zertifizierte ForTbILDung copd-medikation Der Wirkstoff Roflumilast CI O N H Springer Verlag GmbH

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1 zertiizierte ortbildung copd-medikation Der Wirkstoff Roflumilast H Springer Verlag GmbH

2 Z ERTIIZIERTE ortbildug PharM azie Unter cme.springer.de können Leser von APTHEKE + MArKETIg ortbildungspunkte sammeln: dazu einfach online die ragen zu dem folgenden, praxisrelevanten Beitrag beantworten. Detaillierte Hinweise zur kostenlosen Teilnahme an der zertifizierten ortbildung finden Sie auf Seite 46, in den ragebogen einlesen können Sie sich auf Seite 47. CME cme.springer.de eben Asthma bronchiale gehört die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (copd) in Deutschland zu den häufigsten Lungenerkrankungen. Von den über 40-Jährigen sind mindestens zehn Prozent an copd erkrankt. Die Behandlung der copd erfordert eine lebenslange Therapie, deren Palette sich kürzlich mit einer Hemmung des Enzyms Phosphodiesterase-4 um einen völlig neuen Ansatz erweitert hat. Medizinische Chemie Struktur von roflumilast H Historie: CPD (chronic obstructive pulmonary disease) ist eine der großen Volkskrankheiten und bereits heute die fünfthäufigste Todesursache weltweit. Am Entstehen der Erkrankung ist maßgeblich die Inhalation schädigender oxen wie z.b. Zigarettenrauch beteiligt, ein vollständiges Aufhalten der fortschreitenden Schädigung des Lungengewebes ist bis heute nicht möglich. Den Grundstein bei der Behandlung der CPD bildet neben Rauchabstinenz die bronchodilatatorische Therapie. Hierfür stehen Beta2-Sympathomimetika, Anticholinergika und als dritte Wahl Theophyllin zur Verfügung. Erst wenn die bronchodilatatorische Therapie keinen ausreichenden Erfolg mehr zeigt, kommen inhalative Glucocorticoide oder eine Sauerstofftherapie zum Einsatz. Die vorwiegend neutrophil geprägte Entzündungsreaktion in der Lunge, die bei CPD vorherrscht, spricht jedoch im Gegensatz zur eosinophilen Entzündungsreaktion bei allergischem Asthma relativ schlecht auf die Behandlung mit Glucocorticoiden an. Daher werden neue Wirkstoffe gesucht, die die CPD-typische Entzündung in den Atemwegen besser unterdrücken können. Ein Ansatz ist dabei die Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4), die bevorzugt in neutrophilen Granulozyten exprimiert wird. Sie beeinflusst über die camp vermittelte Signalkaskade das Entzündungsgeschehen. Der erste zugelassene Vertreter dieser Substanzgruppe ist der Wirkstoff Roflumilast*. Medizinische chemie Wirkmechanismus Roflumilast hemmt selektiv das Isoenzym 4 der Phosphodiesterasen (PDE4). Die PDE4 katalysiert physiologisch den Abbau von camp, das als second messenger die Proteinkinase A aktiviert. Dieses Enzym katalysiert seinerseits die Phosphorylierung von Effektorproteinen. Durch die Hemmung der PDE4 wird der Abbau von camp blockiert, was zu einer Erhöhung der intrazellulären camp-konzentration führt. Dadurch kommt es zu einer Verstärkung der weiteren Signalkaskade, die im Endeffekt zu einer Inhibition proinflammatorischer Zellen, einem Rückgang der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren sowie zu einer Hemmung des fibrotischen Umbaus in der Lunge führt. apotheke+marketing

3 PharM azie Z ERTIIZIERTE ortbildug Klinische Pharmakologie Lungenfunktion Über eine Hemmung der Entzündungsreaktion sorgt Roflumilast für eine bessere Lungenfunktion. Metabolisierung Der Hauptmetabolit Roflumilast--xid ist ebenfalls pharmakodynamisch aktiv und trägt zur Wirkung der Substanz bei. Bronchospasmen Roflumilast darf bei akuten Krämpfen der Bronchialmuskulatur nicht angewandt werden. Interaktionen Das neue Medikament weist zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Substanzen auf, die in der Therapie beachtet werden müssen. Pharmakodynamik Die PDE4 kommt vor allem in Entzündungszellen vor, wird aber auch in Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur exprimiert. CPD-Patienten weisen im Vergleich zu Gesunden eine erhöhte PDE4- Exprimierung auf. Im Tierversuch verminderte die PDE4-Hemmung durch Roflumilast verschiedene pathogenetische Vorgänge, die mit CPD in Verbindung gebracht werden. So wurde beispielsweise