Massenspektrometrie in komplexen Matrices: was können ESI, APCI und MALDI?
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- Emil Kramer
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1 Massenspektrometrie in komplexen Matrices: was können ESI, APCI und MALDI? Jahrestagung Regensburg 24 Gemeinsame Fachgruppentagung Fachgruppen Arzneimittelkontrolle/Pharmazeutische Analytik und Klinische Pharmazie "Analytik aus komplexen Matrices: Proteine, Biotechnik, Pharmakokinetik" Dr. Klaus Raith Martin-Luther Luther-Universität Halle Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie Wolfgang-Langenbeck Langenbeck-Str.. 4 D-612 Halle
2 Ionisationsmethoden Ionisation in der Gasphase: EI, CI Verdampfung der Probe notwendig geeignet für GC/MS-Kopplung Ionisation aus flüssiger Phase: ESI, APCI, APPI Verdampfung des Lösungsmittels erforderlich Ionisation unter Atmosphärendruck (API) geeignet für LC/MS und CE/MS-Kopplung (nline) Ionisation aus fester Phase MALDI (Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation) Präparation der Probe zusammen mit spezieller Matrix geeignet für qualitative und halbquantitative Untersuchung von Biomolekülen, bes. Proteinen und Kohlenhydraten i.d.r.. nur ffline-kopplung möglich
3 ESI: Probleme in komplexen Matrices Signalunterdrückung (z.b. Tenside) Nichtflüchtige Salze (Phosphat, Borat, Sulfat) verstopfen Probeneinlaß,, verschlechtern Empfindlichkeit (auch durch Bildung neutraler Komplexe) Wechselwirkung mit Ionen gleicher Ladung (Common Ion Interferences), z.b. Adduktbildung,, schlechtere Evaporation Polarität oder Flüchtigkeit des Lösungsmittels nicht optimal Evtl. ungünstiger ph Probleme beheben oder umgehen durch Probenvorbereitung, Chromatographie (LC/MS)
4 MALDI: Besonderheiten Generell weniger anfällig als ESI Präparation: Dried Droplet, Thin-Layer Layer, Lsm.-frei Ggf. Entsalzung notwendig Polymere: ggf. SEC bei zu hoher Polydispersität Störungen im unteren Massenbereich (<5) durch Peaks der MALDI-Matrix Matrix PSD: Relativ ungenaue Isolation durch Timed Ion Selector (1-2 Da) LC/MALDI MALDI-Kopplung über Probenroboter vorteilhaft Quantitative und semiquantitative Ansätze
5 Probenvorbereitung Notwendigkeit: störende Salze, Matrixkomponenten (z.b. Plasmaproteine), zu geringe Konzentration API-Techniken besonders empfindlich (v.a( v.a.. ESI), MALDI robuster Methoden: Flüssig-Flüssig Flüssig-Extraktion Festphasenextraktion (SPE) ZipTips, Nutips und Ähnliches (vereinfachte SPE) Ionenaustausch Affinitätsmedien Entfernung von Plasmaproteinen: : Ultrafiltration, ACN-Fällung Säulenschaltung, LC/LC
6 Wie löst man Quantifizierungs- probleme mittels LC/MS? Quantitative Aussagen nur durch Vergleich mit Standards möglich! Quantifizierung anhand der Peakflächen in einem Chromatogramm (FIA oder LC/MS), i.d.r.. nicht anhand der Peakhöhe im Massenspektrum! ptimal: Linearer Zusammenhang Response: Peakfläche = RF x Konzentration RF = Response-Faktor Responsefaktor muß für Standard und Probe gleich sein! In Praxis häufig nicht linear über gesamten Bereich andere adäquate Fkt.. verwenden, z.b. Polynom 2. Grades
7 Wie löst man Quantifizierungs- probleme mittels LC/MS? Unbekannt Welcher Typ von Analyt liegt vor? Bekannt Nein Vermutet Standards vorhanden? Ja normalerweise Std. vorhanden Normalisierung verwenden Interne oder Externe Standardisierung verwenden Überprüfung der Methode Analytische Parameter
8 Welche Standardisierung? Nein Genug Zeit um Int.-Std.-Methode zu entwickeln? Ja Muß mit Matrixeffekten gerechnet werden? Nein Muß die Probenvorbereitung und Wiederfindung berücksichtigt werden? Nein Ja Ja Externe Standardisierung Interne Standardisierung
9 3 Arten von internen Standards: Standardzugabe (Analyt selbst) Chemische Analogsubstanz Isotopenmarkierter Analyt schnell und einfach geringe Probenanzahl komplexe Probe linearer Response Spurenidentifizierung (Spiking) Probenvorbereitung berücksichtigt hohe Genauigkeit genug Zeit und Geld vorhanden passender Standard verfügbar (!) Probenvorbereitung berücksichtigt hohe Genauigkeit hohe Meßrate erforderlich genug Geld vorhanden berücksichtigt auch Zufallsabweichungen und Nichtlinearität passender Standard (stabiles Isotop) verfügbar (!)
