgebungs-Signalen und führen zu zellulären Antworten wie Wanderung oder Teilung, indem sie das Zytoskelett der Zellen beeinflussen. Ungleichgewichte in dieser Signalgebung führen zu gestörten Wechselwirkungen und letztendlich zur malignen Transformation der Zellen. In unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass in CLL Zellen, die sich im Blut der Patienten befinden, die Aktivierbarkeit der zentralen Rho GTPase Rac aufgrund des Fehlens des Rac Aktivators Tiam1 sowie eines übermäßigen Vorhandensein des Gegenspielers RhoH gestört ist. Aufgrund dieser Störung weisen CLL Zellen ein spezielles Rac-unabhängiges Wanderungsverhalten auf. Werden die Leukämiezellen jedoch einem nachgeahmten lymphatischen Tumor-Mikromilieu ausgesetzt, so wird Tiam1 induziert, was nachfolgend die Ausprägung des zentralen Proliferationsregulators c-myc und damit die Teilung der Tumor-Zellen zur Folge hat. In genetischen Kontrollexperimenten konnten wir die Unabdingbarkeit von Tiam1 und Rac für diesen Prozess nachweisen. Zusammenfassend bieten unsere Daten erstmalig Erkenntnisse über die dynamische Regulierung einer zentralen Rho GTPase durch das Tumor-Mikromilieu und einen detaillierten Einblick in die Besonderheit des Wanderungs- und Teilungsverhalten der Leukämie-Zellen, die therapeutische Konsequenzen impliziert. Medizinische Universität Innsbruck Dr. Anamika Dayal Sektion für Biochemische Pharmakologie, Medizinische Universität Innsbruck Ko-AutorInnen: V. Bhat, C. Franzini-Armstrong, M. Grabner Domain cooperativity in the β1a subunit is essential for dihydropyridine receptor voltage sensing in skeletal muscle The dihydropyridine receptor (DHPR) β 1a subunit is crucial for enhancement of DHPR triad expression, assembly of DHPRs in tetrads, and elicitation of DHPRα 1S charge movement the three prerequisites of skeletal muscle excitation contraction coupling. Despite the ability to fully 7/9

8 target α 1S into triadic junctions and tetradic arrays, the neuronal isoform β 3 was unable to restore considerable charge movement (measure of α 1S voltage sensing) upon expression in β 1 -null zebrafish relaxed myotubes, unlike the other three vertebrate β-isoforms (β 1a, β 2a, and β 4 ). Thus, we used β 3 for chimerization with β 1a to investigate whether any of the five distinct molecular regions of β 1a is dominantly involved in inducing the voltage-sensing function of α 1S. Surprisingly, systematic domain swapping between β 1a and β 3 revealed a pivotal role of the src homology 3 (SH3) domain and C-terminus of β 1a in charge movement restoration. More interestingly, β 1a SH3 domain and C- terminus, when simultaneously engineered into β 3 sequence background, were able to fully restore charge movement together with proper intracellular Ca 2+ release, suggesting cooperativity of these two domains in induction of the α 1S voltage-sensing function in skeletal muscle excitation contraction coupling. Furthermore, substitution of a proline by alanine in the putative SH3-binding polyproline (PXXP) motif in the proximal C-terminus of β 1a (also of β 2a and β 4 ) fully obstructed α 1S charge movement. Consequently, we postulate a model according to which β subunits, probably via the SH3 C-terminal polyproline interaction, adapt a discrete conformation required to modify the α 1S conformation apt for voltage sensing in skeletal muscle. DI (FH) Dr. Judith Hagenbuchner Univ.-Klinik für Pädiatrie II, Medizinische Universität Innsbruck Ko-AutorInnen: Andrey V. Kuznetsov, Petra Obexer, Michael J. Ausserlechner BIRC5/Survivin enhances aerobic glycolysis and drug-resistance by altered regulation of the mitochondrial fusion/fission machinery Gain of chromosome 17q correlates with high stage disease, an adverse clinical outcome and leads to the overexpression of the anti-apoptotic protein BIRC5/Survivin in neuroblastoma (NB). We have shown before that Survivin defines a threshold for the sensitivity of NB cells to DNA-damaging chemotherapeutic agents that require FOXO3-activation for apoptosis induction. To investigate the molecular basis of