Pulmonale Morbidität bei sehr unreifen Frühgeborenen unter Verwendung einer noninvasiven Erstversorgungs- und Beatmungsstrategie

Transkript

1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin Sektion Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin Leiter: Prof. Dr. Helmut Hummler Pulmonale Morbidität bei sehr unreifen Frühgeborenen unter Verwendung einer noninvasiven Erstversorgungs- und Beatmungsstrategie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Elisa Parys Tübingen 2014

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Helmut Hummler 2. Berichterstatter: PD Dr. Frank Reister Tag der Promotion:

3 Meinen geliebten Eltern iii

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis v 1 Einleitung 1 2 Methodik Allgemeines Studiendesign Einschlusskriterien für die Air-leak Analyse Einschlusskriterien für den Vergleich mit der COIN-Studie Datenerhebung Erläuterung der Zielvariablen Allgemeine Statistik Poweranalyse Vergleich mit der COIN-Studie Ergebnisse Deskriptive Analyse des Ulmer Kollektivs Logistische Regression Vergleich mit der COIN Studie Diskussion Analyse von Air-leaks Risikofaktoren Analyse Vergleich mit der COIN-Studie Zusammenfassung 46 6 Literaturverzeichnis 47 iv

5 Abkürzungsverzeichnis AAP AHA BPD COIN CPAP CRP FRC ILCOR IVH NEC PACS PDA PIE PTX PVL American Academy of Pediatrics American Heart Association Bronchopulmonale Dysplasie Nasal CPAP or Intubation at Birth for very preterm Infants Continuous positive Airway Pressure, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck C-reaktives Protein Funktionelle Residualkapazität International Liaison Committee on Resuscitation Intraventrikuläre Hämorrhagie Nekrotisierende Enterokolitis Picture Archiving and Communication System Persistierender Ductus arteriosus Pulmonal interstitielles Emphysem Pneumothorax Periventrikuläre Leukomalazie Rachen-IMV.... Intermittent Mandatory Ventilation, über den Rachen appliziert RDS ROP SGA SSW Respiratory distress syndrome, Atemnotsyndrom Retinopathy of Prematurity, Frühgeborenenretinopathie Small for gestational age Schwangerschaftswoche v

6 1 Einleitung Sehr unreife Frühgeborene leiden häufig an einem Atemnotsyndrom. Dies wird seit vielen Jahren mit zusätzlichem Sauerstoff, seit den 70er Jahren mit positivem Druck in Form von Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) und bei Versagen von CPAP in der Regel mit Intubation und Beatmung symptomatisch behandelt (Gregory et al. 1971). Seit Ende der 80er Jahre wird das Atemnotsyndrom zusätzlich mit exogenem Surfactant kausal therapiert. Die frühzeitige oder prophylaktische Applikation von exogenem Surfactant führt zu einer Reduktion von Air-Leaks wie z. B. dem Pneumothorax und ist einigen Studien zufolge eventuell mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung intraventrikulärer Hirnblutungen assoziiert (McCord et al. 1988). Allerdings wird die Applikation von Surfactant in der Regel mit Intubation und zumindest einer vorübergehenden Beatmung durchgeführt. Die Lungen von sehr unreifen Frühgeborenen sind äußerst leicht verletzbar. Bereits wenige Atemzüge mit zu groß gewählten Tidalvolumina bei der Erstversorgung können die Lungen von unreifen Versuchstieren empfindlich schädigen (Bjorklund et al. 1997). Mechanische Beatmung kann durch einen zusätzlichen beatmungsinduzierten Lungenschaden zur Entstehung von chronischen Lungenerkrankungen, auch bronchopulmonale Dysplasie (BPD) genannt, beitragen und ist ein relevanter Marker für Morbidität und Mortalität (Jobe, Bancalari 2001). Die perinatale respiratorische Adaptation des Neugeborenen aus der intrauterinen Umgebung erfordert eine Reihe von sehr eingreifenden Umstellungsvorgängen, die das Frühgeborene häufig nicht ohne Unterstützung sicher erbringen kann. Die fetale Lunge ist intrauterin mit Flüssigkeit gefüllt und muss extrauterin durch Atemarbeit belüftet werden (te Pas et al. 2008). So wird während der vaginalen Geburt ein Teil der Flüssigkeit durch Kompression des gesamten Thorax aus der Lunge gepresst (Borell, Fernstrom 1962). Die Resorption des Fruchtwassers ist von der postnatalen Atemtätigkeit abhängig. Das Frühgeborene kann aufgrund der weniger kräftig entwickelten respiratorischen Muskulatur bei gleichzeitig beeinträchtigter Lungenmechanik durch Surfactantman- 1

7 1 Einleitung gel eine Belüftung der Lunge zur Stabilisierung einer mit Gas gefüllten funktionellen Residualkapazität (FRC) ohne fremde Unterstützung oftmals nicht erreichen (te Pas et al. 2008). Die Richtlinien zur Neugeborenenversorgung von der American Heart Association (AHA) und der American Academy of Pediatrics (AAP) sind von den internationalen ILCOR Richtlinien abgeleitet. Sie sind durch ein stufenweises Vorgehen charakterisiert und orientieren sich am Erfolg der Adaptation des Neugeborenen. Nach den initialen Maßnahmen wird ein Frühgeborenes nur beatmet wenn es entweder nicht selbst suffizient atmet, die Herzfrequenz < 100 / min beträgt oder wenn eine Zyanose trotz Sauerstoffapplikation weiter besteht. Obwohl die Beatmung mit möglichst geringem positiven Druck als bisheriger Standard angesehen wird, gibt es Untersuchungen darüber, dass die Anwendung von positivem Druck über mehrere Sekunden (Blähmanöver) eventuell geeigneter ist um eine gasgefüllte FRC zu rekrutieren, die Eigenatmung zu stabilisieren und damit eine mechanische Beatmung zu vermeiden (Lindner et al. 1999). Eine andere Methode eine FRC zu rekrutieren und zu sichern ist die Anwendung von CPAP (Finer et al. 2010). In einer großen randomisierten Studie konnte unter frühzeitigem Einsatz von CPAP im Vergleich zur Intubation und Beatmung und frühzeitiger Verabreichung von Surfactant zwar die Notwendigkeit medizinischer Beatmung reduziert werden, wohingegen die Rate an Kindern, die starben oder eine BPD entwickelten, sich nicht verringerte (Morley et al. 2008). Allerdings waren Air-Leaks (Pneumothorax, Pneumoperikard und pulmonalinterstitielles Emphysem) signifikant häufiger in der CPAP Gruppe. In der Sektion Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin der Universität Ulm wird seit 1996 das Blähmanöver als Standard bei der respiratorischen Unterstützung von Früh- und Neugeborenen im Kreissaal angewendet. Eine am Perinatalzentrum Ulm durchgeführte Kohortenstudie hat gezeigt, dass durch dessen Anwendung die Intubationsrate von unreifen Frühgeborenen reduziert werden kann (Lindner et al. 1999). In einer randomisierten Studie war das Blähmanöver im Vergleich zur Rachen-IMV bezüglich kurzfristigen Zielkriterien zumindest gleichwertig (Lindner et al. 2005). Bei diesem Blähmanöver wird der Atemwegsdruck durch fünfzehn Sekunden langes maschinelles Blähen mit zunächst 20 cm H 2 O, bei nicht ausreichendem klinischen Ansprechen (z.b. anhaltende Zyanose/keine Abwehrreaktionen) anschließend mit 25 cm H 2 O bzw. bei einem dritten Blähmanöver mit 30 cm H 2 O über einen nasopharyngeal platzierten Tubus auf die Atemwege ausgeübt. Anschließend erfolgt eine Atmungsunterstützung durch CPAP. Ziel ist die Vermeidung der Intubation und Beatmung und der damit verbundenen mechanischen Schädigung des Lungengewebes. 2

