Cervixdysplasien (CIN)

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1 Cervixdysplasien (CIN) Prof. Dr. Gerald Gitsch Universitäts- Frauenklinik Freiburg

2 Inzidenz und Pathogenese: CIN und CervixCa Cervixcarcinome entwickeln sich immer über Vorstadien (CIN*), die durch Infektion der Transformationszone mit high-risk HPV entstehen Deutschland USA CIN I ca /Jahr /Jahr CIN III ca /Jahr /Jahr CervixCa 6500/Jahr /Jahr Infektion der Portio mit high-risk-hpv (Typ 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56) ist notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für die Entstehung eines CervixCa HPV 16 verursacht 50%, HPV 18 20% der CervixCa Kofaktoren: Genetik, Immundefizit, Rauchen, Genitalinfektionen * CIN steht für: Cervicale Intraepitheliale Neoplasie

3 Zervixkarzinom in Deutschland Etwa 1% aller Frauen betroffen Fälle pro Jahr Seit Einführung der jährlichen Vorsorge Rückgang der Inzidenz um 70% Jahr Neuerkrankungen Sterbefälle Quelle: RKI 2006 (Neuerkrankungen), Statistisches Bundesamt 2006 (Sterbefälle)

4 Zervixkarzinom: Altersspezifische Inzidenz und Mortalität in Deutschland (2002) ,2 0, ,3 0, ,4 0, ,4 1, ,0 2, ,2 3, ,5 5, ,9 6, ,0 6, ,1 5, ,0 7, ,1 9, ,8 9, ,3 13, ,4 17, Fälle je Frauen Altersgruppe Inzidenz Zervixkarzinom Mortalität Zervixkarzinom Statistisches Bundesamt 2004

5 Humane Papillomviren (HPV) ubiquitär, sehr umweltresistent, extreme Wirtszellspezifität Familie der Papovaviridae, phylogenetisch stark konserviert Bis zu 200 unterschiedliche Genotypen, keine Hülle (daher umweltresistent) Kreisförmiges doppelsträngiges DNA-Genom ( Basenpaare) Kapsid aus 72 pentavalenten Kapsomeren (L1 = 95% des Viruspartikels) Syrjänen and Syrjänen. Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p

6 Humane Papillomviren Häufigste sexuell übertragene Infektion Impfstoff Kein Impfstoff Haut Niedriges Risiko 1, 2 Fußsohlenwarzen, gewöhnliche Warzen Hohes Risiko 8 Epidermodysplasia verruciformis Genitalbereich low risk Typ 6 und 11 42, 43, 44, 55+ Condylomata acuminata HPV verursachen (Feigwarzen) >90% 2 der Buschke-Loewenstein Tumor Genitalwarzen Larynxpapillomatose high risk Typ 16 und 18 31, 33, 45 Dysplasien an Zervix (CIN), Vulva (VIN), HPV >70% 3 aller 26, 35, 39, 51, 55 Vagina (VAIN), Anus (AIN) und Penis Zervixkarzinome 52, 56, 58, 59, 66, 68 Karzinome der Zervix, Vulva etc. 1. Wieland et al. Papillomviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barasso Eds. Human Papillomvirus infection: A clinical atlas. Ullstein- Mosby; p Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001; 11: Munoz et al. N Engl J Med. 2003;348:

7 Prävalenz und Übertragung von genitalen HPV Kondome bieten keinen sicheren Schutz 70-80% aller Frauen (und Männer) infizieren mit genitalen HPV Jährliche Neuinfektionsrate bei jungen Frauen*: HPV 6/11, HPV 16/18 jeweils 4% Lebenszeitrisiko für Genitalwarzen (HPV 6/11) 10% Lebenszeitrisiko für Larynxpapillome (HPV 6/11) 0,02% Lebenszeitrisiko für CIN 3, d.h. schwere Dysplasie (HPV 16/18) 4% Lebenszeitrisiko für Zervixkarzinom (HPV 16/18) 1% Über 90% aller HPV-Infektionen werden innerhalb von einigen Jahren vom Immunsystem eliminiert. * Neuinfektionsrate bei über 30-jährigen geringer, aber auch bei 50-jährigen noch über 1%

8 Condylome bei Männern: nicht nur am Penisschaft Kondome senken HPV-Infektionen nur um 50% (Winer et al., 2006)

9 Ausgedehnte Genitalwarzen Ein Problem für Patientin und Therapeuten 17jährige Virgo 21jährige

10 Von der high-risk HPV-Infektion der Cervix......zum Cervixcarcinom Innerhalb eines Jahres Bis zu 5 Jahre 10 und mehr Jahre Initial- Infektion mit HPV 90% Persistierende Infektion CIN 1 LSIL ~20% enthalten onkogene HPV- Typen 1 CIN 2/3 HSIL Cervixcarcinom Fälle tödlich (Europa 2002)² Ausheilen der HPV-Infektion Aus Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p CIN = cervical intraepithelial neoplasia; HPV = humanes Papillomvirus; HSIL = high grade squamous intraepithelial neoplasia; LSIL = low-grade squamous intraepithelial neoplasia. 1. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference Ferlay et al. Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).