die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, wie Leukotrienen, reaktiven Sauerstoffspezies, Tumornekrosefaktor-α und verschiedenen Interleukinen, vermindert. Die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen in das Lungengewebe sowie die Degranulation der neutrophilen Granulozyten wurden ebenfalls durch Roflumilast verringert. Roflumilast greift somit in das pathogenetische Entzündungsgeschehen bei CPD ein, das durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen geprägt ist. In klinischen Studien zeigten sich eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion sowie ein Rückgang der Exazerbationsrate, vor allem bei Patienten mit einer sehr schweren Krankheitsausprägung. Pharmakokinetik Roflumilast wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 80 Prozent. Die gleichzeitige Einnahme mit ahrung beeinflusst die Pharmakokinetik nicht. ach der Resorption erfolgt eine rasche Metabolisierung zum aktiven Hauptmetaboliten Roflumilast--xid über die Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Dieser Metabolit ähnelt der Muttersubstanz in Ausmaß und Spezifität der PDE4-Hemmung und trägt erheblich zur pharmakodynamischen Wirkung bei. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast--xid weisen eine starke Plasmaproteinbindung von über 97 Prozent auf. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2,9 l/kg. Roflumilast hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 17 Stunden, Roflumilast--xid von ca. 30 Stunden. Die Elimination beider Substanzen erfolgt als inaktive Metaboliten zu ca. 70 Prozent renal und zu 20 Prozent über die äzes. Bei ierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion kann jedoch die PDE4-inhibierende Aktivität deutlich erhöhen. dosierung Die Tagesdosis von Roflumilast beträgt normalerweise 500 µg täglich. Die Dosierung bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen sollte besonders vorsichtig erfolgen, da noch keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen, um ein angepasstes Dosierungsschema vorzulegen. Roflumilast muss dauerhaft angewendet werden, damit eine Wirksamkeit erzielt wird. Die Substanz ist nicht zur Behandlung akuter Bronchospasmen geeignet. gegenanzeigen Roflumilast darf nicht bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh B oder C) angewendet werden, da die PDE4-inhibierende Aktivität bei solchen Patienten in den Studien stark erhöht war. Eine weitere Kontraindikation ist eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Bei Patienten mit schweren immunologischen Erkrankungen wie HIV oder Multipler Sklerose, schweren akuten Infektionserkrankungen oder Krebserkrankungen liegen keine ausreichenden Erfahrungen bezüglich einer Roflumilast-Therapie vor. Bei diesen Patienten sollte daher auf eine solche Behandlung verzichtet werden. Wechselwirkungen Da bei der Metabolisierung von Roflumilast zu Roflumilast--xid die Enzyme CYP3A4 und CYP1A2 die wichtigste Rolle spielen, kann es zu pharmakokinetischen Interaktionen mit Substanzen kommen, die diese Enzyme hemmen oder induzieren. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Ketoconazol verursachten in klinischen Untersuchungen eine um neun Prozent stärkere PDE4-Hemmung durch Roflumilast und Roflumilast-- xid. Eine Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (z.b. luconazol) oder kombinierten CYP1A2/CYP3A4-Inhibitoren (z.b. Enoxacin, Cimetidin) führte zu einer noch deutlicher l. S. o. Klaro l. S. u. Springer Verlag GmbH r. S. o. Piotr Marcinski / shutterstock.com r. S. u. Konstantin Sutyagin / shutterstock.com 42 apotheke+marketing