8 1 Einleitung Ob dieses Vorgehen tatsächlich zu besseren Behandlungsergebnissen wie einer geringeren Mortalität oder einer geringeren akuten und chronischen Morbidität führt, und sicher ist, ist derzeit noch nicht durch genügend große randomisierte Studien belegt. Die Ziele unserer Studie waren: 1) Die deskriptive Analyse der Mortalität und der Morbidität, insbesondere der Häufigkeit von pulmonalen und anderen Komplikationen, des an der Ulmer Kinderklinik behandelten Kollektivs. Der Fokus lag bei dieser Analyse auf den Air-leaks (Pneumothorax, PIE und Pneumoperikard). Das Auftreten von Air-leaks wurde anhand von zwei Gruppen, nämlich Kinder mit pulmonalen Komplikationen (Air-leaks) und Kinder ohne Air-leaks untersucht. 2) Die Analyse spezifischer Risikofaktoren die mit pulmonalen Frühkomplikationen assoziiert sind. 3) Der Vergleich der Häufigkeit von pulmonalen und anderen Komplikationen des Ulmer Kollektivs mit der Rate derselben Zielvariablen aus den beiden Behandlungsgruppen der internationalen multizentrischen randomisierten Studie (COIN-Studie). Bei dieser Studie wurde eine non-invasive Erstversorgungsstrategie (CPAP) mit dem Standardverfahren (Intubation, Beatmung, Surfactanttherapie) verglichen (Morley et al. 2008). Besondere Beachtung finden dabei Air-Leaks (Pneumothorax, pulmonales interstitielles Emphysem (PIE) und Pneumoperikard), da die Ergebnisse der COIN-Studie darauf hinweisen, dass eine non-invasive Erstversorgungsstrategie die Rate dieser pulmonalen Frühkomplikationen ungünstig beeinflussen könnte (Morley et al. 2008). 3

9 2 Methodik 2.1 Allgemeines Studiendesign Es handelt sich um eine retrospektive Datenanalyse der am Universitätsklinikum Ulm behandelten Kinder. Grundlage waren die Daten aus den Krankenakten und die Original- Röntgenbilder des Patientenkollektivs von 2005 bis Einschlusskriterien für die Air-leak Analyse In die Datenanalyse einbezogen wurden Frühgeborene, welche im Zeitraum vom 10. November 2004 bis 17. August 2009 am Universitätsklinikum Ulm behandelt wurden. Das Gestationsalter musste SSW postmenstruell bzw. nach Frühschall (festgelegt durch den Geburtshelfer) betragen. Ausgeschlossen wurden a priori Kinder mit prognoselimitierenden Fehlbildungen und schweren Stoffwechselerkrankungen. Insgesamt wurden in dem genannten Zeitraum 302 Frühgeborene mit einem Gestationsalter SSW behandelt. Für die Analyse der Air-leaks (Pneumothorax, pulmonal interstitielles Emphysem und Pneumoperikard) wurden wegen prognoselimitierender Fehlbildungen aus den statistischen Analysen ausgeschlossen: 3 Kinder mit Hydrops fetalis 1 Kind mit Hydrops fetalis und Lungenhypoplasie 1 Kind mit Lungenhypoplasie Danach blieb eine Anzahl von 297 Studienkindern für die statistische Datenanalyse. 4

10 2 Methodik 2.3 Einschlusskriterien für den Vergleich mit der COIN-Studie Für den Vergleich mit der COIN-Studie war es nötig das Ulmer Kollektiv auf die Einschlusskriterien der COIN-Studie zu beschränken: Frühgeborene mit einem Gestationsalter von bis SSW welche im Alter von 5 Minuten spontan geatmet haben, also noch nicht intubiert waren, aber wegen Atemnotsymptomatik (vermehrte Anstrengung, Stöhnen, Zyanose) Atemunterstützung benötigten (zumindest O 2, CPAP oder Rachen-IMV). Bei den Ausschlusskriterien wurden ebenfalls die Vorgaben der COIN-Studie berücksichtigt: Alle Kinder mit einer angeborenen Fehlbildung, welche die Atmung direkt nach der Geburt beeinträchtigt, wurden nicht berücksichtigt. Dazu gehörte die Lungenhypoplasie der Hydrops fetalis und der angeborene Hydrocephalus. Dies führt letztendlich zu einer Anzahl von 166 Studienkindern für diesen Vergleich. 2.4 Datenerhebung Um die benötigten Daten aus den Patientenakten zu erhalten, wurde mir nach Unterzeichnung einer Schweigepflichtserklärung der Zugriff auf die eingescannten Krankenakten und die Original-Röntgenbilder gewährt. Letztere waren seit dem Jahr 2007 mit dem PACS Programm im Krankenhausinformationssystem abgespeichert. Bei der radiologischen Beurteilung von PIEs wurden zwei unterschiedliche Verfahren angewendet. Zum Einen wurden die Diagnosen der jeweils behandelnden Ärzte aus den Patientenakten des Krankheitsbildes pulmonal interstitielles Emphysem herangezogen. Zum Anderen wurden alle Röntgenbilder in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Neonatologen der Sektion Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin der Klinik für Kinder-und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm, Herrn Dr. Schmid, nachbefundet, um die schon bestehenden Diagnosen zu verifizieren. Da im Online-Archiv nur Bilder von 2007 bis 2009 zur Verfügung standen, konnten auch nur diese nachbefundet werden. Bei den 2004 bis 2006 geborenen Kindern standen die herkömmlichen Röntgenbilder nicht zur Verfügung, sodass die Diagnosen aus der Krankenakte ohne nachträgliche Kontrolle verwendet wurden. 5

11 2 Methodik 2.5 Erläuterung der Zielvariablen Air-leaks: Pulmonal Interstitielles Emphysem, Pneumothorax und Pneumoperikard Als Konsequenz eines Atemnotsyndroms und des damit einhergehenden verminderten Gasaustauschs ergibt sich in der Lunge eine hypoxämisch bedingte Azidose. Dadurch werden alveolokapilläre Membranen geschädigt und eine inflammatorische Reaktion im Lungenparenchym hervorgerufen, die eine morphologische Schädigung des Lungenparenchyms zur Folge hat. Zusätzlich begünstigt die Notwendigkeit bei der Eröffnung der unreifen Gasaustauscheinheiten hohe Beatmungsdrücke anzuwenden extraalveoläre Luftbildungen. Aus diesen pathophysiologischen Vorgängen heraus bilden sich oftmals Pneumothoraces und pulmonal interstitielle Emphyseme (PIE). Das PIE kann dabei ein Vorläufer eines Pneumothorax sein (Hentschel 2010a). Wir nahmen für die Zielvariable PIE die Diagnosen aus den Krankenakten (n = 38) sowie die bei der Nachbefundung diagnostizierten PIEs (n = 6). Außerdem gehört das weitaus seltener auftretende Pneumoperikard zu der Gruppe der Air-leaks. Dabei kommt es durch eine Verletzung der Pleura zur Luftansammlung im Herzbeutel. Atemnotsyndrom: Wesentlich charakterisiert wird das Atemnotsyndrom über den Grad der Lungenunreife und einen primären Surfactant-Mangel. Dadurch liegt nahe, dass der häufigste Grund für diese Erkrankung die Frühgeburtlichkeit ist. Durch die morphologische Unreife der Lunge ist der Gasaustausch erheblich gestört und durch zusätzliche unreifebedingte Mechanismen wird die Surfactant- Funktion eingeschränkt. Dadurch sind Frühgeborene mit Atemnotsyndrom sehr viel häufiger auf eine maschinelle Atemunterstützung angewiesen als reif geborene Kinder (Muntau 2009a, Höhn 2007a). Betamethasongabe als Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburt Die pränatale Verordnung von Corticoiden, in der Regel Betamethason, an die Schwangere bei drohender Frühgeburt reduziert nach aktueller Studienlage die Häufigkeit und Schwere des Atemnotsyndroms und die Rate postnataler pulmonaler Komplikationen. Bei dieser Behandlung der Schwangeren wird zweimal im Abstand von 24 Stunden Betamethason verabreicht und wenn die Geburt nicht vor Ablauf von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung erfolgt, wird der Corticoid-Zyklus als komplett bezeichnet (Linderkamp 2001). 6

