Stand Dezember Der Weg eines Medikaments

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1 Stand Dezember 2015 Der Weg eines Medikaments

2 Übersicht der Entwicklungsphasen Forschung Präklinische Phase Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Gleichzeitig wird es weiterhin am Tier getestet. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige safety updates durchgeführt.

3 Innovative neue und sichere Medikamente dringend benötigt Mehr als Krankheiten sind bekannt* aber nur etwa ein Drittel adäquat behandelbar Viele Krankheiten können zwar behandelt aber (noch) nicht geheilt werden Von anfangs rund 1 Mio. neuen Substanzen kommen ~ 9 zum Einsatz am Menschen und 1 erreicht am Ende den Markt * Reallexikon der Medizin, Urban & Schwarzenberg (1971) Bild: vfa

4 Beispiele für dringend benötigte neue Medikamente Infektionskrankheiten AIDS Antibiotikaresistenz Chronische Erkrankungen Diabetes Bewegungsapparat (z.b. Osteoporose) Hepatitis C Älter werdende Gesellschaft Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krebs Neurodegenerative Erkrankungen (z.b. Alzheimer) Orphan Diseases Oft genetische Krankheiten, die nur in kleinen Patientengruppen auftreten 4

5 Einige Fragen vor Beginn eines Forschungsprojekts Gibt es neue Erkenntnisse über die Ursachen einer Krankheit? Gibt es neue mechanistische Ansätze zu Behandlung? Können die Nebenwirkungen vorhandener Medikamente verringert werden? Kann die Anwendung verbessert werden (z.b. oral statt intravenös)? 5

6 Langer und risikoreicher Prozess

7 Übersicht der Entwicklungsphasen Forschung Präklinische Phase Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige safety updates durchgeführt.

8 Forschung Grundlagenforschung Wird überwiegend an Universitäten durchgeführt Funktion und Störung der normalen Lebensabläufe werden (meist) auf Ebene der Zellen aufgeklärt Grundlegende Mechanismen der Entstehung einer Erkrankung werden aufgeklärt Viele Untersuchungen können an Zellen und Geweben durchgeführt werden (in vitro, d.h. im Reagenzglas) Tiermodelle kommen nur dann zum Einsatz, wenn alternativ kein in-vitro-modell zur Verfügung steht und die Erkenntnisse für den Menschen relevant sind

9 Forschung 3R Sind Tierversuche notwendig, orientieren sie sich stets an allgemeinen Tierschutzvorschriften zum Schutz der Versuchstiere Richtlinie Reduce (Vermindern) Refine (Verbessern) Replace (Vermeiden) (3R) als Grundsatz für Tierversuche Reduce: Verringerung der Anzahl Versuchstiere pro Versuch Refine: Verbesserung der Bedingungen für die Tiere, um die Belastung möglichst gering zu halten Replace: Tiermodelle durch Versuche im Reagenzglas oder am Computer ersetzen. Die Würde des Tiers steht immer an erster Stelle und ist durch den schweizerischen Gesetzestext geschützt

10 Forschung 3R

11 Forschung Target -Suche Aus der Grundlagenforschung resultieren die Erkenntnisse, die die Basis zur Entwicklung eines neuen Medikaments bilden Häufig beruht die zu behandelnde Krankheit auf einer Fehlfunktion des Körpers und es muss zunächst ein Angriffspunkt im Körper ( Target ) gefunden werden Das neue Medikament soll diesen Angriffspunkt so beeinflussen, dass die Krankheit geheilt oder gelindert wird

12 Forschung Was ist ein Enzym? Enzyme sind grundlegend für alle chemischen Vorgänge des Körpers (z.b. Verdauung, Blutgerinnung, Auf- und Abbau neuer Zellen) verantwortlich Beispiele: Das Blutenzym Thrombin erzeugt bei der Gerinnung die Fibrin-Fasern, aus denen Wundschorf und Blutgerinnsel bestehen. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel. Hepatitis-C-Viren verwenden das Enzym HCV-Protease, um in einer Leberzelle neue Viren aufzubauen. Wirkstoffe aus der Klasse der HCV-Protease-Hemmer verhindern das und können deshalb zur Heilung einer Hepatitis C eingesetzt werden.* *

13 Forschung Was ist ein Rezeptor? Rezeptoren sind quasi die Empfangsantennen" einer Zelle und empfangen Hormone und andere Botenstoffe, die an Zellen versendet werden Beispiel: Die Beta-Rezeptoren an Herzzellen sind die Antennen" für das Hormon Adrenalin. Empfangen sie es, veranlassen sie das Herz dazu, schneller zu schlagen. Sie sind aber auch die Targets der Betablocker: einer Gruppe von Wirkstoffen, die Betarezeptoren stilllegen. Betablocker werden u.a. verschrieben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen oder der Blutdruck gesenkt werden soll.* *

14 Forschung Target -Suche Massentests (High-Throughput Screening) mit bis zu verschiedenen Substanzen aus sogenannten Substanz-Bibliotheken Welche Substanz wirkt am Target? Bild by Bayer

