Postmenopausale Osteoporose

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1 Postmenopausale Osteoporose Was der Grundversorger über Ursachen, Diagnose, Vorbeugung und Therapie wissen sollte. Ein kurzes Update von Frau Dr. med. Regula E. Bürki, FACOG Fachärztin für Gynäkologie. Dr. med. Regula E. Bürki, FACOG Fachärztin für Gynäkologie Das Skelett ist ein lebendes Gewebe: Alter Knochen wird durch Osteoklasten resorbiert und durch Osteoblasten mit neuem Knochen ersetzt. Vor der Menopause liegt dieser Umbauprozess im Gleichgewicht, weil die Aktivität der Osteoblasten von Östrogen in Grenzen gehalten wird. Wenn mit der Menopause die Östrogenproduktion durch die Eierstöcke wegfällt, wird dieses Gleichgewicht nicht mehr beibehalten: die Osteoblasten produzieren weniger als die Osteoklasten resorbieren, und das Resultat ist ein Nettoverlust von Knochenmasse -> Osteopenie und Osteoporose. Die Therapie dieses Knochenverlusts hat daher zwei Ansatzmöglichkeiten: Entweder vermindert man die Osteoklasten- Aktivität und stellt das prämenopausale Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau wieder her, oder man stimuliert die Osteoblasten, damit sie mehr Knochen produzieren und mit dem erhöhten Abbau durch die Osteoblasten mithalten können, also entweder antiresorptive oder anabolische Therapie. Östrogene, SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) wie Raloxifen (Evista ), und die Bisphosphonate sind alle antiresorptiv. Das Parathormon Teriparatid (Forsteo ) ist das erste und bis jetzt einzige Knochenanabolikum auf dem Markt. Die einzelnen Medikamente werden später in diesem Artikel besprochen werden. Warum ist die Früherfassung von Osteoporose wichtig? Das erste eigentliche Symptom von Osteoporose ist meist schon eine Fraktur, wobei viele Wirbelfrakturen unerkannt und daher unbehandelt bleiben. Progredienter Grössenverlust älterer Menschen auf Grund von wiederholtem Kollaps osteoporotischer Wirbelkörper wird heute leider immer noch von Patientinnen und vielen Ärzten als «normal» akzeptiert, obwohl weitgehend vermeidbar. Unser Ziel sollte die Früherfassung des Knochenverlustes sein, so dass wir intervenieren können, bevor es zu Frakturen und Deformation kommt. Das ist nicht nur für das Wohlbefinden unserer Patientinnen wichtig, sondern auch für die Wirtschaft unseres Landes. Für viele Patientinnen ist eine Hüftfraktur der Anfang des Endes: nur ein Viertel der Betroffenen kann wieder in ihr eigenes Heim zurückkehren, die Hälfte wird für den Rest ihres Lebens unter enormen Kosten institutionalisiert. Etwa ein Viertel stirbt an den Folgen ihrer Hüftfraktur. Die sozio-ökonomischen Kosten von Osteoporose gehen auch in der Schweiz jährlich in die Hunderte von Millionen [1,2]. Auch Wirbelfrakturen werden oft unterschätzt: die Einschränkung der Lebensqualität durch vertebrale Frakturen ist vergleichbar mit der von Diabetes und Herzinsuffizienz. [3] Knochendichtemessung: Welche Methode? Peripher oder Axial? Von den verschiedenen Messungsmethoden hat sich heute weltweit DXA (Dual-X- Ray-Absorptiometry) gegen QCT (Quantitative-Computed-Tomography) durchge-