12 2 Methodik Lungenblutung Es handelt sich hierbei um eine akute Blutung, die von den Alveolen ausgeht und meist bei Frühgeborenen auftritt. Die Lungenblutung kann durch viele verschiedene Erkrankungen des Frühgeborenen ausgelöst werden wie z.b. durch eine Pneumonie, eine Azidose oder eine Gerinnungsstörung. Iatrogen können eine Surfactanttherapie und die Sauerstofftoxizität bei der Beatmung eine Lungenblutung begünstigen (Speer 2003). Mit der Verabreichung von Surfactant kommt es zum Abfall des pulmonalen Gefäßwiderstandes, was über den offenen Ductus arteriosus in einen Links-Rechts- Shunt und letztendlich zu einem Lungenödem führen kann. In unserer Studie wurde die Diagnose Lungenblutung aus den Arztbriefen übernommen. Methylxanthine Koffein und Theophyllin: Diese Medikamente werden in der Neonatologie zur Steigerung des Atemantriebes, der Zwerchfellkontraktilität und der Chemorezeptorempfindlichkeit eingesetzt. Koffein besitzt gegenüber Theophyllin eine größere therapeutische Breite und eine höhere Anwendungssicherheit und wird bei Frühgeborenen zur Behandlung der Apnoe eingesetzt. Auch die prophylaktische Gabe innerhalb der ersten drei Lebenstage eines Frühgeborenen 29 Wochen unter Beatmung hat nachweislich einen positiven Effekt auf die Beatmungsdauer des Kindes (Rüdiger 2010b, Poets 2010a). Glucocorticoidgabe: Da in der Pathogenese der BPD die entzündliche Komponente eine entscheidende Rolle spielt, wird den Frühgeborenen zur Prävention einer BPD und auch zur Behandlung einer manifesten BPD Hydrocortison bzw. Dexamethason verabreicht. Die späte Applikation ist dabei von Vorteil, da sie gegenüber einer früheren Verabreichung vermutlich kein erhöhtes Risiko für eine Zerebralparese birgt (Rüdiger 2010c,d). Die Gabe von Dexamethason konnte in mehreren Studien nachweislich die Beatmungszeit bei Frühgeborenen verkürzen. Bei der Applikation im Zeitraum der zweiten Lebenswoche kann sie sogar die BPD Rate senken. Da dies mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist, wird dieses Vorgehen nur sehr zurückhaltend eingesetzt. Hydrocortison hat bei Frühgeborenen, die an einer BPD leiden, möglicherweise eine positive Wirkung auf die Lunge und ist bei entsprechender Dosierung nebenwirkungsärmer als Dexamethason (Stark et al. 2001). Lungenhypoplasie: Bei der Lungenhypoplasie kommt es aufgrund verschiedener maternaler oder fetaler Ursachen während des intrauterinen Wachstums zur Unterentwicklung der Lunge. Dies führt beim Neugeborenen zu einer verminderten Gasaustauschfläche und einem geringeren Gesamtquerschnitt der Lunge. Insbesondere An -und Oligohydramnion können zur Lungenhypoplasie führen. Die typischen Anzeichen nach der Geburt sind eine schwere 7

13 2 Methodik Atemnotsymptomatik und Zyanose, die oftmals sehr intensive Beatmungsmaßnahmen erforderlich machen (Hummler 2010, Muntau 2009c). Hintergründe und praktische Durchführung des Blähmanövers: Die Lunge macht in ihrer Entwicklung einige Schritte durch, von annähernd drüsigem Gewebe bis hin zur hochverzweigten Alveolarstruktur. Während der Geburt muss dann innerhalb dieses Organs Wasser durch Luft ersetzt werden. Die Etablierung einer gashaltigen FRC in der Lunge ist für ein Neugeborenes mit einer erheblichen Atemanstrengung verbunden, die ein unreifes Frühgeborenes häufig nicht aufbringen kann. Daher benötigt ein Frühgeborenes oftmals Hilfestellung mit positivem Druck von außen. Man setzt dem Neugeborenen eine Atemmaske über Nase und Mund und versucht diese unter leichtem Druck auf das Gesicht möglichst ganz abzudichten. Alternativ wird über einen nasopharyngealen Tubus, unter Verschluss des Mundes, positiver Atemwegsdruck erzeugt. Die Verabreichung von positivem Druck auf die Atemwege belüftet die Lunge passiv. Um das Risiko eines Barotraumas zu minimieren wird die Höhe des verabreichten Druckes vom Anwender limitiert. In der Neonatologie in Ulm werden die Druckstufen 20, 25 und 30 cm H 2 O angewendet und dieser Druck jeweils 15 Sekunden lang appliziert. Das Atemgas ist dabei mit Sauerstoff angereichert. Ob und wenn ja wie viele Blähmanöver mit welchem Druck nötig sind entscheidet der behandelnde Arzt ganz individuell bei jedem Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt und unter intensiver Beobachtung des Kindes. Er achtet dabei auf die Reaktionen des Kindes, insbesondere die Herzaktionen, die Eigenatmung, den Muskeltonus und gegebenenfalls einsetzende Abwehrreaktionen. Zum Zeitpunkt der Geburt der Studienkinder gab es in Ulm kein detailliertes Protokoll in dem die Indikationen, die Anzahl der Blämanöver und die Wartezeit zwischen den Blähmanövern einheitlich festgelegt waren. Die durchgeführten Blähmanöver der Lunge wurden in der Studie pro Patient einzeln erfasst indem Anzahl und jeweils applizierter Druck beachtet wurde. Zur Quantifizierung der respiratorischen Unterstützung wurde bei jedem Patienten die Zeit der Blähmanöver (in der Regel 15 Sekunden) mit dem angewendeten Druck und der jeweiligen Anzahl multipliziert. Die Summe dieser Produkte wurde Blähindex genannt. Die Summe der Blähindices schwankte zwischen 0 (das Kind wurde gar nicht gebläht) und 1725 (das Kind hat insgesamt 5 Blähmanöver erhalten). Die Patienten wurden je nach Ausmaß der verabreichten Atemunterstützung zusätzlich in folgende drei Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 entspricht dabei wenig Unterstützung: Blähindex (n = 59), Gruppe 2, mittlere Unterstützung: Blähindex (n = 117) und Gruppe 3, viel Unterstützung: Blähindex (n = 105). 8