15 Forschung Target und Substanz als Schlüssel-Schloss Prinzip Hit

16 Forschung Target -Suche Screening - Untersuchungen erfolgen in vitro (d.h. im Reagenzglas) an Zellen und Geweben Die aussichtsreichsten Kandidaten aus dieser Untersuchung werden anschliessend auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit in Tiermodellen getestet

17 Forschung Weiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten Auswahl und Weiterentwicklung der am besten geeigneten Arzneimittelkandidaten Machbarkeit der chemischen Herstellung Erste Untersuchungen zur Giftigkeit, zum Stoffwechselverhalten und den generellen Abläufen im Körper, denen die Kandidatensubstanz unterliegt Optimierung der am besten geeigneten Substanz bezüglich Wirksamkeit und Selektivität am Target

18 Forschung Weiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten

19 Übersicht der Entwicklungsphasen Forschung Präklinische Phase Phase Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige safety updates durchgeführt.

20 Präklinische Phase Verstoffwechselung der Arzneimittel Eine Batterie von mindestens 10 verschiedenen in vitro Versuchstypen ist für jeden der Wirkstoffe auszuführen. Diese dienen beispielsweise zur: Identifikation einer Induktion von Leberenzymen (CYP P450) oder Interaktion von Enzymen Erkennung reaktiver Stoffwechselprodukte Bestimmung der Stabilität im Blutplasma bei Tier und Mensch Bindung des neuen Produktes an Plasmaprotein Erkennung von aktiven Transportmechanismen des Kandidaten innerhalb von Zellen

21 Präklinische Phase Beispiel für die Kategorie Refinement in dieser Entwicklungsphase Entwicklung eines nicht-invasiven Hundemodells zur Gewinnung von Galle Bauchwandschnitt, postoperative Schmerzen und die lange Erholungszeit fallen mit dem neuen Modell weg

22 Präklinische Phase Sicherstellen der Arzneimittelsicherheit Bei den Sicherheitsuntersuchungen des Arzneimittelkandidaten werden internationale, regionale und nationale Richtlinien befolgt, die Gesetzescharakter besitzen Federführend ist hier die «International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ICH», deren Richtlinien(*) praktisch weltweit gelten *

23 Präklinische Phase Arzneimittelsicherheit Phase 0 Allgemeine Giftigkeit 4-Wochenstudie mit wiederholter Anwendung an 2 Tierspezies (Nager und Nicht-Nager, z.b. Ratten und Kaninchen) in vivo Schädigung des Erbguts Es wird getestet, ob die neue Arznei das Erbgut von Zellen chemisch verändert in vitro Auswirkungen der Arznei während der Schwangerschaft Embryonaler Stammzelltest (Maus Stammzelllinie) in vivo

24 Übersicht der Entwicklungsphasen Forschung Präklinische Phase Klinische Phase Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige safety updates durchgeführt.

25 Klinische Phase Jede Studie muss vor Beginn von der jeweils zuständigen Ethikkommission und der Swissmedic bewilligt werden Es wird abgewogen, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht durchgeführt werden kann und sinnvoll ist Die Qualität und Sicherheit der Studienmedikation werden geprüft Es wird u.a. geprüft, ob die medizinischen Einrichtungen und ihre Ärzte, die an der Studie mitwirken wollen, für die Studie geeignet sind

26 Klinische Phase Parallele Tests zur klinischen Entwicklung Studienprogramm gemäss ICH-Guidelines mit wiederholter Anwendung an Nagern und Nicht-Nagern. Sicherheitspharmakologie Definitive Untersuchungen zu möglichen Wirkungen auf Zentralnervensystem, Herzkreislauf und Atmung ( Core battery ) Schäden während der Schwangerschaft Embryo-fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen Untersuchung der Fruchtbarkeit an Ratten Entwicklung der Nachkommen bei Geburt und danach an Ratten Spezielle Studien Studien in Jungtieren an Nagetieren Haut- und Gefässschädigung (für Injektionen und Infusionen) Ist die Arznei krebserregend? Langzeitstudie(n) an Ratten und/oder Mäusen Kurzzeitstudie mit (genetisch veränderter) Tierspezies

27 Klinische Phase Beispiel für die Kategorie Reduce in dieser Entwicklungsphase Entwicklung von veränderten menschlichen Hautmodellen zum Testen der Reaktionen auf Impfstoffe und andere Arzneien und Chemikalien War bis 2013 nur mit Nagern möglich, da bis dahin der künstlichen Haut die natürlichen Immunabwehrreaktionen fehlten Erweist sich dieses Modell in Zukunft als gut reproduzierbar, kann es möglicherweise die Tierversuche zur Hautveränderung und verträglichkeit ganz ersetzen