2 MODERNE GERIATRIE Osteoporose Jahre zu machen. Die International Society for Clinical Densitometry (ISCD) erklärt sogar kategorisch: «It is not possible to quantitatively compare BMD or to calculate a least significant change between facilities without cross-calibration. If a cross-calibration assessment is not performed, no quantitative comparison to the prior machine can be made. Consequently, a new baseline BMD and intra-system LSC should be established.» Es lohnt sich auch anzufragen, wie oft der Densitometer, mit dem die DXA Messungen gemacht werden, mit einem Phantom kalibriert wird. Das sollte mindestens wöchentlich getan werden. setzt. Die grosse Mehrzahl der Studien und Zulassungsverfahren für neue Medikamente findet auf Grund von axialen DXA Messungen (Lendenwirbelsäule und Femurhals) statt. Periphere DXA Messungen und auf Ultraschall basierende Methoden sind zwar billiger, aber ihre Reproduzierbarkeit ist limitiert, und die WHO-Kriterien für die Diagnose von Osteoporose basieren auf axialer DXA Messung. Periphere Methoden eignen sich zur Frakturrisikoerfassung in Populationsstudien, sind aber zur Verlaufskontrolle und zur Diagnose von Osteoporose nicht empfohlen. Der T-Score vergleicht die Knochendichte mit den Knochen von jungen, gesunden Frauen (peak bone mass). Er wird auch für die Diagnose von Osteoporose bei Männern über 50 gebraucht. Der Z-Score dagegen vergleicht die Knochendichte mit der von Personen gleichen Alters und wird für Kinder, Frauen vor der Menopause und Männer unter 50 verwendet. Wesentlich ist, dass Verlaufskontrollen mit einem Osteodensitometer des gleichen Herstellers und, wenn irgendwie möglich, sogar mit der gleichen Apparatur stattfindet. Die Abweichung zwischen Phantommessungen mit verschiedenen Messeinrichtungen des gleichen Herstellers und die Abweichungen der Messungen durch wechselndes Personal liegen im Durchschnitt bei mindestens je einem halben Prozent. Aus diesem Grund hat es auch keinen Sinn, Verlaufsmessungen engmaschiger als alle 1 2 Wer sollte eine DXA Messung haben und wer bezahlt sie? Darüber streiten sich die Experten und die Versicherer. Ich zeige hier die Kriterien der WHO und der International Society for Clinical Densitometry (ISCD) und vergleiche sie mit den Bedingungen, unter denen in der Schweiz bezahlt wird. Die Schweizer Versicherungskriterien entsprechen im Text nicht ganz den internationalen Empfehlungen, lassen sich aber gut so interpretieren. Im weitern kostet eine DXA Untersuchung nach Tarmedtarif 78 Franken, was für unsere Patientinnen etwa dem Preis eines Haarschnitts entspricht. Ich bin der Meinung, dass man die Indikation für eine Knochendichtemessung sehr grosszügig stellen und die Bezahlung durch die Versicherung nicht als primäres Kriterium brauchen sollte. Vor allem heute, wo viele Frauen dank zum Teil irreführender Presseberichte vor jeglicher Hormon-Therapie Angst haben und dadurch keine effektive Osteoporoseprophylaxe erhalten. Indikationen für die Knochendichtemessung (ISCD Kriterien) 1. Women aged 65 and older. 2. Postmenopausal women under age 65 with risk factors. 3. Men aged 70 and older. 4. Adults with a fragility fracture. 5. Adults with a disease or condition associated with low bone mass or bone loss. 6. Adults taking medications associated with low bone mass or bone loss.