14 2 Methodik CPAP: Das CPAP System ist ein System zur non-invasiven Beatmung und besteht aus zwei dünnen Silikonröhrchen als Interface zwischen den kindlichen Atemwegen und dem Respirator. Manchmal wird in Ulm auch ein mononasaler CPAP über einen einzelnen nasopharyngeal platzierten Tubus verabreicht. Durch diese CPAP-Systeme wird ständig ein positiver Druck in den terminalen Atemwegen aufrecht erhalten und verhindert bei Exspiration einen Kollaps. Eine Erhöhung des CPAP Druckes erhöht die funktionelle Residualkapazität und fördert dabei den Gasaustauschprogredienten. Bei Ateminsuffizienz durch Atemnotsyndrom muss unter Umständen eine Therapie mit Surfactant durchgeführt werden. Der derzeitige Standard beim Versagen der CPAP Beatmung ist die Intubation und Surfactantgabe über den Tubus. Um eine Intubation zu vermeiden wird derzeit in Studien die Effektivität einer Surfactanttherapie parallel zur CPAP Beatmung via Magensonde überprüft (Gortner 2010a, Poets 2010b, Hentschel 2010b). Intubationskriterien: Eine wichtige Zielvariable ist die im weiteren Verlauf erforderliche Intubation. Dabei gibt es mehrere Indikatoren welche den behandelnden Arzt zur Anwendung einer Intubationstherapie bewegen können: Zum Einen ist eine Intubation angezeigt wenn ein Kind direkt postnatal ein schweres respiratorisches Versagen erleidet. Zum Anderen kann es später zu Situationen kommen, die eine Intubation erfordern. Dazu bewertet der behandelnde Arzt klinische Zeichen, Blutgasanalysen, transkutane Blutsauerstoffmesswerte und radiologische Veränderungen der Lunge. Es gibt bis jetzt keine einheitlich akzeptierten Grenzen der Blutgaswerte, die obligatorisch eine Intubation erforderlich machen (Gortner 2010b). Die Intubation als Erstversorgung wird in dieser Studie als Intubation nach spätestens fünf Minuten postnatal gewertet. Die Intubation im Kreissaal beinhaltet alle Kinder welche noch im Kreissaal intubiert wurden, also auch die Kinder die durch eine Intubation erstversorgt wurden. Surfactant-Substitution: Die Lunge muss nach der Geburt in sehr kurzer Zeit belüftet und zum Gasaustausch offengehalten werden. Beim Einatmen entsteht in der Lunge ein Unterdruck, der die Alveolen belüftet. Beim Ausatmen lässt der Unterdruck nach und elastische Fasern bringen diese passiv zurück zur Atemruhelage. Alveolen würden kollabieren wenn sie nicht durch Surfactant offengehalten würden. Dieser reduziert die Oberflächenspannung auf den dünnen Alveolarwänden und sorgt dafür, dass die einzelnen Alveolen und Bronchiolen bei intrapulmonalem Druckabfall offen bleiben. Dieser Mechanismus funktioniert bei Frühgeborenen oft nicht ausreichend, da das Lungengewebe noch keine ausreichenden Mengen Surfactant bilden kann. Surfactant ist seit ca. zwanzig Jahren als Medikament verfügbar, kann jedoch nur 9

15 2 Methodik über die Atemwege, in der Regel durch endotracheale Intubation, verabreicht werden. Bei Verschlechterung des pulmonalen Gasaustauschs muss deshalb intubiert und gewichtsadaptiert Surfactant verabreicht werden. Man weiß aus Studien, dass die Appliaktion von Surfactant häufig eine signifikante Verbesserung des Gasaustausches zur Folge hat und häufig eine rasche Reduktion der Beatmungsintensität erlaubt. Studien zeigen auch, dass die frühzeitige Applikation von Surfactant die Häufigkeit von Airleaks (Pneumothorax, PIE und Pneumoperikard) reduziert (Soll 1999, Gortner 2010c). Bronchopulmonale Dysplasie (BPD): Eine befürchtete Spätkomplikation ist die bronchopulmonale Dysplasie (BPD). Dies ist eine Erkrankung des Lungenparenchyms bei der eine Fibrosierung der Alveolarstruktur und eine Rarefizierung der Alveolen eintritt. Den größten Einfluss bei der Entstehung einer BPD haben Parameter wie der Beatmungsdruck (Barotrauma) und die Sauerstofftoxizität (Mosca et al. 2011). In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass nicht nur der Druck sondern auch das Atemzugvolumen seinen Teil zur Beanspruchung der Lunge beiträgt. Dabei wurde beobachtet, dass eine Lungenschädigung bereits bei einer geringen Anzahl an Beatmungszügen mit hohen Tidalvolumina auftritt (Volutrauma) (Thome 2010, Rüdiger 2010a). Zusätzlich zur beatmungsassoziierten Schädigung können pulmonale Inflammation oder genetische Faktoren zur Entstehung einer BPD beitragen. In unserer Studie wird die Definition fortbestehenden Sauerstoffbedarfs 36 Wochen postmenstruell verwendet um eine mittels Pulsoxymetrie gemessene arterielle Sauerstoffsättigung von über 90 % zu erreichen. Apgar-Score Der Apgar-score ist eine Punkteskala, mit dem der behandelnde Arzt für ein Neugeborenes die Werte 0 bis 10 vergeben kann. Damit lässt sich der klinische Zustand eines Neugeborenen standardisiert bewerten. In Tabelle 1 ist die Systematik der Punktevergabe aufgeführt. Vorzeitiger Blasensprung: Bei der Zielvariablen vorzeitiger Blasensprung sollte korrekterweise unterschieden werden zwischen einer 6 Stunden vor der Geburt eröffneten Fruchtblase und einer schon 6 Stunden vor der Geburt gesprungenen Fruchtblase, da das Risiko einer Amnioninfektion erst ab 6 Stunden nach Fruchtblaseneröffnung signifikant ansteigt. Dies war durch unzureichende Dokumentation in den Patientenakten nicht immer möglich. Somit wurde nur zwischen vorzeitig gesprungener Fruchtblase und bei Geburt eröffneter Fruchtblase unterschieden was die Aussagekraft dieses Parameters vor allem hinsichtlich der Gefahr einer Amnioninfektion einschränkt. 10

16 2 Methodik Tabelle 1: Apgar Score (Kretz, Schäffer 2007) Kriterium 0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte Herzfrequenz kein Herzschlag unter 100/min. über 100/min. Atemanstrengung keine unregelmäßig, flach regelmäßig, Kind schreit Reflexe keine grimassieren kräftiges Schreien Muskeltonus schlaff leichte Beugung der Extremitäten aktive Bewegung der Extremitäten Farbe zyanotisch, blass Stamm rosig, Extremitäten zyanotisch gesamter Körper rosig Tabelle 1 zeigt das von Virginia Apgar entwickelte Punkteschema, das eine standardisierte Beurteilung über den klinischen Zustand eines Neugeborenen ermöglicht. Jeweils nach einer Minute, nach 5 Minuten und nach 10 Minuten ab Geburt wird aus der Tabelle für jedes der 5 Kriterien: Herzfrequenz, Atemanstrengung, Reflexe, Muskeltonus und Farbe, Punkte von 0 bis 2 vergeben, diese werden anschliessend zusammengezählt und ergeben den Apgarwert. Gesunde Neugeborene haben eine Minute nach Geburt einen Apgarwert von 9 oder 10, bei einem Einminutenapgarwert unter 5 besteht akute Lebensgefahr. 11