11 Über 10 high-risk HPV können den Gebärmutterhals infizieren, aber fast nur HPV 16 und HPV 18 gelingt es zu bleiben! Viele high-risk HPV infizieren... HPV 18 HPV aber nur wenige Typen persistieren 1. Castle; JNCI; Vinokurova et al., in press

12 Pap IVa mit Mosaik und Punktierung 40j I/0, 12+7 SSW

13 Dysplasien (CIN) entstehen an der Transformationszone

14 Pap IVa CIN II-III von Transformationszone nach innen wachsend

15 Früherkennung des Cervixcarcinoms Einzige Tumorentität des Menschen mit effektivem Früherkennungsprogramm: CxCa-Entwicklung über Vorstufen (CIN) späte Symptomatik des CxCa Zwei einander ergänzende Methoden: Zytologie Kolposkopie mit KB zur Histologiegewinnung

16 Teilnahmerate an CervixCa-Vorsorge in Deutschland 100% 59,0 % 64,6 % 61,7 % 58,5 % 55,7 % 54,3 % 52,3 % 48,8 % 45,6 % 40,2 % 29,6 % 20,2 % 8,6 % 80% 60% 40% 20% 0% Teilnahmerate in % Altersgruppe Quelle: Altenhofen 2005

17 Korrekter zytologischer Abstrich Gewinnung von ekto- und endozervikalen Zellen Sofortige Fixierung mit 96%igem Äthyl- oder Isopropylalkohol Klinische Angaben: Alter, LP, Z.n. Bestrahlg etc. Bei Atrophie: Lokale Estriolbehandlung (Aufhellung) zur Verbesserung der Abstrichqualität (Estriol 0,5g lokal für einige Wochen)

18 Spatel ektozervikal Bürste endozervikal Besteck zur ektozervikalen und endozervikalen Zytologieentnahme

19 Instrumentarium für die zytologische Materialentnahme für die Dünnschichtzytologie Zytobesen Töpfchen mit Medium für Aufbereitung

20 Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

21 Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

22 Ektozervikale konventionelle Zytologie 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung Holzspatel verursacht häufiger Blutungen als Zytobesen

23 Ausstrich auf dem Objektträger Danach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!

24 Endozervikaler Abstrich mit Zytobürste 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung Keine Drehung der Bürste, um Blutung zu vermeiden!

25 Abrollen auf dem Objektträger Danach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!

26 Kolposkopie, mehrmaliges Betupfen mit Essig 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung Punktierung Mosaik Erst nach 1-2 Minuten treten Mosaik und Punktierung hervor!

27 Kolposkopie: nach Essig Betupfen mit Jod 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung Zervixspreizer Endozervikaler Rand der Dysplasie Plattenepithel ist jodpositiv, dysplastisches und Zylinderepithel jodnegativ!

28 Knipsbiopsie (KB) an der auffälligsten Stelle 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung Endozervikaler Rand der Dysplasie KB-Entnahme ist vor jeder Therapie zur histologischen Sicherung vorzunehmen!

29 Histologie CIN II-III normal Frau Dr. Orlowska, Pathologie, Freiburg

30 Histologie CIN III mit Pseudoinvasion Basalmembran mit Pseudoinvasion Frau Dr. Orlowska, Pathologie, Freiburg

31 Münchner Nomenklatur A: Qualität des Abstriches 1. ausreichend 2. bedingt ausreichend 3. nicht ausreichend Ursachen für unzureichend Qualität des Abstrichs: - zu wenig Zellmaterial - unzureichende Fixierung - schwere degenerative Zellveränderungen - starke Entzündung - stark blutiger Abstrich - starke Zellüberlagerungen - keine endozervikalen Zellen B: Proliferationsgrad nach Schmitt C: Mikroorganismen: - Döderleinflora mit oder ohne Zytolyse - bakterielle Mischflora - Kokken/Gardnerella - Pilze - Trichomonaden - sonstige