3 7. Anyone being considered for pharmacologic therapy. 8. Anyone being treated, to monitor treatment effect. 9. Anyone not receiving therapy in whom evidence of bone loss would lead to treatment. WHO Empfehlungen für eine Knochendichtemessung 1. Radiographic evidence of osteopenia or vertebral deformity. 2. Loss of height, thoracic kyphosis (after radiographic confirmation of vertebral deformity). 3. Previous low-trauma fragility fracture. 4. Prolonged therapy with corticosteroids (>6 months). 5. Premature menopause (<45 years). 6. Prolonged secondary amenorrhea (>1 year). 7. Primary or secondary hypogonadism. 8. Chronic disease associated with osteoporosis. 9. Maternal hip fracture. 10. Low Body Mass Index. Knochendichtemessung (Densitometrie/DEXA): Kriterien der Schweizer Versicherer (Gemäss KLV Anhang 1 Abs. 9 gehören Messungen für folgende Indikationen zur Pflichtleistung der Krankenversicherung): 1. Klinisch manifeste Osteoporose (T-Score < -2,5). 2. Knochenbruch durch inadäquates Trauma. 3. Langzeit-Steroid-Behandlung. 4. Hypogonadismus. 5. Gastrointestinale Erkrankungen (Malabsorption, M. Crohn, Colitis ulcerosa). 6. Primärer Hyperparathyreoidismus bei unklarer Operations-Indikation. 7. Osteogenesis imperfecta. 8. Verlaufskontrolle unter Therapie. DXA Resultat und Frakturrisiko Die Knochenstärke und damit das Frakturrisiko hängen von zwei Komponenten ab; einerseits von der Knochendichte, die messbar ist, zum Beispiel mit DXA, und andererseits von der Knochenqualität, für die wir nur stellvertretende Parameter haben: Das Alter der Patientin und die Präsenz von Knochenfrakturen. So ist das Frakturrisiko mit einer Knochendichte von -2,5 mit 70 doppelt so hoch wie mit 50. [4, 5] Hingegen ist die Frau, die schon mit 50 Jahren einen T-Score von -2,5 hat, ebenso therapiebedürftig wie die 70-jährige. Dass Frakturen ein zuverlässiger Marker für schlechte Knochenqualität und ein daher erhöhtes Frakturrisiko sind, zeigte die MORE Studie [6], wo das Frakturrisiko in der Placebogruppe für den gleiche T-Score bei vorbestehenden Frakturen nach drei Jahren 5 mal so hoch war wie ohne Fraktur. Wie weit auf sekundäre Osteoporoseursachen abklären? Die Amerikaner sagen: «If it looks like a duck and it walks like a duck and it quacks like a duck, it is probably a duck.» Wenn eine schlanke ältere Frau ohne Osteoporoseprophylaxe und mit einer Familienanamnese von Osteoporose einen DXA T-Score von -2,87 hat, ist die wahrscheinlichste Diagnose postmenopausale Osteo-

4 MODERNE GERIATRIE Osteoporose die Resultate der Women s Health Initiative erneut bestätigt [9]. Vor allem der Effekt von Calcium auf Trabekulärknochengewebe, das vorwiegend in der Frühmenopause abgebaut wird, ist minimal. Leider sieht man immer wieder, dass postmenopausale Frauen mit deutlichem Knochenschwund über Jahre mit Calcium und Vitamin D behandelt werden und unter dieser ungenügenden Therapie dann Frakturen erleiden und immer kleiner werden. porose und eine grosse Abklärung auf sekundäre Ursachen ist nicht notwendig. Eine gute Anamnese wird medikamentöse Ursachen von Knochenverlust und mangelnden Kalzium und Vitamin D Konsum aufdecken. Eine TSH-Messung kann eine Hyperthyreose ausschliessen und ist bei allen Frauen über 50 angebracht, wobei aber Hypothyreose viel häufiger ist. Eine PTH-Messung ist nicht sehr teuer und wird das vereinzelte, seltene Adenom finden. Ich selbst messe ein PTH nur selten, es wird aber von gewissen Experten empfohlen. Eine weitere Laborabklärung ist in diesen Fällen nicht kosteneffektiv. Eine Kalziumbestimmung ist nicht zuverlässig und daher nicht hilfreich. Wenn die gleiche Frau aber auf eine adäquate Therapie nicht anspricht und ich sicher bin, dass sie die Medikamente