17 2 Methodik Ureaplasmen im Vaginal/Trachealsekret: Dieser Erreger kann Ursache einer Frühgeburtlichkeit sein, da er häufig zur Chorioamnionitis und zum vorzeitigen Blasensprung führt. Es kann bei diesen Infektionen außerdem zum Abort oder einer Totgeburt kommen. Bei Frühgeborenen kann dabei durch langanhaltende Infektion mit entsprechender Pneumonie eine Bronchopulmonale Dysplasie entstehen (Roos 2003). Chlamydien im Vaginal/Trachealsekret: Chlamydien können eine Frühgeburt auslösen. Sie sind zusätzlich Ursache von Pneumonien und Konjunktivitiden bei Frühgeborenen. Diese Pneumonien verlaufen in der Regel mit Husten, jedoch ohne Fieber. Röntgenologisch kann man typischerweise eine beidseitige Lungenüberblähung erkennen (Schulze 2010). Sepsis: Die manifeste Sepsis wurde in unserer Studie als positive Blutkultur in den ersten drei Lebenstagen definiert early onset sepsis. Nosokomiale Sepsen wurden nicht mit einbezogen. Oligohydramnion: Dieser Begriff steht für eine verminderte Amnionflüssigkeit im Verhältnis zum Gestationsalter. Grund hierfür kann eine geringere Bildung oder der Abgang von Amnionflüssigkeit sein. Dabei besteht die Gefahr einer intrauterinen Wachstumsverzögerung. Am Ausmaß der Wachstumsverzögerung ist festzumachen ob eine Intervention nötig ist (Hummler 2010). Anhydramnion: Dieser Parameter beschreibt ein Fehlen von Amnionflüssigkeit unabhängig vom Gestationsalter. In den ersten zwei Trimestern hat eine Schwangerschaft mit dieser Diagnose eine ungünstige Prognose, da es oftmals zu einer Wachstumsverzögerung und auch zur Unterentwicklung der fetalen Lunge, der sogenannten Lungenhypoplasie kommt (Hummler 2010). Small for gestational age (SGA): Die Zielvariable SGA ist ein Wert, der beim Neugeborenen ein zu geringes Geburtsgewicht in Bezug zum Gestationsalter ausdrückt und international standardisiert mit einem Gewicht unter der 10. Gewichtspercentile definiert ist (Höhn 2007b). Mehrlinge: Da es in den untersuchten Jahren nur Einlings- und Zwillingsgeburten gab, ist der Begriff Mehrlinge in der Studie mit Zwillingen gleich zu setzen. 12

18 2 Methodik Intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH): Eine intracerebrale Hirnblutung findet sich typischerweise bei Frühgeborenen. Deren Schweregrad ist proportional zur Reife des Kindes. Wenn die Blutung in die Ventrikel einbricht spricht man von einer intraventrikulären Hirnblutung. Dabei ist der Schweregrad 1 gekennzeichnet durch eine subependymale Blutung, bei Schweregrad 2 ist das Ependym rupturiert, Blut gelangt in den Seitenventrikel. Wenn die Blutung stärkere Ausmaße annimmt und den Ventrikel dilatiert, kennzeichnet das Schweregrad 3. Eine intraparenchymatöse Blutung mit hämorrhagischer Infarzierung des Hirngewebes durch Obstruktion der Vena terminalis wird als Schweregrad 4 bezeichnet. Ursachen für eine intraventrikuläre Blutung können z.b. eine Hypoxie, eine Azidose, maschinelle Beatmung und ein Pneumothorax sein. Aus einer intraventrikulären Blutung kann sich ein posthämorrhagischer Hydrocephalus mit intracerebraler Druckerhöhung entwickeln, welcher chirurgisch drainiert werden muss. Grad 3 bis 4 verursachen bei Frühgeborenen häufig klinische Symptome, die sich in erhöhtem Sauerstoff,- bzw. Ventilationsbedarf, Apnoen, Krampfanfällen oder muskulärer Hypotonie äußern können (Höhn 2007c, Muntau 2009b). Periventrikuläre Leukomalazie (PVL): Bei der PVL liegt eine Schädigung der weißen Substanz des Gehirns vor, die vornehmlich im frühen dritten Trimenon entsteht und eine typische Komplikation bei Frühgeborenen ist. Angenommen wird, dass sie durch hypoxisch-ischämische, infektiöse oder hämorrhagische Ursachen bedingt sein kann. Die PVL ist eine der Ursachen für eine Cerebralparese, die wiederum je nach Ausmaß des Hirnschadens in verschiedene Schweregrade eingeteilt werden kann. Eine sehr ausgeprägte Form der Schädigung kann eine schwere geistige Behinderung und cerebrale Sehstörung, sowie eine spastische Tetraparese zur Folge haben (Muntau 2009d, Koletzko, Kröner 2009b). Frühgeborenenretinopathie (ROP) Diese Erkrankung beschreibt eine multifaktorielle vasoproliferative Netzhauterkrankung welche hauptsächlich von der Unreife eines Kindes abhängig ist und in schweren Fällen zur Erblindung des Frühgeborenen führen kann. Risikofaktoren sind die retinale Hyperoxie, Hyperkapnie und Blutaustauschtransfusionen. Damit die Retinopathie bei Frühgeborenen nicht übersehen wird, müssen regelmäßig augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden. Bei dieser Erkrankung gibt es ebenfalls verschiedene Schweregrade, welche von 1 bis 5 eingeteilt werden. Stufe 5 bezeichnet dabei die komplette Netzhautablösung (AWMF-Leitlinien 2007). Eine Prävention besteht in der fortlaufenden Überwachung der Sauerstoffzufuhr bei der maschinellen Beatmung, sodass keine beatmungsassoziierten Hyperoxien an der Retina entstehen können. Es gibt drei mögliche Therapieansätze: Die am häufigsten angewandte Lasertherapie, die Gefäßneubildungen verhindert, die Zerklage und die Kryotherapie (Muntau 2009e, 13

19 2 Methodik Koletzko, Kröner 2009a). Zeit bis das Geburtsgewicht erreicht wurde: Ein Neugeborenes nimmt in der Regel in den ersten Lebenstagen etwas an Gewicht ab, bei Frühgeborenen ca % des Körpergewichtes, bevor es wieder zunimmt. Die Anzahl an Tagen bis das ursprüngliche Geburtsgewicht wieder erreicht wird, ist ein guter Parameter um abzuschätzen wie schnell sich die Kinder adaptieren und Nährstoffe verwerten können. Ein Frühgeborenes leidet grundsätzlich auch an einer Unreife des Gastrointestinaltraktes, was die Aufnahme von Nährstoffen erschwert. Außerdem ist es bedingt durch eine Komorbidität wie z.b. eine Sepsis, Kreislaufinstabilität oder eine NEC oftmals erheblich schwieriger eine ausreichende Ernährung und damit auch eine Gewichtszunahme zu erreichen (Fusch 2010). Nahrung voll aufgebaut Der Parameter Nahrung voll aufgebaut wurde in dieser Studie definiert durch den ersten Tag, an dem ein Kind keine intravenösen Nährlösungen mehr benötigte. Fehlbildungen mit Relevanz für die Prognose: Dabei wurden vor allem die Fehlbildungen erfasst, welche die pulmonale Morbidität eines Frühgeborenen entscheidend negativ beeinflussen können, sowie prognoselimitierende Fehlbildungen, also solche die so schwerwiegend sind, dass bei den betroffenen Kindern in der Klinik keine kurative Versorgung angestrebt wurde. 14