10 Beispiele Analytik von Stratum-corneum corneum-ceramiden Analytik von Cholesteroloxidationsprodukten in Nahrungsmitteln Analytik von Elastin Peptide in Nahrungsproteinhydrolysaten
11 Analytik von Stratum-corneum corneum-ceramiden Matrix: Lösungsmittelextrakte aus Hornhaut in vivo oder ex vivo HN Vortrennung der Ceramidklassen Ceramide 1 [ES] an Normalphasenmaterial: Trennung nach Anzahl und Stellung der Hydroxygruppen,, rel. unabhängig von der Kettenlänge HN HN Analytik der Ceramidklassen mittels Massenspektrometrie zur Untersuchung der molekularen Ceramide 2 [NS] Zusammensetzung Ceramide 3 [NP] inkl. Kettenlängen HN Möglichkeiten: TLC-RPLC RPLC-ESI Ceramide ESI-MS 4 [E] oder (SPE)-NPLC NPLC-APCI-MS MS/MS zur Strukturidentifizierung HN Ceramide 5 [AS] Ceramide 6 [AP] HN HN Ceramide 7 [AH]
12 m/z=262 Analytik von Stratum-corneum corneum-ceramiden Positive ESI-MS n Lipid Extraction Relative Abundance N-2-Hydroxystearoyl-phytosphinganine AMD- HPTLC Relative Intensity Ceramide 6 (Cer[AP]) m/z= 61 ([M+H] ) m/z= 58.5 m/z= 68.5 m/z= m/z= m/z= Time (min) Preparation of Bands MS/MS + m/z H Reextraction 3 N (Me/Chloroform 1:1) 1 MS 4 -H Ceramide II [M-H] 6 N-Stearoylsphinganine m/z=282 m/z=567 4 Stearic acid 2 MS 5 -H 2 m/z=283 H N R m/z=264 R N m/z=239 MS 6 m/z R -H 2 + H N m/z=38 R m/z=3 m/z=265 Relative Abundance in % Negative ESI-MS/MS Densitometric Quantification of Lipid Classes Phytosphingosine [M+H] m/z=318 MS 3 -H 2 m/z=3 N NH -H 2 H CH 2,-2H m/z=548 R R m/z=518 N H N R m/z=324 m/z=534 LC/MS
13 Analytik von Stratum-corneum corneum-ceramiden The densitometric chromatogram of the standard lipids. 1: start, 2: cholesterol-3-sulfate, 3: first peak of synthetic ceramide AP, 4: double peak of both ceramide AS and the second peak of ceramide AP, 5: ceramide NP, 6: ceramide NS, 7: cholesterol, 8: palmitic acid, 9: triolein, 1: cholesteryl oleate, 11: squalene. The densitometric chromatogram of the standard lipids. 1: start, 2: cholesterol-3-sulfate, 3: first peak of synthetic ceramide AP, 4: double peak of both ceramide AS and the second peak of ceramide AP, 5: ceramide NP, 6: ceramide NS, 7: cholesterol, 8: palmitic acid, 9: triolein, 1: cholesteryl oleate, 11: squalene.
14 Analytik von Stratum-corneum corneum-ceramiden LC chromatogram of the skin ceramides. 1: Cer [ES], 2: Cer [NS], 3: Cer [NP], 4: Cer [E], 5: Cer [AS], 6: Cer [AP], 7: Cer [AH]. APCI-MS spectrum of ceramide [NP].
15 Analytik von Cholesteroloxidationsprodukten in Nahrungsmitteln Relative Relative Abundance in% Abundance 4 1in % H 2 H 1 m/z= Quantification of CP's in egg extract with LC/APCI-MS. : internal standard betamethasone-17, dipropionate, 1: 25-hydroxycholesterol, 2: cholestane-3β-5α-6β-triol, 3: 7β-hydroxycholesterol, 4: 7- ketocholesterol, 5: 5,6α-epoxycholesterol, 6: cholesterol. Time in min Separation of H CP standards with LC/APCI-MS. 1: 25-hydroxycholesterol, 2: cholestane-3β-5α-6β-triol, 3: 7β - hydroxycholesterol, 4: 7-ketocholesterol, 5: 5,6 α-epoxycholesterol, H 6: cholesterol. H H m/z= m/z= m/z= m/z= m/z= Time in min
16 Analytik von Elastin bovine elastin, pepsin digest, 1:1 bel-p-491_112 MaxEnt 3 3 [Ev ,It5,En1] (.5,2.,.2,14.,1,Cmp) 1 1: TF MSMS 112.4ES+ GL G G V G G L G V G G L bmax L G G V G L G G V G G L G ymax (M+H) % V L b b a b a b a a y y y b a b y y b12 Peptid aus Pepsinverdau von bovinem Elastin (Q-TF 2) M/z
17 Analytik von Elastin nanospray belast2 547 (1.748) Cm (143:565) TF MS ES+ 7.88e % belast 112 (2.266) Cm (87:121) TF MS ES+ 4.5e % m/z Verdau von bovinem Elastin mit Thermitase (oben: nach ZipTip C18)