4 Z ERTIIZIERTE ortbildug PharM azie ausgeprägten Wirkungsverstärkung mit einer bis zu 59 Prozent erhöhten PDE4-Hemmung. Im Gegensatz dazu reduzierte die gleichzeitige Gabe von CYP-Induktoren wie Rifampicin, Phenobarbital oder Carbamazepin die klinische Wirksamkeit von Roflumilast. Auch Zigarettenrauch kann CYP1A2 induzieren, eine klinisch relevante verminderte Wirksamkeit von Roflumilast bei Rauchern ist jedoch bisher nicht beschrieben. Theophyllin erhöht als unspezifischer Phosphodiesterase-Hemmstoff die totale PDE4- Hemmung, wenn es zusätzlich zu Roflumilast gegeben wird. Eine gemeinsame Daueranwendung ist nicht untersucht, weshalb von der gleichzeitigen Anwendung mit Roflumilast abgeraten wird. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die zur Therapie der CPD angewendet werden, wie z. B. Salbutamol oder Budesonid, sind nicht beschrieben. nebenwirkungen Gastrointestinale Störungen sind als Klasseneffekt von PDE4-Hemmern bekannt. ür Roflumilast gelten Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen als häufige ebenwirkungen, die jedoch meist im Anfangsstadium der Therapie auftreten und leicht bis moderat ausgeprägt sind. Im weiteren Verlauf der Therapie gingen diese unerwünschten Effekte in der Regel wieder zurück. Auch verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören zu den häufigen ebenwirkungen von Roflumilast. Die PDE4 spielt bei der Regulation der camp-spiegel in Adipozyten eine Rolle und nimmt damit Einfluss auf die Lipolyse. Der in Studien beobachtete Gewichtsverlust ging mit einer Abnahme des ettgewebes einher, so dass dieser Mechanismus eine mögliche Erklärung für den Gewichtsverlust darstellt. Bei untergewichtigen Patienten, die mit Roflumilast behandelt werden, sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei einem klinisch relevanten Gewichtsverlust, der auf keine äußeren Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung mit Roflumilast abgebrochen werden. Außerdem wurden psychiatrische Störungen unter der Einnahme von Roflumilast beobachtet. Diese manifestierten sich meist als Schlafstörungen, Angstzustände oder ervosität. In klinischen Prüfungen wurden auch einzelne älle von suizidalem Verhalten festgestellt. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte wird daher eine strenge utzen-risiko-abwägung vor der Verordnung von Roflumilast empfohlen. Bei Patienten, die schon einmal suizidgefährdet waren, sollte eine Roflumilast-Therapie unterbleiben. Schwangerschaft und Stillzeit Die Datenlage zur Anwendung von Roflumilast in Schwangerschaft und Stillzeit ist bisher unzureichend. Roflumilast passiert die Plazentaschranke und geht auch in die Muttermilch über. Im Tierversuch wurde ein reproduktionstoxischer Effekt festgestellt. Aufgrund dieser Erkenntnisse sollte Roflumilast weder in der Schwangerschaft noch in der Stillzeit angewendet werden. rauen im gebärfähigen Alter, die Roflumilast einnehmen, sollten eine sichere Verhütungsmethode anwenden. Klinik Die CPD (chronic obstructive pulmonary disease) ist durch eine fortschreitende und nicht vollständig reversible Atemwegsobstruktion gekennzeichnet. Dieser bstruktion liegt eine chronische Bronchitis oder ein Lungenemphysem zugrunde. Die Symptome umfassen chronischen Husten, gesteigerte Schleimbildung und Atemnot. Die Inhalation von Zigarettenrauch stellt die Hauptursache für das Entstehen einer CPD dar. Hierdurch kommt es zu einer andauernden Schädigung des Bronchialepithels und in der olge zu einer chronischen bronchialen Entzündung. So wird eine cholinerg vermittelte Reflexbronchokonstriktion und eine ödematöse Schwellung der Bronchialschleimhaut begünstigt. Das Entzündungsgeschehen ist vor allem durch die Einwanderung von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten geprägt, die wiederum Entzündungsmediatoren freisetzen und oxidativen Stress verstärken. Durch das chronische Entzündungsgeschehen wird die Lungenfunktion langfristig beeinträchtigt, z. B. durch fortschreitenden Verlust des limmerepithels und nachfolgend gestörter mukoziliärer Clearance sowie durch fibrotische Umbauprozesse in den peripheren Atemwegen. ebenwirkungen Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte darf Roflumilast nur nach strenger utzen-risiko-abwägung angewendet werden. Schwangerschaft Roflumilast darf in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewandt werden, da im Tierversuch reproduktionstoxische Effekte auftraten. Lungenfunktion Bei einer CPD leidet aufgrund der chronischen Entzündung die Lungenfunktion. apotheke+marketing