20 2 Methodik 2.6 Allgemeine Statistik Proportionen werden mit χ 2 -Tests, bzw. Fisher-Exakt-Tests analysiert, kontinuierliche Variablen mit Wilcoxon rank-sum tests. Das Signifikanzniveau wurde mit 0,05 und eine beidseitige Testung festgelegt. Alle Angaben von kontinuierlichen Variablen beziehen sich auf median (min.-max.). Bei den Angaben von Proportionen beziehen sich diese immer auf die gesamte Gruppe; bei Datenlücken ist die entsprechend geringere Patientenanzahl angegeben. Um für potentielle Confounder (Geschlecht, Gestationsalter, SGA-Status, Verwendung antenataler Steroide und Mehrlingsstatus) zu korrigieren wird beim Überprüfen der Risikofaktoren für Air-leaks eine logistische Regression durchgeführt. In unserer Regressionsanalyse ist die Anzahl der Confounder, die wir zur Risikofaktorenanalyse heranziehen wollten durch die Gruppengröße der Air-leak Kinder beschränkt. Bei einer Anzahl von 63 Studienkindern in der Air-leak Gruppe wurde festgelegt, dass maximal 6 potentielle Confounder in die Analyse einbezogen werden. Es gab mehr als 6 Variablen die in der univariaten Analyse statistische Signifikanz aufwiesen. Aus diesen wählten wir die 6 Variablen, die für Air-leaks die größte klinische Relevanz bedeuteten aus. 2.7 Poweranalyse Interessierende Zielvariablen beim Vergleich mit der COIN Studie sind die akute Lungenschädigung in Form eines Pneumothorax (9,1 % der Kinder in der CPAP Gruppe der COIN-Studie) bzw. die BPD als chronische Schädigung (29,3 % der Kinder in der CPAP Gruppe der COIN-Studie). Bei einem Alpha-Fehler von 0,05 hätte eine Gruppengröße der Ulmer Kinder von 300 Kindern eine Power von > 90 % einen signifikanten Unterschied von 100 % relativ bei der Zielvariable Pneumothorax bzw. von 50 % relativ bei der Zielvariable BPD zu erkennen. In den Behandlungsjahren wurden in der Ulmer Neonatologie 330 Frühgeborene < 28+6 SSW behandelt, sodass beschlossen wurde diese 5 Jahrgänge zu untersuchen. 15

21 2 Methodik 2.8 Vergleich mit der COIN-Studie Die Studie Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants, kurz COIN- Studie, ist eine große randomisierte Studie, bei der ein non-invasives Beatmungsverfahren (CPAP) mit einem proaktiven Vorgehen (Intubation und Surfactantverabreichung) verglichen wurde. Ein Vergleich von Outcome-Variablen des Ulmer Kollektivs bietet sich deshalb an, weil in der COIN-Studie erstmals ein großes Kollektiv von Frühgeborenen mit einem noninvasiven Verfahren (CPAP) mit dem Ziel der Vermeidung von Beatmung unterstützt wurde - ein Ziel, das in Ulm seit vielen Jahren verfolgt wird, allerdings ohne dass je eine kontrollierte Studie durchgeführt wurde. Für den Vergleich mit der COIN-Studie haben wir folgende Gruppen definiert: Gruppe 1 entspricht dem Kollektiv der COIN-Studie welches mit CPAP erstversorgt wurde (n = 307). Gruppe 2 umfasst die primär intubierten Kinder der COIN-Studie (n = 303) und Gruppe 3 ist das Ulmer Kollektiv (n = 166). Es wurde ein Vergleich anhand der Zielvariablen der COIN-Studie durchgeführt. Dabei wurden erfasst: Die Häufigkeit einer Surfactantbehandlung, die Häufigkeit einer Methylxantinbehandlung, die Zeitdauer während der ein Kind irgendeine Art der Beatmungshilfe benötigte, die Anzahl der Intubationstage, die Anzahl der CPAP Tage, die Zeitdauer der Applikation von Sauerstoff, die Zeitdauer bis zum Erreichen des Geburtsgewichtes, die Zeitdauer bis zur vollen enteralen Ernährung, die Hospitalisierungszeit, die Häufigkeit an Komplikationen bei der Beatmung, im Einzelnen Pneumothorax, PIE, IVH Grad 3 und 4, PVL, Nekrotisierende Enterokolitis Grad 2 bis 3, Frühgeborenenretinopathie, persistierender Ductus arteriosus (ligiert und nicht ligiert), BPD, die Anzahl an Kindern die mit Sauerstoff entlassen wurde, die Häufigkeit einer postnatalen Behandlung der Kinder mit Corticoiden, die Anzahl der Kinder die gestorben sind und die Anzahl der Kinder die eine BPD entwickelt haben und gestorben sind. 16

22 3 Ergebnisse 3.1 Deskriptive Analyse des Ulmer Kollektivs Zu unserem untersuchten Ulmer Patientenkollektiv gehören alle frühgeborenen Kinder die zwischen dem 10. November 2004 und dem 17. August 2009 in der Ulmer Uniklinik zur Welt kamen, ein Gestationsalter SSW hatten (n = 302) und keine prognoselimitierende Fehlbildung (n = 5) aufwiesen (Tab.2). Das ist eine Anzahl von 297 Fällen. Da nicht in jeder Patientenakte die für die Studie relevanten Daten dokumentiert wurden gibt es einige Zielgrößen bei denen n kleiner als 297 ist. Tabelle 2 listet die prognoselimitierenden Fehlbildungen in unserem Kollektiv auf. Andere Fehlbildungen wie z.b. Trisomie 13 und 18, Vacterl-Assoziation, hypoplastisches Linksherz, Immundefekte, Zwerchfellhernie oder schwere Stoffwechselerkrankungen sind im oben genannten Zeitraum und innerhalb des interessierenden Gestationsalters nicht aufgetreten. Tabelle 4 zeigt eine Übersicht über die Häufigkeit von Air-leaks bei allen unseren Studienkindern. Da Pneumothoraces und pulmonal interstitielle Emphyseme relativ häufig gemeinsam auftraten ergab sich in der Summe eine geringere Anzahl an Patienten mit Air-leaks. Abbildung 1 zeigt eine Übersicht über die Häufigkeit von Air-leaks im untersuchten Zeitraum, 10. November 2004 bis 17. August Die Röntgenbilder der Kinder aus den Jahren wurden, wie im Abschnitt Datenerhebung beschrieben, zusätzlich zur Diagnose PIE aus der Akte, von einem erfahrenen Neonatologen nachbefundet. Dabei wurden weitere 6 Fälle gefunden, die in den Arztbriefen nicht erfasst waren. Zur Auswertung der Daten im Rahmen dieser Studie wurden PIEs, welche zum Zeitpunkt ihres Klinikaufenthaltes diagnostiziert wurden (n = 38), mit den nachträglich diagnostizierten PIEs (n = 6) zusammengefasst. 17