apoptosis inhibition we analyzed the function of Survivin at mitochondria and uncovered that Survivin induces mitochondrial fragmentation, reduces mitochondrial respiration and represses BCL2L11/Bim. Mitochondrial fission depends on Survivin-induced recruitment of the fission-regulator DNM1L/Drp1 to mitochondria. In parallel, Survivin-expression inhibits the respiratory complex-i thereby preventing ROS-accumulation and, as a consequence, FOXO3- induced apoptosis. The loss of energy production via oxidative phosphorylation is compensated by increased glycolysis in Survivin-overexpressing NB tumor cells. Glycolysis-inhibitors neutralize the anti-apoptotic effect of Survivin and sensitize high-stage NB to DNA-damaging drugs. This suggests that glycolysis-inhibitors target an archilles heel of Survivin-overexpressing NB and may be highly useful as chemosensitizers in the treatment of high-stage NB. Mag. Florian Sparber PhD Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck Ko-AutorInnen: JM. Scheffler, N. Amberg, CH. Tripp, V. Heib, M. Hermann, SP. Zahner, Clausen, B. Reizis, LA. Huber, P. Stoitzner, N. Romani BE. The late endosomal adaptor molecule p14 (LAMTOR2) represents a novel regulator of Langerhans cell homeostasis Langerhans cells (LCs) are dendritic cells (DCs) residing in epithelia, where they critically regulate immunity and tolerance. The p14 adaptor molecule is part of the late endosomal/lysosomal adaptor and MAPK and mtor activator/regulator (LAMTOR) complex, thereby contributing to the signal 8/9

9 transduction of the extracellular signaling-regulated kinase (ERK) and the mammalian target of rapamycin (mtor) cascade. Furthermore, p14 represents an important regulator for endosomal sorting processes within the cell. Mutated, dysfunctional p14 leads to a human immunodeficiency disorder with endosomal/lysosomal defects in immune cells. Since p14 participates in the regulation of endosomal trafficking, growth factor signaling and cell proliferation, we investigated the role of p14 in mouse DCs/LCs using a conditional knock out mouse model. p14-deficient animals displayed a virtually complete loss of LCs in the epidermis early after birth due to impaired proliferation and increased apoptosis of LCs. Repopulation analysis after application of contact sensitizer leads to the recruitment of a transient LC population, predominantly consisting of short term-lcs.the underlying molecular mechanism involves the p14-mediated disruption of the LAMTOR complex resulting in the malfunction of both ERK and mtor signal pathways. Hence, we conclude that p14 acts as a novel and important regulator of LC homeostasis in vivo. Über die Sanofi Stiftung Den Medizinischen Universitäten von Graz, Innsbruck, Wien und Salzburg wird jährlich ein namhafter Betrag zur Verfügung gestellt. Jede Medizinische Universität ermittelt ihre Preisträger für sich, die Preisverleihung erfolgt jeweils im Nachhinein für das abgelaufene Jahr. Die Preise werden von den Medizinischen Universitäten ausgeschrieben, Bewerbungen sind an diese zu richten. Die Preisträger und -innen werden von einem Kuratorium aus Professorinnen und Professoren an den Universitäten ermittelt. Sanofi ist in den Kuratorien vertreten, nimmt aber keinen Einfluss auf die Entscheidung. Über Sanofi Als eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen nehmen wir unsere Verantwortung gegenüber den ÖsterreicherInnen ernst und wollen als gleichwertiger Partner im Gesundheitswesen anerkannt werden. Wir sind nicht nur Hersteller und Verkäufer von Arzneimitteln, sondern bieten Lösungen. Im Zentrum aller unserer Bemühungen steht der Patient! Sanofi ist ein führendes, globales Pharmaunternehmen, das therapeutische Lösungen erforscht, entwickelt und vertreibt, um das Leben der Menschen zu verbessern. Sanofi ist an den Börsen in Paris (EURONEXT: SAN) und New York (NYSE: SNY) gelistet. Kontakt: Mag. Anja Baumgartner-Reitz, Communication Manager Tel.: anja.baumgartner-reitz@sanofi.com Sanofi-aventis GmbH, Österreich, SATURN Tower Leonard-Bernstein-Straße 10, A-1220 Wien 9/9