18 Analytik von Peptiden in Nahrungsproteinhydrolysaten LC/MS: Kompromiss zwischen optimaler chromatographischer Trennung und optimaler Elektrospray-Ionisation binärer Gradient 5-5% 5 5% ACN in 6 min,,1% Ameisensäure, alternativ,1% TFA Chromatogramm/Spektrum einer β-casein-fraktion
19 Analytik von Peptiden in Nahrungsproteinhydrolysaten TANDEM-MS Datenbank de-novo Zuordnung einer Peptidsequenz durch Vergleich von experimentell erhaltenen Tandem-MS-Daten mit errechneten anhand einer Protein- oder Peptiddatenbank. - Sequenzierung direkt aus den Tandem-MS-Spektren - besondere technische Anforderungen an die MS (hohe Massengenauigkeit und Auflösung )
20 Sequenzierte Peptide des peptischen Verdaus β-caseins Analytik von Peptiden in Nahrungsproteinhydrolysaten Peak No. a Sequence calc. identifiedb [M+H] + β-casein MALDIresidues c MCd PSD ESI- MS/MS MSDB Expected? 1 <SL> e A<FL>L e S<LTL>T <QSL> e Q<AFL>L A<FLL>Y L<QSW>M MKVLILACLV ALALARELEE LNVPGEIVES LSSSEESITR INKKIEKFQS EEQQQTEDEL 8 S<LTLT>D Q<AFLL>Y L<LYQE>P A<FLLY>Q S<QSLTL>T S<LTLTD>V F<PPQSVL>S I<PPLTQT>P F<LLYQE>P QDKIHPFAQT QSLVYPFPGP IPNSLPQNIP PLTQTPVVVP PFLQPEVMGV SKVKEAMAPK 17 RELEE>L L<YQEPVL>G M<FPPQSVL>S V<PPFLQPEVM>G G<PVRGPFPIIV E<PFTESQSLTL>T L<GPVRGPFPIIV T<PVVVPPFLQPEVM>G E<PVLGPVRGPFPIIV HKEMPFPKYP VEPFTESQSL TLTDVENLHL PLPLLQSWMH QPHQPLPPTV MFPPQSVLSL 26 L<TDVENLHLPLPLL>Q L<TDVENLHLPLPLLQS>W S<WMHQPHQPLPPTVM>F L<YQEPVLGPVRGPFPIIV L<LYQEPVLGPVRGPFPIIV F<LLYQEPVLGPVRGPFPIIV S<WMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL>S L<QSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL>S L<SLSQSKVLPVPQKAVPYPQRDMPIQ>A SQSKVLPVPQ KAVPYPQRDM PIQAFLLYQE PVLGPVRGPF PIIV 35 L<SLSQSKVLPVPQKAVPYPQRDMPIQA>F L<SLSQSKVLPVPQKAVPYPQRDMPIQAF>L H<LPLPLLQSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQS>K L<VYPFPGPIHNSLPQNIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM>G
21 Datenbanksuche Protease Sequenz-Datenbanken (MSDB, SwissProt, NCBI) Taxonomie MS-Daten MS und/oder MS/MS Datenbanksuchprogramm (Mascot Server) Sequenzen (Peptide Proteine) Modifikationen Miss. Cleavages etc.
22 Probleme bei der Peakerkennung: Prozessierung -Erkennung von Peaks geringer Intensität -Auswahl von Peaks die dem Grundrauschen entstammen -Auswahl der/des falschen Peaks oder aller Peaks aus einem Isotopen-Cluster Zusätzliche Probleme in MALDI-PSD-Spektren: Segment aus MALDI-PSD-Spektrum 1 2 (1) Baseline- Sprünge (2) S/N klein Signalpeaks schwer vom Rauschen unterscheidbar
23 Prozessierung Mascot Distiller iterativ arbeitende Software, die bei der Detektion von Signalpeaks die durchschnittliche Isotopenverteilung von Peptiden zu Grunde legt und während der Suche einmal als Signal erkannte Peaks vom verbleibenden Spektrum subtrahiert auch manuell nicht zu detektierende Peaks in der Größenordnung des Signalrauschens lassen sich noch sicher erkennen eignet sich auch sehr gut für Peptide Mass Fingerprinting Verbesserte Identifizierungsquote
24 Σ Zusammenfassung Verschiedene Ionisationsmethoden komplementär ESI (MS/MS) vs. MALDI (PSD) bei Strukturaufklärung ESI vs. APCI bei LC/MS Bei komplexen Proben Probenvorbereitung meist unerläßlich,, viele Möglichkeiten Polarität Detektion von 2 Proteinen: Schnittmenge und Exklusivbereiche ESI APCI MALDI ESI 1e+1 1e+2 1e+3 1e+4 1e+5 Molmasse Bei Quantifizierung interne Standardisierung wichtig
25 Dank Christian Schmelzer Hany Farwanah Christian Brenner Melkamu Getie Prof. Reinhard Neubert BMBF, DFG, KM Sachsen-Anhalt
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