23 3 Ergebnisse Tabelle 2: Prognoselimitierende Fehlbildung (n = 5) Art der Fehlbildung n ( % ) Hydrops fetalis 4 ( 1,3 %) Lungenhypoplasie 2 ( 0,7 %) Tabelle 2 listet die Anzahl (n) der prognoselimitierenden Fehlbildungen bei Patienten mit und ohne Air-leaks in Prozent auf, die in unserem Kollektiv im untersuchten Zeitraum: 10. November 2004 bis 17. August 2009 an der Universitätsklinik Ulm aufgetreten sind. Da es ein Kind gab, das eine Lungenhypoplasie und einen Hydrops fetalis hatte, sind es in der Summe nur 5 Kinder (1,7%), die aufgrund von Fehlbildungen ausgeschlossen wurden. Tabelle 3: Demographische Daten Gesamtkollektiv (n = 297) Parameter Patienten n ( % ) oder Median (Min. - Max.) Geburtsgewicht [g] 790 ( ) Gestationsalter in Tagen 182 ( ) Männliche Kinder 161 (54,2%) Weibliche Kinder 136 (45,8 %) Small for gestational age 35 (11,8 %) Mehrlinge 82 (27,6 %) Sectio 228 (77,0 %) Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die demographischen Daten der untersuchten Population, angegeben in Anzahl (n) und Prozent oder in Median mit Maximum und Minimum. 18

24 3 Ergebnisse Tabelle 4: Air Leaks des Gesamtkollektivs (n = 297) Parameter Patienten n ( % ) Pneumothorax 32 (10,8 %) PIE (Pulmonal interstitielles Emphysem) 44 (14,8 %) Pneumoperikard 1 (0,3 %) Patienten mit Air-leaks* 63 (21,2 %) * Pneumothorax und / oder PIE und / oder Pneumoperikard Tabelle 4 zeigt eine Übersicht über die Häufigkeit, Anzahl (n) in Prozent, von Air-leaks bei allen unseren Studienkindern. Tabelle 5: Air-leak Häufigkeit nach Gestationsalter Woche* : < Pneumothorax Pulmonales interstitielles Emphysem Pneumoperikard alle Air-leaks * abgeschlossene SSW In Tabelle 5 ist dargestellt welche und wie viele Air-leaks in der jeweiligen Schwangerschaftswoche (SSW <24 und jeweils 24 bis 28) vorkamen. 19

25 3 Ergebnisse 30 26,5% (22) 23,3% (14) x = 18,9% Air-leaks in Prozent ,0% (9) 18,2% (12) 11,5% (6*) Abbildung 1: Air-leak Häufigkeit in Prozent und in absoluter Anzahl im Verlauf des Studienzeitraums - Geburtsjahrgänge von 2005 bis Die Kinder aus dem Jahr 2004 wurden nicht berücksichtigt, da nur Daten von November 2004 bis Dezember 2004 in unserer Analyse sind. (*) Da in 2009 nur Daten bis August vorhanden waren, wurden Prozent und Anzahl auf das gesamte Jahr hochgerechnet. Im Durchschnitt erkrankten über die Jahre ,9% an Air-leaks. Tabelle 6: Demographische Daten der Air-leak / Nicht-Air-leak Gruppen Parameter Patienten mit Airleaks (n = 63) Patienten ohne Airleaks (n = 234) p-werte Geburtsgewicht [g] 740 ( ) 808 ( ) 0,218 Gestationsalter in Tagen 178 ( ) 184 ( ) 0,007 Männliche Kinder 36 (57,1 %) 125 (53,4 %) 0,598 Weibliche Kinder 27 (42,9 %) 109 (46,6 %) 0,598 Small for gestational age 5 (7,9 %) 30 (12,8 %) 0,286 Mehrlinge 24 (38,1 %) 58 (24,8 %) 0,036 In Tabelle 6 sind die demographischen Charakteristika in Anzahl (n) und Prozent der beiden Gruppen (Patienten mit und ohne Air-leaks) des Ulmer Kollektivs dargestellt. Der zugehörige p-wert befindet sich in Spalte 3. 20

26 3 Ergebnisse Tabelle 7: Perinatale Variablen Parameter Patienten mit Airleaks (n = 63) Patienten ohne Airleaks (n = 234) p-wert Betamethasongabe pränatal (inkl. inkomplette Zyklen) 44 / 63 (69,8 %) 199 / 233 (85,4 %) 0,004 Vorzeitiger Blasensprung 27 / 62 (43,5 %) 74 (31,6 %) 0,078 Sectio caesarea 49 / 62 (79,0 %) 179 (76,5 %) 0,673 Oligohydramnion 3 / 62 (4,8 %) 9 (3,8 %) 0,720 Anhydramnion 9 / 62 (14,5 %) 11 (4,7 %) 0,006 Ureaplasmen / Chlamydien im Vaginal,- oder Trachealsekret 8 (12,7 %) 21 (9,0 %) 0,377 Tabelle 7 vergleicht perinatologische Variablen aus Schwangerschaft und Geburt der Gruppe mit Air-leaks gegenüber der Gruppe ohne Air-leaks in Anzahl (n) und Prozent. Der zugehörige p-wert befindet sich in Spalte 3. In Tabelle 6 sind die demographischen Charakteristika der beiden Gruppen (Patienten mit und ohne Air-leaks) des Ulmer Kollektivs dargestellt. Die Verteilung von männlichen und weiblichen Kindern war in den beiden Gruppen gleich. Auch das Geburtsgewicht und die Häufigkeit der Diagnose SGA war in den beiden Gruppen annähernd gleich häufig. Kinder mit Air-leaks hatten ein signifikant geringeres Gestationsalter und waren häufiger Mehrlinge (Abb. 2a)). Tabelle 7 enthält perinatologische Variablen aus Schwangerschaft und Geburt. Der vorzeitige Blasensprung, die Entbindung per Sectio, das Auftreten eines Oligoydramnions und die Besiedelung des Feten / der Mutter mit Ureaplasmen oder Chlamydien zeigte keine unterschiedliche Verteilung in den beiden Gruppen. Kinder mit Air-leaks hatten seltener perinatal eine Betamethasonbehandlung erhalten. Ein Anhydramnion ist bei den Müttern der Kinder mit Air-leaks häufiger aufgetreten (Abb. 2 21

27 3 Ergebnisse (a) (p = 0,007) (b) (p = 0,004) Mehrling Betamethason Anhydramnion 190 Tage 180 Prozent 60 (p = 0,036) (p = 0,006) 150 Patienten ohne Air-leaks Patienten mit Air-leaks 0 Patienten ohne Air-leaks Patienten mit Air-leaks Abbildung 2: a) Gestationsalter in Tagen im Vergleich der beiden Gruppen mit und ohne Airleaks. (Dies ist ein Boxplotmodell bei dem die farbige Box jeweils 50% der Daten beinhaltet. Die Linie innerhalb der Box ist der Median. Die Whiskers befinden sich unterhalb und oberhalb der Box, sie enden oberhalb mit dem Maximum und unterhalb mit dem Minimum des Datensatzes.) b) Darstellung der Mehrlinge, Betamethasonanwendung und Auftreten von Anhydramnion in Prozent in der Gruppe mit Air-leaks im Vergleich zur Gruppe ohne Air-leaks. b)). In Abbildung 2 a) wird das Gestationsalter der Gruppe ohne Air-leaks der mit Air-leaks gegenübergestellt. Abbildung 2 b) zeigt die Häufigkeit von Mehrlingen, die Häufigkeit einer Betamethasongabe und die Häufigkeit eines Anhydramnions im Vergleich zwischen den beiden Gruppen mit und ohne Air-leaks. Tabelle 8 stellt die Erstversorgung detailliert mit allen erfassten Einzelheiten zu pulmonalen Erstversorgungsmaßnahmen dar. Der Apgarwert wurde wie üblich zur ersten, fünften und zehnten Minute nach der Geburt errechnet und kann Werte von 0 bis 10 erreichen (Tabelle 1). Dabei zeigt sich zwischen der Gruppe der Air-leak Kinder und der Gruppe ohne Air-leaks ein Unterschied des Apgarwertes zur 5. und 10. Minute. Erweiterte Reanimationsmaßnahmen wie Herzdruckmassage und Epinephringabe sind häufiger bei den Kindern mit Air-leaks durchgeführt worden. Während tendentiell in der Gruppe ohne Air-leaks häufiger nur zwei Blähmanöver angewendet wurden, haben die Patienten mit Air-leaks signifikant häufiger ein drittes Blähmanöver mit 30 cm H 2 O erhalten (55,2 % vs. 36,7 %; p = 0,014). Auch bei der Intubation, ganz egal zu welcher Zeit intubiert wurde, zeigten sich Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Patienten mit Air-leaks wurden insgesamt häufiger intubiert, sowohl bei der Erstversorgung innerhalb der ersten fünf Lebensmi- 22