auch nimmt, würde ich als Gynäkologin sie für eine Weiterabklärung überweisen. Wann ist eine medikamentöse Therapie indiziert? Darüber streiten sich die Experten und die Versicherer auch. Es gibt einerseits die Schule, die dafür ist, dass man früh einschreitet, um die erste Fraktur zu vermeiden, da Frakturen ja bekanntlich ein Zeichen schlechter Knochenqualität sind und unabhängig vom DXA T-Score das Risiko weiterer Frakturen erhöhen. Diese Tendenz wird auch unterstützt von den Resultaten der NORA Studie [7]: Von postmenopausalen Frauen ohne vorbestehende Osteoporosediagnose hatten 39,6% Osteopenie (T-Score -1 bis -2,49) und 7,2% Osteoporose (T-Score < -2,5). Nach einem Jahr hatten sich nur 27% der Frakturen bei den Frauen mit Osteoporose ereignet und 73% der Frakturen bei den Frauen mit Osteopenie. Besonders eindrücklich ist die Tatsache, dass 38% der Frakturen in dieser Studie bei 50- bis 64- jährigen stattfanden, die nach gewissen DXA Richtlinien nicht einmal getestet würden. Die Tabelle zeigt die Richtlinien zweier renommierter Fachverbände, die dieser Schule angehören. Die andere Schule, die in den USA vor allem bei den HMOs verbreitet ist, vertritt den Standpunkt, dass, da die Osteoporose Therapie so effektiv sei und das Frakturrisiko relativ rasch um 30 bis 50% herabsetze, man erst behandeln solle, wenn die Diagnose einer relativ fortgeschrittenen Osteoporose vorliege [8]. Calcium und Vitamin D sind keine adäquate Monotherapie für Osteoporose oder für Osteopenie bei einer Frau mit Risikofaktoren Calcium und Vitamin D, das zur intestinalen Absorption von Calcium notwendig ist, müssen beide in adäquater Menge eingenommen werden, um Osteoporose zu vermeiden und sind auch wichtige Komponenten der Therapie. Als Alleintherapie von Osteopenie oder Osteoporose haben sie jedoch nur einen geringen Effekt auf die Knochendichte, und die Reduktion von Frakturen erreicht in den meisten Studien nicht statistische Signifikanz. Dies wurde kürzlich auch durch Es ist vertretbar, einer postmenopausalen Frau ohne Osteoporose-Risikofaktoren und mit einer normalen oder nur leicht reduzierten Knochendichte Calcium mit Vitamin D als alleinige Osteoporose-Prophlaxe zu empfehlen, aber man sollte dann unbedingt die DXA-Messung in 2 3 Jahren wiederholen, um sich zu versichern, dass die Knochenmasse stabil bleibt. Welche Medikamente stehen zur Verfügung? Die erste Frage, die es zu klären gibt, ist, ob man die Patientin mit einem Nur- Knochen oder mit einem Knochen-Plus Medikament behandeln will. Reine Knochenmedikamente, wie die Bisphosphonate, therapieren nur die Osteoporose der Patientin und haben daher weniger potentiell unerwünschte und auch erwünschte Nebeneffekte, die es mit der Patientin zu besprechen gibt. In vitro haben Bisphosphonate zwar auch einen Effekt auf den Metabolismus des Cholesterins, aber klinisch ist das vorläufig nicht relevant. Wenn die Patientin keine gastro-intestinalen Kontraindikationen für Bisphosphonate hat, muss man mit ihr entscheiden, ob sie das Medikament einmal pro Tag, einmal pro Woche oder einmal im Monat nehmen will und ihr die korrekte Einnahme erklären. Dies ist sehr wichtig, da Bisphosphonate oral auch bei perfekter Einnahme zu weniger als einem Prozent absorbiert werden. Die Unterschiede zwischen den einzelnen Bisphosphonaten sind für die Entscheidung der Therapie nicht wesentlich. Falls eine Patientin orale Bisphosphonate nicht toleriert und Kontraindikationen für Östrogenrezeptor-Medikamente hat, besteht auch die Möglichkeit, Bisphosphonate intravenös zu geben. Im Augenblick ist das noch off-label, aber Ibandronat wird demnächst für die intravenöse Therapie in einer Dosierung von 3g i.v. alle drei Monate auf den Markt kommen [10].