5 PharM azie Z ERTIIZIERTE ortbildug Lungenfunktionstest Eine Differenzierung zwischen CPD und Asthma bronchiale ist durch einen Vergleich der EV1 vor und nach Gabe eines Bronchodilatators möglich. glucocorticoide Inhalationsglucocorticoide sind bei CPD nicht so effektiv wie bei Asthma. diagnostik Bei der Diagnostik der CPD ist es wichtig, die Krankheit differenzialdiagnostisch von Asthma bronchiale abzugrenzen. Die CPD manifestiert sich meist erst nach dem 40. Lebensjahr, wobei es sich in fast allen ällen um Raucher oder ehemalige Raucher handelt. Als typische Symptome gelten Auswurf, Husten und Atemnot, die besonders unter Belastung auftritt. Häufig verschlechtern Infektionen das Krankheitsbild. Im Gegensatz dazu tritt Asthma bronchiale oftmals bereits im Kindesalter auf. Atemnotanfälle werden häufig auch nachts registriert, die Atemwegsobstruktion ist nach Gabe eines Bronchodilatators in der Regel voll reversibel. Bei der CPD ist die bstruktion dagegen bleibend und unterliegt häufig einer progredienten Verschlechterung. Beide Erkrankungen sind durch eine entzündliche Komponente geprägt, die beim Asthma bronchiale hauptsächlich durch eosinophile Granulozyten verursacht wird. Bei der CPD spielen dagegen Makrophagen und neutrophile Granulozyten die entscheidendere Rolle. Diese Entzündungszellen können bei erkrankten Patienten im Sputum nachgewiesen werden. Das wichtigste diagnostische Instrument ist die Spirometrie mit den Parametern EV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) und VC (forcierte Vitalkapazität). Eine obstruktive Ventilationsstörung liegt dann vor, wenn das Verhältnis EV1/VC kleiner als 0,7 ist. Wird der beschriebene Lungenfunktionstest nach Gabe eines kurz wirksamen Bronchodilatators erneut durchgeführt (sog. postbronchodilatatorische EV1), lässt sich über das Ausmaß der Reversibilität eine CPD vom Asthma bronchiale unterscheiden. Eine Blutgasanalyse gibt Aufschluss darüber, ob außerdem eine respiratorische Insuffizienz mit Sauerstoffmangel oder einem erhöhten Kohlenstoffdioxidgehalt im Blut vorliegt. therapie Die Therapie der CPD richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist die Vermeidung schädigender oxen, insbesondere die Zigarettenrauch-Abstinenz. Da Infektionen den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen können, wird für alle betroffenen Patienten eine Grippeschutzimpfung empfohlen. Die medikamentöse Therapie der CPD sollte nach Stufenplan erfolgen. Bei Schweregrad I der CPD (EV1 > 80 Prozent vom Sollwert) wird lediglich die akute Atemnot mit einem kurz wirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt. Hier kommen Beta2- Sympathomimetika wie Salbutamol und enoterol oder Anticholinergika wie Ipratropiumbromid zum Einsatz. Ab Schweregrad II (50 Prozent EV1 < 80 Prozent) ist eine Dauertherapie mit lang wirksamen Bronchodilatatoren angezeigt. Dabei kommen lang wirksame inhalative Beta2-Sympathomimetika (Salmeterol, ormoterol) oder das Anticholinergikum Tiotropiumbromid zum Einsatz. Als Bronchodilatator der dritten Wahl kann auch Theophyllin angewendet werden. Im Gegensatz zur Therapie des Asthma bronchiale, in der frühzeitig glucocorticoide eingesetzt werden, um die bronchiale Hyperreagibilität zu verringern, werden Glucocorticoide bei CPD erst ab einem Schweregrad der Stufe III (30 Prozent EV1 < 50 Prozent) inhalativ zusätzlich zu den genannten Therapiemaßnahmen gegeben. Sie haben jedoch nicht bei allen Patienten einen therapeutischen Effekt. Bei einem Schweregrad der Stufe IV (EV1 < 30 Prozent) kann außerdem eine Langzeit-Sauerstoff-Therapie initiiert werden. Akute Exazerbationen werden durch eine Intensivierung der bronchodilatatorischen Therapie, Gabe systemischer Glucocorticoide und bei Vorliegen einer Atemwegsinfektion durch Antibiotikagabe behandelt. Gegebenenfalls kommt auch eine Beatmung in Betracht. Der neue Wirkstoff Roflumilast ist begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie bei Patienten mit schwerer CPD (entsprechend Schweregrad III oder IV) mit chronischer Bronchitis und häufigen Exazerbationen zugelassen. Durch den neuartigen Wirkmechanismus wird ein verbessertes Ansprechen der Patienten im Gegensatz zu Glucocorticoiden erhofft. klinische Studien In doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit Roflumilast wurden zunächst Lungenfunktion und Lebensqualität (bestimmt durch St. Georges Respiratory l. S. o. Dr. Matthias Eberhardt / Arteria Photography l. S. u. Klaro r. S. o. Dr. Matthias Eberhardt / Arteria Photography Juan Gärtner / fotolia.com 44 apotheke+marketing