28 3 Ergebnisse Tabelle 8: Parameter der Erstversorgung im Kreissaal Parameter Patienten mit Airleaks (n = 63) Patienten ohne Airleaks (n = 234) p-wert Apgar 1 min. 5 (1-9) 5 (0-10) 0,204 Apgar 5 min. 8 (2-10) 9 (1-10) 0,003 Apgar 10 min. 9 (5-10) 9 (3-10) 0,015 Herzdruckmassage 9 (14,3 %) 11 (4,7 %) 0,007 Epinephrin 16 / 62 (25,8 %) 17 (7,3 %) 0,000 Blähmanöver erhalten 58 (92,1 %) 218 (93,2 %) 0,763 Blähmanöver 0x 5 (7,9 %) 16 (6,8 %) 0,763 Blähmanöver 1x 6 / 58 (10,3 %) 32 / 218 (14,7 %) 0,381 Blähmanöver 2x 20 / 58 (34,5 %) 105 / 218 (48,2 %) 0,061 Blähmanöver 3x 31 / 58 (53,4 %) 79 / 218 (36,2 %) 0,024 Blähmanöver 4x 1 / 58 (1,7 %) 1 / 218 (0,5 %) 0,380 Blähmanöver 5x 0 / 58 (0,0 %) 1 / 218 (0,5 %) 1,000 Blähmanöver mit 20 cm H 2 0 Blähmanöver mit 25 cm H 2 0 Blähmanöver mit 30 cm H / 58 (100 %) 218 / 218 (100 %) 0, / 58 (87,9 %) 178 / 218 (81,7 %) 0, / 58 (55,2 %) 80 / 218 (36,7 %) 0,014 Blähindex 1125 (0-1575) 675 (0-1725) 0,054 Blähgruppe 1 11 (17,5 %) 48 (20,5 %) 0,590 Blähgruppe 2 20 (31,7 %) 106 (45,3 %) 0,053 Blähgruppe 3 32 (50,8 %) 80 (34,2 %) 0,016 23

29 3 Ergebnisse Rachen IMV (Intermittant Mandatory Ventilation) 35 (55,6 %) 145 / 233 (62,2 %) 0,336 Intubation 63 (100 %) 171 (73,1 %) < 0,001 Intubation bei der Erstversorgung ( 5min.) 34 (54,0 %) 60 (25,6 %) < 0,001 Intubation im Kreissaal 36 (57,1 %) 82 (35,0 %) 0,003 Tabelle 8 stellt die Erstversorgung detailliert mit allen erfassten Einzelheiten zu pulmonalen Erstversorgungsmaßnahmen in Anzahl (n) und Prozent dar. Der zugehörige p-wert befindet sich in Spalte 3. nuten als auch im Verlauf der Kreissaalversorgung. Alle anderen Variablen der Tabelle 8 wiesen keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit Air-leaks und der Gruppe ohne Air-leaks auf. In Abbildung 3 wird in vier Einzelabbildungen a), b), c) und d) die Air-leak Gruppe der Gruppe ohne Air-leaks anhand von verschiedenen Parametern gegenübergestellt. In Abbildung 3 a) sieht man die Blähindices im Gruppenvergleich. Abbildung 3 b) zeigt die Häufigkeit des dreimaligen Blähens, des Blähmanövers mit 30 cmh 2 O und der Blähgruppe 3 in beiden Gruppen. Abbildung 3 c) zeigt die Apgarwerte der beiden Gruppen die bei einer, fünf und zehn Minuten gemessen wurden. Abbildung 3 d) zeigt die Häufigkeit der Intubation (unabhängig vom Zeitpunkt der Intubation), die Häufigkeit der Intubation als Erstversorgung (Intubation bei 5min. ab Geburt), der Intubation im Kreissaal und der Anwendung von CPAP in beiden Gruppen. Tabelle 9 zeigt die Parameter während der Intensivtherapie der Patienten. Sie umfasst die Beatmungsparameter und die Medikationen in der Zeit nach der Geburt. Eindeutige Unterschiede gab es zwischen den beiden Gruppen bei der Intubation am ersten Lebenstag und der Intubationsdauer. Die Gruppe mit Air-leaks wurde häufiger am ersten Lebenstag intubiert und im Verlauf auch länger über einen Tubus beatmet. Eine CPAP Beatmung im Verlauf, also nicht als Erstversorgung, war bei der Gruppe ohne Air-leaks häufiger angewendet worden. Die Gruppe mit Air-leaks wurde häufiger und mit einer höheren Dosis Surfactant behandelt. Die Verabreichung von Koffein und Theophyllin war widerum bei der Gruppe ohne Air-leaks häufiger. Die Kinder der Gruppe ohne Air-leaks benötigten länger um ihr Geburtsgewicht wieder zu erreichen. Bei den übrigen Parametern der Intensivtherapie konnten keine Unterschiede zwischen 24

30 3 Ergebnisse Blähindex a) (p = 0,054) 60 Blähen 3 Mal (p = 0,016) Blähmanöver (p = 0,014) b) 30cmH20 50 Blähgruppe 3 (p = 0,024) Prozent Patienten ohne Air-leaks Patienten mit Air-leaks 0 Patienten ohne Air-leaks Patienten mit Air-leaks Apgarwert c) 100 Intubation d) Intubation als Erstversorgung Intubation 80 Kreissaal CPAP (p = 0,000) (p = 0,000) * * Prozent (p = 0,003) (p = 0,000) 2 0 * : p = 0,204 : p = 0,003 : p = 0,015 Patienten ohne Air-leaks Apgar 1 min Apgar 5 min Apgar10 min Patienten mit Air-leaks 20 0 Patienten ohne Air-leaks Patienten mit Air-leaks Abbildung 3: Abbildung a) und c) sind Boxplotmodelle. Die farbige Box beinhaltet jeweils 50% der Daten. Die Linie innerhalb der Box ist der Median. Die Whiskers befinden sich unterhalb und oberhalb der Box, sie enden oberhalb mit dem Maximum und unterhalb mit dem Minimum des Datensatzes. a) Blähindices im Vergleich der beiden Gruppen mit und ohne Air-leaks b) Häufigkeiten des dreimaligen Blähens, des Blähmanövers mit 30 cmh 2 O und der Blähgruppe 3 im Vergleich der beiden Gruppen mit und ohne Air-leaks. c) Apgarwerte bei 1, 5 und 10 Minuten im Vergleich der beiden Gruppen mit und ohne Air-leaks. d) Häufigkeiten von Intubation, Intubation als Erstversorgung, Intubation im Kreissaal und CPAP (Continuous Positive Airway Pressure)-Anwendung im Vergleich der beiden Gruppen mit und ohne Air-leaks. 25