5 Osteoporosis Risk Assessment (NORA). Siris ES, et al. Osteoporos Int Apr;17(4): Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial (MORE Trial) Ettinger B, et al. JAMA Aug 18;282(7): Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment. Siris ES, et al. JAMA Dec 12;286(22): Making the most of managed care dollars spent for postmenopausal osteoporosis. Ettinger B Dec;18(12): Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. (WHI) Jackson RD, et al. N Engl J Med Feb 16;354(7): ;354(10):1102. * Bei Therapiebeginn zwischen 50 und 59 Jahren ** Signifikant nur bei erhöhtem Risiko Das Parathormon Teriparatid (Forsteo ) ist ein sehr potentes Nur-Knochen Medikament [11], muss aber täglich gespritzt werden, ist sehr teuer und in der Schweiz nur bei sehr schwerer Osteoporose mit Frakturen unter Therapie mit einem Bisphosphonat indiziert. Die Knochen-Plus Medikamente haben den Vorteil, dass sie neben den Knochen auch andere Menopause-Beschwerden oder -Risiken behandeln oder beeinflussen. Für eine ältere Frau, welche die symptomatische Phase der Frühmenopause weit hinter sich hat, ist ein Bisphosphonat, das sie nicht jeden Tag nehmen muss, bestens geeignet. Wenn sie es von gastro-intestinaler Seite nicht erträgt oder grosse Brustkrebsrisiken oder -Ängste hat, kann man neben einem i.v. Bisphosphonat auch Raloxifen (Evista ) erwägen. Bei Frauen mit Osteoporose (MORE Trial) senkt Raloxifen das Brustkrebsrisiko um 72% über vier Jahre [12]. Das Lipidprofil wird auch günstig beeinflusst und die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen wird, vor allem bei Frauen mit hohem Risiko, signifikant gesenkt [13], obwohl das Embolierisiko mit der Östrogentherapie vergleichbar ist. Hingegen ist Raloxifen für symptomatische Frauen in der Frühmenopause nicht geeignet, da es weder vaso-motorische Symptome noch uro-gentale Atrophie behandelt. Sowohl Bisphosphonate als auch Raloxifen können eventuell mit etwas vaginalem Östrogen zur lokalen Behandlung der urogenitalen Atrophie kombiniert werden. Ich ziehe eine Vaginaltablette (Vagifem ) den Cremen und Zäpfchen vor, da sie weniger schmierig ist. Bei jüngeren Frauen mit Symptomen gibt es heute viel mehr zu entscheiden und zu besprechen. Seit der Publikation der Women s Health Initiative 2002 [14] und der seither erschienen Folgeartikel und Kritiken ist die Handhabung der Hormon Therapie um einiges komplexer geworden und ist noch immer im Wandel [15,16,17]. Die nachfolgende Tabelle zeigt die wichtigsten Fragen, die erörtert werden müssen. Hormontherapie ist aber nach wie vor eine effektive Behandlung von postmenopausalem Knochenschwund und bietet eine gute Prophylaxe sowohl von Wirbel- als auch von nicht-vertebralen Frakturen, wie die Women s Health Initiative einmal mehr gezeigt hat. Referenzen 1. A model of osteoporosis impact in Switzerland al. Osteoporos Int Jun;16(6): Epidemiology and direct medical costs of osteoporotic fractures in men and women in Switzerland. Lippuner K, et al. Osteoporos Int Mar;16 Suppl 2:S8-S The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: a prospective study. Nevitt MC, et al. Ann Intern Med May 15;128(10): Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Kanis JA et al. Osteoporosis Int. 2001;12: The effect of age and bone mineral density on the absolute, excess, and relative risk of fracture in postmenopausal women aged 50-99: results from the National 10. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Adami S, et al. Bone May;34(5): Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001;344: Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Cauley J A, et al. Breast Cancer Res Treat Jan;65(2): Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. Barrett-Connor E, et al., JAMA 2002;287 (7): Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. Rossouw JE, et al.. JAMA. 2002;288: The Women s Health Initiative could not have detected cardioprotective effects of starting hormone therapy during the menopausal transition Naftolin F, et al. Fertil Steril Jun;81(6): Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. Anderson GL, et al. JAMA Apr 14;291(14): Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. Stefanick ML, et al. JAMA Apr 12;295(14): Dr. med. Regula E. Bürki FACOG Salem Spital Schänzlistrasse 33 CH-3013 Bern Tel Fax