32 Münchner Nomenklatur D: Klassifikation zytologischer Befunde Gruppe Pap I Begriffsdefinition Normales Zellbild Pap II, w/k Deutlich entzündlich, stärker degenerativ, metaplastisch, Zeichen viraler Infektion ohne Kernveränderungen Empfehlung: zytologische Kontrolle je nach Befund, ggf. Entzündungsbehandlung

33 Münchner Nomenklatur D: Klassifikation zytologischer Befunde Gruppe Pap III D Pap IV a Begriffsdefinition V.a. Dysplasie leichten bis mäßigen Grades (CIN I-II), HPV extra erwähnen Empfehlung: Kontrolle in 3 Monaten Schwere Dysplasie oder CIS (CIN III) (HPV extra erwähnen) Empfehlung: histologische Klärung

34 Münchner Nomenklatur D: Klassifikation zytologischer Befunde Gruppe Pap IV b Begriffsdefinition Schwere Dysplasie oder CIS, invasives Ca nicht auszuschließen Empfehlung: histologische Klärung Pap V Maligner Tumor Plattenepithel-Ca Adeno-Ca sonstige Malignome

35 Münchner Nomenklatur D: Klassifikation zytologischer Befunde Gruppe Pap III Begriffsdefinition Unklarer Befund: Schwere entzündliche, degenerative oder iatrogene Zellveränderungen (z.b. Bestrahlung) Auffällige Zellen eines Drüsenepithels Empfehlung: kurzfristige Kontrolle oder histologische Klärung

36 Histologische Abklärung von zytologisch unklaren Befunden (Pap III) Patientin Zytologie Pap III V.a. ulzeröse Läsion, abnormes Epithel Pap III Pap III starke Degeneration, abnormes Epithel starke Regression der Zellen Pap III dringender V.a. Carcinomrezidiv Blut,Verklumpungsartefakte V.a. nekrotisch zerfallenes Ca. Histologie negativ CIN III CIN III CIN III CIN III CIS CxCa CxCa Ia1 VaginalCa Ia

37 Kolposkopische Nomenklatur Normale Befunde Abnorme Befunde originäres Plattenepithel (0) Ektopie (E) Umwandlungszone (U) Transformationszone (T) Punktierung (P) Mosaik (M) atypische Gefäße essigweißes Epithel Leukoplakie (L)

38 Differenzierung zwischen suspekten und unverdächtigen abnormen Kolposkopiebefunden abnorme Befunde Mosaik Punktierung Leukoplakie atypische U-Zone (essigweiß) atypische Gefäße interkapilläre Distanz unverdächtig regulär,zart, im Niveau, Essig + regulär, zart, im Niveau, Essig + zart, leicht erhaben zart, im Niveau, Essig + keine normal Erosio suspekt: Biopsie irregulär, Niveaudifferenz, Essig ++, vulnerabel schollig, papillär, Niveaudifferenz Niveaudifferenz, Essig ++, vulnerabel vorhanden verbreitert, unregelmäßig Ulcus - Exophyt

39 Therapie der Dysplasien (CIN) Vor jeder Therapie Diagnosesicherung durch Zytologie Kolposkopie Knipsbiopsieentnahme Laservaporisation bei CIN I-II, besonders bei Frauen mit zukünftigem Kinderwunsch Konisation (Hochfrequenzschlinge, Messer) bei CIN III/CIS und bei endocervicalen Dysplasien histologische Bestätigung der Entfernung der CIN im Gesunden

40 Pap IVa mit Mosaik Knipsbiopsie Entnahme zur histologischen Diagnose vor Therapie

41 Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ 33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlen Zytologisch alarmierend...! Thinprep: CIN II (CIN III?) PIZ Thinprep: Plattenepitheliales Regeneratepithel (Nukleolen, Mitosen)

42 Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ 33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlen...kolposkopisch beruhigend! CIN II-III PIZ cm große Ektopie, V.a. 2 kleine dysplastische Areale an der TFZ bei 11 und 1 Uhr

43 Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ 33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlen Konventionelle Zytologie: Ektozervikal Pap IVa (V.a. CIN III), endozervikal Pap II Konventionell: CIN III Konventionell: Regeneratepithel PIZ

44 Kontrolle 2 Jahre nach Laservaporisation Z.n. Pap IVa ("V.a. Adenocarcinoma in situ") PIZ Kolposkopisch unauffällig, Pap II, HPV neg

45 Laservaporisation bei CIN I-II Keine Gewebsschäden wie bei Kryotherapie! Vor Laser Das gesamte dysplastische Areal wird vaporisiert, nicht verbrannt! Endozervikale Zytokontrolle nach Laser

46 23j, Pap IIID / CIN I-II vor Laservaporisation

47 23j, 3 Monate nach Laservaporisation Pap II

48 Schlingenkonisation bei CIN III (20mm Schlinge)

49 Befund vor und nach Schlingenkonisation Cytologie Pap IIID, KB CIN III, Konus CxCa Ia1 (im Gesunden entfernt) Merke: NW der Konisation wie Cervixstenose und -insuffizienz sind umso häufiger, je tiefer die Konisation durchgeführt wird!