6 Z ERTIIZIERTE ortbildug PharM azie Questionnaire) als primäre Endpunkte überprüft. Dabei wurde eine signifikante Verbesserung der postbronchodilatatorischen EV1 unter Roflumilast im Vergleich zu Placebo festgestellt. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität ergab sich jedoch nicht. Während dieser Studie waren lediglich kurz wirksame Bronchodilatatoren als Begleitmedikation zugelassen. Eine weitere frühe Studie nutzte die postbronchodilatatorische Lungenfunktion sowie das Auftreten von Exazerbationen als Endpunkte. Es wurden Patienten mit schwerer oder sehr schwerer CPD eingeschlossen (entsprechend Stadium III oder IV), die begleitend inhalative Glucocorticoide, Salbutamol oder kurzwirksame Anticholinergika anwenden durften. Auch in dieser Studie wurde eine Verbesserung der Lungenfunktion (gemessen als postbronchodilatatorische EV1) unter Roflumilast bestätigt. Die Exazerbationsrate unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe. Lediglich bei einer Untergruppe, die Patienten mit sehr schwerer CPD umfasste, traten unter Roflumilast weniger Exazerbationen auf. Basierend auf den Erkenntnissen aus diesen Studien wurde Roflumilast in einer späteren Studie gezielt bei Patienten mit stark eingeschränkter Atemfunktion, bestehenden Bronchitissymptomen und wiederholten Exazerbationen in der Vorgeschichte untersucht. Endpunkte waren die Lungenfunktion (gemessen als präbronchodilatatorische EV1) und die Exazerbationsrate. Es ergab sich eine relativ geringe, jedoch signifikante Verbesserung beider Parameter in der Roflumilast-Gruppe. Während der Studienteilnahme durften die Patienten Beta2-Sympathomimetika sowie kurzwirksame Anticholinergika anwenden. In zwei weiteren großen Phase-III-Studien wurde die Gabe von Roflumilast begleitend zu einer Therapie mit den lang wirksamen Bronchodilatatoren Salmeterol oder Tiotropium untersucht. Weitere Arzneimittel waren als Begleitmedikation nicht zugelassen. Als primärer Endpunkt wurde auch hier die Lungenfunktion als präbronchodilatatorische EV1 untersucht. In diesen Studien wurde ebenfalls eine Verbesserung der Lungenfunktion unter Roflumilast beobachtet. b die Behandlung mit Roflumilast einer Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden überlegen bzw. vergleichbar ist, wurde bisher nicht untersucht. Aufgrund der Studienlage erhielt Roflumilast im Juli 2010 die Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit schwerer CPD und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie. Studien Roflumilast zeigte in mehreren klinischen Studien eine Verbesserung der Lungenfunktion. azit Roflumilast weist zur Behandlung der CPD ein neues Wirkprinzip auf. Durch die Hemmung der PDE4 wird gezielt die für CPD typische neutrophil geprägte Entzündungsreaktion gehemmt. Dadurch kann die Lungenfunktion insbesondere bei Patienten mit schwerer Krankheitsausprägung verbessert und die Exazerbationsrate gesenkt werden, wenn Roflumilast zusätzlich zu einer bronchodilatatorischen Therapie angewendet wird. Der Therapieeffekt ist jedoch moderat und wurde bisher nicht mit dem Therapieergebnis verglichen, das durch inhalative Glucorticoide erzielt werden kann. Hinzu kommt die Gefahr eines Gewichtsverlustes, der sich bei bereits untergewichtigen Patienten negativ auswirken kann. Roflumilast ergänzt somit die Therapieoptionen bei schwerer CPD, stellt aber noch keinen wirklichen Durchbruch in Bezug auf ein Aufhalten der Krankheitsprogression dar. Therapieoption Roflumilast erweitert die Behandlungsmöglichkeiten von CPD, kann jedoch den Verlauf der Erkrankung nicht aufhalten. *ertigarzneimittellname Daxas Anbieter: ycomed Korrespondierende Autorin: Lisa Goltz Apothekerin, Institut f. Klinische Pharmakologie Direktor Prof. Dr. Dr. W. Kirch, Medizinische akultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Kontakt: lisa.goltz@mailbox.tu-dresden.de online punkten Den ragebogen zu diesem Text finden Sie online zur Beantwortung unter CME. springer.de bzw. zum Einlesen auf Seite 47. Genaue Hinweise zur Teilnahme finden Sie auf Seite 46. apotheke+marketing