28 Klinische Phase Phase I Geringe Mengen des neuen Wirkstoffes werden unter stark kontrollierten an einige Dutzend gesunde Freiwillige verabreicht Aus den Daten dieser Studien entwickeln Galeniker (pharmazeutische Techniker ) die geeignete Verabreichungsform des neuen Medikaments

29 Klinische Phase Phase II Nach Jahren der Entwicklung werden erste erkrankte Patienten mit dem neuen Medikament behandelt Im Durchschnitt nehmen Patientinnen und Patienten pro Studie in dieser Phase teil

30 Klinische Phase Phase II Eine Patientengruppe erhält das neue Medikament, die andere das Standardpräparat oder ein Placebo (Medikament ohne Wirkstoff) Die Gruppen werden von den betreuenden Ärzten nach dem Zufallsprinzip eingeteilt Grafik : vfa

31 Klinische Phase Phase II Eine andere Art der Studie nennt sich Doppelblind-Studie Während der Behandlung ist nicht auszumachen, zu welcher Gruppe die Patientin oder der Patient gehört Grafik : vfa

32 Klinische Phase Phase III Das neue Medikament wird nun an grossen Patientengruppen (nicht selten an Tausenden von Patienten) geprüft In diesen Studien muss der Vorteil der neuen Therapie gegenüber der bisherigen Standardtherapie und die Sicherheit des Produktes belegt werden Die Auswertung erfolgt an zuvor festgelegten Endpunkten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und evtl. anderen Krankheitsbildern werden untersucht

33 Klinische Phase Personalisierte Medizin Alle Menschen sind Individuen und Medikamente wirken entsprechend unterschiedlich Das Prinzip «Eine Dosis für Alle» ist überholt Die Therapie muss den Bedingungen bezüglich genetischer Besonderheiten, individuellem Stoffwechsel und spezieller Pharmakokinetik angepasst werden Im Zusammenhang mit der personalisierten Medizin werden individuelle Eigenschaften des Patienten (wie Blutwerten oder genetische Besonderheiten) immer wichtiger

34 Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker Biomarker bei Brustkrebszellen: Human Epidermal growth factor Receptor 2 (abgekürzt: HER2) Eine erhöhte Anzahl dieser HER2-Rezeptoren auf den Krebszellen bewirkt ein aggressiveres Wachstum des Tumors Etwa 20% sind HER2-positive Patientinnen

35 Was bedeutet HER2-positiv? Normale Anzahl an HER2 Rezeptoren Erhöhte Anzahl an HER2 Rezeptoren auf der Oberfläche und lässt den Tumor schneller wachsen Herceptin bindet an HER2 und stoppt das Wachstumssignal

36 Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker HER2-positive Patientinnen hatten eine deutlich schlechtere Überlebenschance Durch neue Arzneimittel kann mittlerweile gezielt gegen diese Rezeptoren vorgegangen und so die Situation der Patientin deutlich verbessert werden

37 Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker

38 Übersicht der Entwicklungsphasen Forschung Präklinische Phase Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige safety updates durchgeführt.

39 Zulassung und Markteinführung Swissmedic ist für die Beurteilung von Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit (SQW) der Medikamente und deren Zulassung zur Vermarktung in der Schweiz zuständig Das BAG (Bundesamt für Gesundheit) überprüft die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit (WZW) und entscheidet über die Aufnahme in die Kassenpflicht. Der zu vergütende definitive Preis wird durch folgende Auswertungen festgelegt TQV (therapeutischer Quervergleich): Vergleich der Kosten des neuen Medikaments mit den Kosten bereits zugelassener Arzneimittel mit derselben Wirkung APV (Auslandspreisvergleich): Preise werden mit neun Vergleichsländern verglichen (Belgien, Deutschland, Dänemark, Finnland, Holland, England, Frankreich, Österreich und Schweden)

40 Zulassung und Markteinführung

41 Nach der Markteinführung Phase IV Kontinuierliche Beobachtung der Wirkung am Patienten Systematische Sammlung aller Daten zur Erfassung von Nebenwirkungen und gegebenenfalls deren Meldung an die Behörden Regelmässige Aktualisierung der Daten zur Sicherheit ( safety updates ) Durchführen von Studien zur Untersuchung unerwarteter Nebenwirkungen

42 Nach der Markteinführung Abschluss und Zusammenfassung Von anfangs rund 1 Mio. Präparaten kommen im Schnitt lediglich 9 bis zum Einsatz am Menschen und nur 1 erreicht am Ende den Markt Gründe für das Einstellen der Entwicklung eines neuen Medikaments sind unter anderem unzureichende Wirksamkeit oder schwerwiegende Nebenwirkungen Bis ein Medikament Markreife erlangt, vergehen im Schnitt zwischen acht und zwölf Jahre Die Kosten liegen dabei bei rund CHF Erfolgreiche Forschung braucht einen langen Atem

43 Herzlichen Dank 25. September 2010 (zu verändern im Titelmaster) Referent, Funktion (einzugeben im Titelmaster) Interpharma, Petersgraben 35, Postfach, 4009 Basel,