50 HPV-Nachweis in der Praxis Hohe Sensitivität, aber geringe Spezifität Primär-Screening Derzeitiger HPV-Test (Hybrid-Capture II Test) nicht geeignet, denn Ziel ist die Suche nach Dysplasien, nicht nach Infektionen. Dies gilt insbesondere für Frauen unter 30 Jahren. HPV-Test kann eingesetzt werden: bei unklaren zytologischen Befunden (Pap II w, Pap II k, Pap III). Bei positivem high-risk HPV Nachweis Kolposkopie durchführen! zur Entscheidung über weiteres Abwarten oder Therapie bei Pap III D bei Kontrolle nach Therapie von CIN II und CIN III zum sicheren Ausschluß eines Rezidivs.

51 Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs bei Frauen im Alter von Jahren 1) 9-15 Jahre Jahre Ohne akute oder ohne Hinweise auf überwundene Infektion mit Impfstoff-HPV-Typen Endpunkt HPV 6,11,16,18 induziert Tetravalenter Impfstoff (N=9075) CIN 2+ 1) 2* AIS 1) 0 Placebo (N=9075) Wirksamkeit [KI:95%] 98,2% [93,3;99,8] 100% [30,9;100] VIN 2/3 oder VaIN 2/3 1) % [82,6;100] Genitalwarzen 2) * ein Fall zu Beginn der Impfung HPV 51 positiv, einmalig (Monat 49) HPV 16 positiv ein Fall zu Beginn der Impfung HPV 52 positiv, einmalig (Monat 32,5) HPV 16 positiv CIN: Zervikale Intraepitheliale Neoplasie AIS: Adenocarcinoma in situ VaIN: Vaginale Intraepitheliale Neoplasie VIN: Vulväre Intraepitheliale Neoplasie % [96;100] HPV-Standard. Medical Affairs HPV und Kinderimpfstoffe_2010

52 HPV-008: Efficacy Against Individual Non-Vaccine Oncogenic Types CIN2+ Type Cohort Includes 16/18 Co-infections Cervarix/ Control Efficacy (%) Excludes 16/18 Co-infections Cervarix/ Control Efficacy (%) ATP 2/ / TVC Naive 0/ / TVC* 11/ /24 54 ATP 12/ / TVC Naive 5/ /15 67 TVC* 17/ /26 38 ATP 0/ / TVC Naive 0/ /1 100 TVC* 0/ /2 100 Values with LLCI > 0 in yellow * In subjects HPV DNA negative at baseline AI 52

53 Die von GSK behauptete größere Kreuzprotektion aufgrund des besseren Adjuvanz ist in der neuesten Packungsbeilage zurecht nicht mehr zu finden! Nur gegen HPV 31 besteht eine signifikante Kreuzprotektion!

54 Modellierung der Effekte der Gardasil-Impfung Annahme: Impfung 12jähriger Mädchen; lebenslanger Schutz; 100% Wirksamkeit; 100% Durchimpfung Optimale Effekte einer HPV (6, 11, 16, 18) - Impfung in Deutschland % Zervixkarzinom Zervikale Läsionen Genitalwarzen Bild: A.Clad, Freiburg Bild: A.Clad, Freiburg Bild: A.Clad, Freiburg % -56 % % Reduzierung der Fallzahlen in % Hillemanns P et al. Potenzielle epidemiologische und ökonomische Auswirkungen einer HPV (6, 11, 16 & 18)-Impfung in Deutschland: Ergebnisse einer Markov- Modellierung. 15. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e.v. (DGPI), Basel, Mai, 2007 (Poster). 54

55 Der Nutzen der Impfung in der breiten Anwendung 1) N: Gesamzahl der Frauen, die sich in der Klinik vorstellten n: Anzahl der Frauen mit Diagnose Genitalwarzen HPV-Standard. Medical Affairs HPV und Kinderimpfstoffe_2010